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Polyarthrite séronégative déclenchée sous anticorps anti-PD1 chez un patient atteint de mélanome
Posters non-alcianophile et une discrète fibrose enserrant les lobules adipeux. Les CPK, anticorps antinucléaires et antimyosites étaient négatifs. L’EMG était en faveur d’un syndrome myogène. L’IRM musculaire objectivait un aspect de fasciite active des 2 cuisses et la biopsie musculaire du quadriceps une dermatomyosite aiguë avec composante macrophagique. Les EFR mettaient en évidence une atteinte respiratoire de type neuromusculaire et interstitiel. Le scanner corps entier montrait une réponse complète de son mélanome. Le P était suspendu et le patient était traité par corticothérapie générale forte dose à 2 mg/kg/j. Devant l’absence d’amélioration, un traitement par immunoglobulines intraveineuses puis par rituximab était instauré. Une aggravation respiratoire a conduit le patient en réanimation où il est décédé. Discussion Ce 1er cas rapporté est marquant par son apparition tardive, sa sévérité et sa résistance aux traitements conventionnels. L’incidence des myalgies est de 1,4 % chez les patients traités par anti-PD1 et un cas de myosite sous nivolumab avec atteinte respiratoire secondaire et élévation des CPK, sans plus de spécificité, a été rapporté. Ce cas chez un patient ne présentant pas de terrain auto-immun connu pose la question du risque d’une stimulation trop prolongée du système immunitaire chez certains sujets probablement prédisposés. Conclusion Ce cas fatal de dermatomyosite sous anti-PD1 souligne la difficulté à contrebalancer les effets secondaires auto-immuns induits. Mots clés Anti-PD1 ; Dermatomyosite ; Effets indésirables auto-immuns Déclaration de liens d’intérêts N. Malissen a un conflit d’intérêt avec BMS et Merck ; S. Abed a un conflit d’intérêt avec BMS et Merck ; C. Huynh a un conflit d’intérêt avec BMS et Merck ; C. Gaudy a un conflit d’intérêt avec BMS et Merck ; M.-A. Richard a un conflit d’intérêt avec BMS et Merck ; J.-J. Grob a un conflit d’intérêt avec BMS et Merck ; les auteurs L. Troin, N. Macagno déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder. 2016.10.004. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.575 P301
Sclérodermie linéaire survenue au cours d’un traitement par nivolumab : premier cas décrit夽 M. Tauber 1,∗ , C. Pages 1 , M. Battistella 2 , P. Laly 1 , M. Bagot 1 , D. Vignon 2 , C. Lebbé 1 1 Dermatologie 2 Anatomopathologie, hôpital Saint-Louis, AP—HP, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Les anticorps anti-PD1 (Programmed Death-1) constituent aujourd’hui l’un des piliers thérapeutiques de la prise en charge du mélanome non résécable ou métastatique. Les effets secondaires les mieux décrits sont de type dysimmunitaire. Nous rapportons le premier cas de sclérodermie localisée survenue au cours d’un traitement par anti-PD1. Observations Un patient de 65 ans était suivi pour un mélanome pectoral gauche de Breslow 9 mm, non ulcéré, d’évolution métastatique en ganglionnaire axillaire gauche, sous-cutané et hépatique (stade IV) 2 ans après le diagnostic du primitif. Ses antécédents étaient marqués par une endartériectomie carotidienne gauche, une dyslipidémie et un mycosis fongoïde en petites plaques stable, sans traitement depuis 10 ans. Il n’avait pas d’antécédent personnel ou familial d’auto-immunité. Son traitement habituel comprenait de l’aspirine et de l’atorvastatine. Devant l’absence de mutation du gène BRAF, un traitement par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines était initié permettant une stabilité clinico-radiologique de l’ensemble des cibles méta-
S363 statiques. À 20 mois de traitement par nivolumab, le patient notait l’apparition d’une bande hypopigmentée verticale médio-frontale, discrètement nacrée, centrée par une zone érythémateuse plus infiltrée (Fig. 1). L’histologie était compatible avec une morphée. Le nivolumab était, par ailleurs, bien toléré, aucune autre manifestation dysimmunitaire n’était constatée. Un traitement par bétaméthasone crème 0,05 % permettait une régression partielle de l’hypopigmentation contrastant avec la persistance de l’aspect érythémateux infiltré central et l’apparition d’une dépression cupuliforme en regard de la zone de biopsie, 1 mois après le geste. Discussion Les effets secondaires cutanés habituellement décrits sous immunothérapies sont généraux (prurit, rash) ou immunoinduits (vitiligo, maladies bulleuses). Ce premier cas de sclérodermie linéaire est atypique par sa survenue chez un homme adulte et pourrait constituer, par le biais de la levée efficace d’un checkpoint immunologique, un nouvel effet immunomédié des anti-PD1. La localisation frontale de cette sclérodermie et l’apparition secondaire d’une dépression cupuliforme invitent à une surveillance accrue en raison du risque de fibrose profonde atteignant les plans musculaires sous-jacents. Conclusion Un recueil prospectif des cas de sclérodermie localisée survenant sous anti-PD1 est nécessaire pour renforcer l’imputabilité du médicament. Mots clés Anti-PD1 ; Mélanome ; Sclérodermie localisée Déclaration de liens d’intérêts C. Lebbé a un conflit d’intérêt avec Roche, Novartis, BMS, MSD et Amgen ; les auteurs M. Tauber, C. Pages, M. Battistella, P. Laly, M. Bagot et D. Vignon déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder. 2016.10.004. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.576 P302
Polyarthrite séronégative déclenchée sous anticorps anti-PD1 chez un patient atteint de mélanome夽 B. Baroudjian 1,∗ , C. Zeboulon 1 , L. Vercellino 2 , M. Pichon 3 , M. Bagot 1 , C. Lebbé 1 , C. Pagès 1 1 Dermatologie 2 Médecine nucléaire 3 Médecine interne, hôpital Saint-Louis, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Le nivolumab est un anticorps monoclonal antiPD1 utilisé en 1re ligne chez les patients atteints de mélanome avancé non muté BRAF. Ses effets indésirables, comme ceux des anticorps anti-CTLA4, sont à médiation immunitaire. Nous rapportons un cas de polyarthrite séronégative déclenchée sous nivolumab. Observations Un homme de 79 ans était opéré en juin 2001 d’un mélanome du bras gauche de Breslow 1,06 mm avec un ganglion sentinelle axillaire négatif. En décembre 2012, du fait d’une récidive ganglionnaire axillaire gauche, un curage était pratiqué (1N+R+/15N). Le génotypage retrouvait la présence d’une mutation BRAF. En novembre 2014, on observait une métastase unique du grêle opérée (NRAS muté exon 2). En janvier 2015, une nouvelle progression ganglionnaire, digestive et péritonéale était observée. En raison d’une double mutation BRAF et NRAS, une thérapie ciblée n’était pas envisagée et une 1re ligne de traitement par immunothérapie était décidée. Une semaine après la 1re perfusion de nivolumab sont apparues des arthrites bilatérales des épaules, des coudes, des MCP, des IPP et des genoux avec des ténosynovites multiples des mains et des avants pieds. Le bilan auto-immun avec notamment la recherche de facteur rhumatoïde, d’AC anti-peptides citrullinés était négatif. Le traitement par nivolumab était alors interrompu et une corticothérapie générale à 0,3 mg/kg instaurée
S364 permettant en une dizaine de jours une rémission des symptômes et la reprise du nivolumab sans nouvelle poussée articulaire avec un recul de 5 mois (Fig. 1). Discussion Le profil de toxicité des anti-PD1 est différent de celui des anticorps anti-CTLA4. Les toxicités les plus fréquemment observées tous grades confondus sont l’asthénie (32 %), un rash cutané (23 %), une diarrhée (18 %). Les effets indésirables graves de grade 3 ou 4 attribuables au traitement sont beaucoup moins fréquents. Trois cas d’arthrites et ténosynovites chez des patients traités par pembrolizumab ont été rapportés. À notre connaissance, il s’agit du premier cas rapporté sous nivolumab. Chez notre patient, il existait rétrospectivement un discret hypermétabolisme non spécifique des ceintures scapulaires avant la mise sous immunothérapie mais le patient ne rapportait aucune symptomatologie rhumatologique. Le bilan auto-immun était négatif et le diagnostic de polyarthrite séronégative a été retenu. Chez ce patient, il existait possiblement un rhumatisme inflammatoire infraclinique sous-jacent avec une rupture de tolérance causée par l’anti-PD1. La rapide résolution des symptômes sous corticothérapie (CT) a permis la reprise du nivolumab sans rechute de la polyarthrite. Conclusion Le profil de tolérance spécifique des immunothérapies nécessite une vigilance particulière des dermatologues. La prise en charge multidisciplinaire de ces toxicités est nécessaire. Mots clés Polyarthrite ; Nivolumab ; Effet indésirable Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder. 2016.10.004.
JDP 2016 un seul avait une infection (cholécystite). Aucune autre complication significative du PBZ n’était notée. Un traitement préventif par Bactrim© et Zelitrex© était initié sous PBZ chez 2 patients ayant une lymphopénie préalable (respectivement 450 et 240/mm3 ). Discussion Des leucopénies sont rapportées chez moins de 5 % des malades traités par PBZ pour un mélanome. Nous avons observé une réduction du taux de lymphocytes dans une série de 15 patients traités par PBZ pour un mélanome. On observait l’apparition d’une lymphopénie (de grade 2 et 3) chez deux d’entre eux, ainsi que plusieurs épisodes infectieux possiblement en lien avec le PBZ. Les mécanismes possibles de cette lymphopénie pourraient être une toxicité directe du PBZ sur les lymphocytes ou bien un afflux des lymphocytes vers les sites tumoraux, créant une déplétion lymphocytaire dans le compartiment sanguin. Un envahissement médullaire est exclu par l’absence d’anomalie des autres lignées. Ces lymphopénies pourraient favoriser la survenue d’épisodes infectieux. Conclusion Ces cas de lymphopénie et d’infections sous PBZ doivent être rapportés à la pharmacovigilance car leur fréquence pourrait être sous-évaluée. La surveillance régulière de la NFS sous PBZ est importante pour mettre en place des mesures de prévention d’éventuelles complications infectieuses. Mots clés Lymphopénie ; Mélanome ; Pembrolizumab Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder. 2016.10.004. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.578
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.577 P304 P303
Lymphopénies sous pembrolizumab : un effet indésirable à connaître夽
Dysthyroïdies sous thérapies ciblées anti-PD1夽
A. E. Poirier , G. Bohelay , F. Caux , L. Laroche , E. Maubec Dermatologie, hôpital Avicenne université Paris XIII, AP—HP, Bobigny, France ∗ Auteur correspondant.
R. Zaharia 1,∗ , A. Finet 2 , E. Le Marois 1 , L. Cazabat 1 , M.-L. Raffin-Sanson 1 , P. Saiag 2 1 Endocrinologie 2 Dermatologie, Ambroise-Paré, UVSQ, Boulogne-Billancourt, France ∗ Auteur correspondant.
Introduction La toxicité hématologique des anti-PD1 dans le mélanome métastatique est assez rare. Nous décrivons l’évolution du taux de lymphocytes dans une série de 15 patients traités par pembrolizumab (PBZ) (2 mg/kg/3 semaines) dans cette indication. Matériel et méthodes Une NFS était prélevée toutes les 3 semaines ; la toxicité était analysée selon les critères CTCAE. Les patients recevant une corticothérapie prolongée ou un autre traitement lymphopéniant concomitant étaient exclus ainsi que ceux ayant rec ¸u moins de 2 injections de PBZ. Résultats Douze patients étaient analysables. Le PBZ était administré en 1e (n = 6), 2e (n = 2), 3e (n = 4) ligne. Une lymphopénie (< 1000/mm3 ) préexistait chez 3 patients (2 postchimiothérapies, 1 de cause indéterminée) et persistait sous PBZ. Une lymphopénie apparaissait chez deux patientes : (i) cas 1 : au décours de la 8e cure, nadir à 400/mm3 à la 9e cure (grade 3) ; (ii) cas 2 : au décours de la 1re cure, nadir à 760/mm3 à la 13e cure (grade 2). L’immunophénotypage de la patiente no 1 montrait une baisse équilibrée des sous-populations lymphocytaires T et B, et chez les 2 patientes, le rapport T4/T8 était normal. Le PBZ était poursuivi à l’identique et la lymphopénie persistait respectivement à la 15e et 20e cures. Sur l’ensemble de la série, une réduction du taux de lymphocytes était observée, la médiane du taux de lymphocytes passant de 1390 (C1, n = 12), à 1082 (C6, n = 10) puis 940 (C12, n = 7) (Fig. 1), sans anomalie des autres lignées sanguines. Quatre lymphopénies (3 pré-PBZ et 1 apparue sous PBZ) étaient associées à des complications infectieuses : pneumopathie, prostatite aiguë, grippe A et abcès dentaire. Parmi les malades non lymphopéniques,
Introduction Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur PD1 (Programmed Death-1). Ils ont transformé le traitement des mélanomes métastatiques ou inopérables. Ils sont mieux tolérés que les anti-CTLA4. Toutefois, leurs effets sur la thyroïde semblent assez fréquents mais leur description et leur évolution encore mal connues. Notre objectif était, dans une série monocentrique, de décrire l’évolution clinique et biologique de patients présentant une dysthyroïdie sous anti-PD1. Matériel et méthodes Nous enregistrons prospectivement les cas de mélanome avancé, leurs traitements et évaluations et avons standardisé le suivi des patients recevant un anti-PD1. Nous avons sélectionné dans la base tous les mélanomes ayant rec ¸u anti-PD1 et ayant eu des explorations thyroïdiennes mensuelles. Les dossiers ont alors été analysés rétrospectivement. Résultats Trente-deux patients atteints de mélanome traités par anti-PD1 (nivolumab : 3 mg/kg/2s ; pembrolizumab : 2 mg/kg/3s) en dehors d’un essai thérapeutique entre 19/06/2015 et 28/04/2016 ont eu des dosages thyroïdiens systématiques tous les mois. Sept patients (22 %), d’âge moyen 66 ans, ont développé une dysthyroïdie. Entre la 2e et la 17e cure, cinq patients ont développé une thyréotoxicose avec TSH effondrée et hormones périphériques et T4l entre 1,2 et 2,5 N. Les anticorps anti-récepteur de la TSH étaient négatifs dans les 5 cas. Deux de ces patients avaient des anticorps anti-TPO positifs. La scintigraphie, réalisée dans un seul cas, était blanche mais en présence d’une surcharge iodée. L’évolution s’est faite spontanément vers l’hypothyroïdie
Guyot ∗ ,
Sclérodermie linéaire survenue au cours d’un traitement par nivolumab : premier cas décrit夽 M. Tauber 1,∗ , C. Pages 1 , M. Battistella 2 , P. Laly 1 , M. Bagot 1 , D. Vignon 2 , C. Lebbé 1 1 Dermatologie 2 Anatomopathologie, hôpital Saint-Louis, AP—HP, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Les anticorps anti-PD1 (Programmed Death-1) constituent aujourd’hui l’un des piliers thérapeutiques de la prise en charge du mélanome non résécable ou métastatique. Les effets secondaires les mieux décrits sont de type dysimmunitaire. Nous rapportons le premier cas de sclérodermie localisée survenue au cours d’un traitement par anti-PD1. Observations Un patient de 65 ans était suivi pour un mélanome pectoral gauche de Breslow 9 mm, non ulcéré, d’évolution métastatique en ganglionnaire axillaire gauche, sous-cutané et hépatique (stade IV) 2 ans après le diagnostic du primitif. Ses antécédents étaient marqués par une endartériectomie carotidienne gauche, une dyslipidémie et un mycosis fongoïde en petites plaques stable, sans traitement depuis 10 ans. Il n’avait pas d’antécédent personnel ou familial d’auto-immunité. Son traitement habituel comprenait de l’aspirine et de l’atorvastatine. Devant l’absence de mutation du gène BRAF, un traitement par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines était initié permettant une stabilité clinico-radiologique de l’ensemble des cibles méta-
S363 statiques. À 20 mois de traitement par nivolumab, le patient notait l’apparition d’une bande hypopigmentée verticale médio-frontale, discrètement nacrée, centrée par une zone érythémateuse plus infiltrée (Fig. 1). L’histologie était compatible avec une morphée. Le nivolumab était, par ailleurs, bien toléré, aucune autre manifestation dysimmunitaire n’était constatée. Un traitement par bétaméthasone crème 0,05 % permettait une régression partielle de l’hypopigmentation contrastant avec la persistance de l’aspect érythémateux infiltré central et l’apparition d’une dépression cupuliforme en regard de la zone de biopsie, 1 mois après le geste. Discussion Les effets secondaires cutanés habituellement décrits sous immunothérapies sont généraux (prurit, rash) ou immunoinduits (vitiligo, maladies bulleuses). Ce premier cas de sclérodermie linéaire est atypique par sa survenue chez un homme adulte et pourrait constituer, par le biais de la levée efficace d’un checkpoint immunologique, un nouvel effet immunomédié des anti-PD1. La localisation frontale de cette sclérodermie et l’apparition secondaire d’une dépression cupuliforme invitent à une surveillance accrue en raison du risque de fibrose profonde atteignant les plans musculaires sous-jacents. Conclusion Un recueil prospectif des cas de sclérodermie localisée survenant sous anti-PD1 est nécessaire pour renforcer l’imputabilité du médicament. Mots clés Anti-PD1 ; Mélanome ; Sclérodermie localisée Déclaration de liens d’intérêts C. Lebbé a un conflit d’intérêt avec Roche, Novartis, BMS, MSD et Amgen ; les auteurs M. Tauber, C. Pages, M. Battistella, P. Laly, M. Bagot et D. Vignon déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder. 2016.10.004. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.576 P302
Polyarthrite séronégative déclenchée sous anticorps anti-PD1 chez un patient atteint de mélanome夽 B. Baroudjian 1,∗ , C. Zeboulon 1 , L. Vercellino 2 , M. Pichon 3 , M. Bagot 1 , C. Lebbé 1 , C. Pagès 1 1 Dermatologie 2 Médecine nucléaire 3 Médecine interne, hôpital Saint-Louis, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Le nivolumab est un anticorps monoclonal antiPD1 utilisé en 1re ligne chez les patients atteints de mélanome avancé non muté BRAF. Ses effets indésirables, comme ceux des anticorps anti-CTLA4, sont à médiation immunitaire. Nous rapportons un cas de polyarthrite séronégative déclenchée sous nivolumab. Observations Un homme de 79 ans était opéré en juin 2001 d’un mélanome du bras gauche de Breslow 1,06 mm avec un ganglion sentinelle axillaire négatif. En décembre 2012, du fait d’une récidive ganglionnaire axillaire gauche, un curage était pratiqué (1N+R+/15N). Le génotypage retrouvait la présence d’une mutation BRAF. En novembre 2014, on observait une métastase unique du grêle opérée (NRAS muté exon 2). En janvier 2015, une nouvelle progression ganglionnaire, digestive et péritonéale était observée. En raison d’une double mutation BRAF et NRAS, une thérapie ciblée n’était pas envisagée et une 1re ligne de traitement par immunothérapie était décidée. Une semaine après la 1re perfusion de nivolumab sont apparues des arthrites bilatérales des épaules, des coudes, des MCP, des IPP et des genoux avec des ténosynovites multiples des mains et des avants pieds. Le bilan auto-immun avec notamment la recherche de facteur rhumatoïde, d’AC anti-peptides citrullinés était négatif. Le traitement par nivolumab était alors interrompu et une corticothérapie générale à 0,3 mg/kg instaurée
S364 permettant en une dizaine de jours une rémission des symptômes et la reprise du nivolumab sans nouvelle poussée articulaire avec un recul de 5 mois (Fig. 1). Discussion Le profil de toxicité des anti-PD1 est différent de celui des anticorps anti-CTLA4. Les toxicités les plus fréquemment observées tous grades confondus sont l’asthénie (32 %), un rash cutané (23 %), une diarrhée (18 %). Les effets indésirables graves de grade 3 ou 4 attribuables au traitement sont beaucoup moins fréquents. Trois cas d’arthrites et ténosynovites chez des patients traités par pembrolizumab ont été rapportés. À notre connaissance, il s’agit du premier cas rapporté sous nivolumab. Chez notre patient, il existait rétrospectivement un discret hypermétabolisme non spécifique des ceintures scapulaires avant la mise sous immunothérapie mais le patient ne rapportait aucune symptomatologie rhumatologique. Le bilan auto-immun était négatif et le diagnostic de polyarthrite séronégative a été retenu. Chez ce patient, il existait possiblement un rhumatisme inflammatoire infraclinique sous-jacent avec une rupture de tolérance causée par l’anti-PD1. La rapide résolution des symptômes sous corticothérapie (CT) a permis la reprise du nivolumab sans rechute de la polyarthrite. Conclusion Le profil de tolérance spécifique des immunothérapies nécessite une vigilance particulière des dermatologues. La prise en charge multidisciplinaire de ces toxicités est nécessaire. Mots clés Polyarthrite ; Nivolumab ; Effet indésirable Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder. 2016.10.004.
JDP 2016 un seul avait une infection (cholécystite). Aucune autre complication significative du PBZ n’était notée. Un traitement préventif par Bactrim© et Zelitrex© était initié sous PBZ chez 2 patients ayant une lymphopénie préalable (respectivement 450 et 240/mm3 ). Discussion Des leucopénies sont rapportées chez moins de 5 % des malades traités par PBZ pour un mélanome. Nous avons observé une réduction du taux de lymphocytes dans une série de 15 patients traités par PBZ pour un mélanome. On observait l’apparition d’une lymphopénie (de grade 2 et 3) chez deux d’entre eux, ainsi que plusieurs épisodes infectieux possiblement en lien avec le PBZ. Les mécanismes possibles de cette lymphopénie pourraient être une toxicité directe du PBZ sur les lymphocytes ou bien un afflux des lymphocytes vers les sites tumoraux, créant une déplétion lymphocytaire dans le compartiment sanguin. Un envahissement médullaire est exclu par l’absence d’anomalie des autres lignées. Ces lymphopénies pourraient favoriser la survenue d’épisodes infectieux. Conclusion Ces cas de lymphopénie et d’infections sous PBZ doivent être rapportés à la pharmacovigilance car leur fréquence pourrait être sous-évaluée. La surveillance régulière de la NFS sous PBZ est importante pour mettre en place des mesures de prévention d’éventuelles complications infectieuses. Mots clés Lymphopénie ; Mélanome ; Pembrolizumab Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 夽 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder. 2016.10.004. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.578
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.577 P304 P303
Lymphopénies sous pembrolizumab : un effet indésirable à connaître夽
Dysthyroïdies sous thérapies ciblées anti-PD1夽
A. E. Poirier , G. Bohelay , F. Caux , L. Laroche , E. Maubec Dermatologie, hôpital Avicenne université Paris XIII, AP—HP, Bobigny, France ∗ Auteur correspondant.
R. Zaharia 1,∗ , A. Finet 2 , E. Le Marois 1 , L. Cazabat 1 , M.-L. Raffin-Sanson 1 , P. Saiag 2 1 Endocrinologie 2 Dermatologie, Ambroise-Paré, UVSQ, Boulogne-Billancourt, France ∗ Auteur correspondant.
Introduction La toxicité hématologique des anti-PD1 dans le mélanome métastatique est assez rare. Nous décrivons l’évolution du taux de lymphocytes dans une série de 15 patients traités par pembrolizumab (PBZ) (2 mg/kg/3 semaines) dans cette indication. Matériel et méthodes Une NFS était prélevée toutes les 3 semaines ; la toxicité était analysée selon les critères CTCAE. Les patients recevant une corticothérapie prolongée ou un autre traitement lymphopéniant concomitant étaient exclus ainsi que ceux ayant rec ¸u moins de 2 injections de PBZ. Résultats Douze patients étaient analysables. Le PBZ était administré en 1e (n = 6), 2e (n = 2), 3e (n = 4) ligne. Une lymphopénie (< 1000/mm3 ) préexistait chez 3 patients (2 postchimiothérapies, 1 de cause indéterminée) et persistait sous PBZ. Une lymphopénie apparaissait chez deux patientes : (i) cas 1 : au décours de la 8e cure, nadir à 400/mm3 à la 9e cure (grade 3) ; (ii) cas 2 : au décours de la 1re cure, nadir à 760/mm3 à la 13e cure (grade 2). L’immunophénotypage de la patiente no 1 montrait une baisse équilibrée des sous-populations lymphocytaires T et B, et chez les 2 patientes, le rapport T4/T8 était normal. Le PBZ était poursuivi à l’identique et la lymphopénie persistait respectivement à la 15e et 20e cures. Sur l’ensemble de la série, une réduction du taux de lymphocytes était observée, la médiane du taux de lymphocytes passant de 1390 (C1, n = 12), à 1082 (C6, n = 10) puis 940 (C12, n = 7) (Fig. 1), sans anomalie des autres lignées sanguines. Quatre lymphopénies (3 pré-PBZ et 1 apparue sous PBZ) étaient associées à des complications infectieuses : pneumopathie, prostatite aiguë, grippe A et abcès dentaire. Parmi les malades non lymphopéniques,
Introduction Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur PD1 (Programmed Death-1). Ils ont transformé le traitement des mélanomes métastatiques ou inopérables. Ils sont mieux tolérés que les anti-CTLA4. Toutefois, leurs effets sur la thyroïde semblent assez fréquents mais leur description et leur évolution encore mal connues. Notre objectif était, dans une série monocentrique, de décrire l’évolution clinique et biologique de patients présentant une dysthyroïdie sous anti-PD1. Matériel et méthodes Nous enregistrons prospectivement les cas de mélanome avancé, leurs traitements et évaluations et avons standardisé le suivi des patients recevant un anti-PD1. Nous avons sélectionné dans la base tous les mélanomes ayant rec ¸u anti-PD1 et ayant eu des explorations thyroïdiennes mensuelles. Les dossiers ont alors été analysés rétrospectivement. Résultats Trente-deux patients atteints de mélanome traités par anti-PD1 (nivolumab : 3 mg/kg/2s ; pembrolizumab : 2 mg/kg/3s) en dehors d’un essai thérapeutique entre 19/06/2015 et 28/04/2016 ont eu des dosages thyroïdiens systématiques tous les mois. Sept patients (22 %), d’âge moyen 66 ans, ont développé une dysthyroïdie. Entre la 2e et la 17e cure, cinq patients ont développé une thyréotoxicose avec TSH effondrée et hormones périphériques et T4l entre 1,2 et 2,5 N. Les anticorps anti-récepteur de la TSH étaient négatifs dans les 5 cas. Deux de ces patients avaient des anticorps anti-TPO positifs. La scintigraphie, réalisée dans un seul cas, était blanche mais en présence d’une surcharge iodée. L’évolution s’est faite spontanément vers l’hypothyroïdie
Guyot ∗ ,