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Pomalidomide dans les myélomes multiples
Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005 Bull Cancer 2017; //: ///
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Pomalidomide dans les myélomes multiples Aurore Dougé 1,2, Richard Lemal 1,2, Carine Chaleteix 1
Reçu le 19 décembre 2016 Accepté le 19 avril 2017 Disponible sur internet le :
1. CHU de Clermont-Ferrand, service d'hématologie clinique adulte et de thérapie cellulaire, 63003 Clermont-Ferrand, France 2. Clermont université, université d'Auvergne, EA7283, CIC501, BP 10448, 63000 Clermont-Ferrand, France
Correspondance : Aurore Dougé, CHU Estaing, service d'hématologie clinique et de thérapie cellulaire, 1, place Lucie-Aubrac, 63100 Clermont-Ferrand, France. [email protected]
Mots clés Pomalidomide IMID Myélome multiple Rechute ou réfractaire
Keywords Pomalidomide IMID Multiple myeloma Relapsed or refractory
Résumé Pomalidomide est une drogue immunomodulatrice de seconde génération, dont l'efficacité dépasse celle de ses prédécesseurs (thalidomide, lénalidomide), avec une toxicité moindre. Il est indiqué dans la prise en charge des myélomes multiples réfractaires ou en rechute, en association avec la dexaméthasone, avec une disponibilité en AMM depuis 2013, suite aux résultats des dernières études menées.
Summary Pomalidomide for multiple myeloma Pomalidomide is a second-generation immunomodulatory drug (IMID). Its efficiency overtakes its predecessors' (thalidomide, lenalidomide), with less toxicity. It is indicated in the treatment of refractory or relapsed multiple myeloma, associated to dexamethasone. It is available in France since 2013, following the results of different studies.
Introduction Le myélome multiple est une pathologie hématologique qui représente environ 1 % de tous les cancers, et 10 % des hémopathies malignes, ce qui en fait la 2e hémopathie maligne la plus fréquente. Il correspond à la prolifération maligne de plasmocytes monoclonaux au niveau médullaire, qui sécrètent le plus souvent une immunoglobuline monoclonale. Il est ainsi fréquemment associé à une anémie, une hypercalcémie, une insuffisance rénale, ou bien des lésions osseuses.
Malgré les progrès réguliers en termes de thérapeutique, qui ont augmenté de manière notable la survie globale des patients, le myélome reste une maladie incurable avec de nombreuses rechutes. Nous ne traiterons dans cet article que de la prise en charge des myélomes multiples réfractaires ou en rechute. Pour rappel, un myélome en rechute est un myélome en progression après une réponse initiale au traitement (progression correspondant à une augmentation d'au moins 25 % du pic monoclonal sérique ou urinaire, ou une différence d'au moins 25 % du taux de chaînes légères par rapport au nadir, ou bien l'apparition d'un élément
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tome xx > n8x > xx 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.04.005 © 2017 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
BULCAN-386
Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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nouveau de type plasmocytome, hypercalcémie, anémie ou lésion osseuse). Nous parlons de myélome réfractaire lorsqu'il n'y a aucune réponse au traitement, ou en cas de progression sous traitement, ou dans les 60 jours suivant le dernier traitement [1]. En cas de myélomes multiples réfractaires ou en rechute, il existait jusqu'au développement du pomalidomide différentes lignes de traitement envisageables : l'association lénalidomide/ dexaméthasone, le bortézomib seul ou en association (dexaméthasone, caelyx), ou encore l'association thalidomide et dexaméthasone [1]. En revanche, de nombreux patients deviennent rapidement réfractaires à ces thérapeutiques, et ont alors un pronostic péjoratif avec une survie globale (overall survival [OS]) moyenne de 9 mois, et une durée médiane de survie sans progression (progression-free survival [PFS]) de 5 mois, ou moins en cas de caractéristiques cytogénétiques défavorables [2,3]. Le pomalidomide (IMNOVID®) est une drogue immunomodulatrice (IMID pour immunomodulatory drug) de deuxième génération. Il s'agit d'une thérapeutique innovante, qui est une des seules ayant montré à ce jour une efficacité chez les patients ayant un myélome multiple réfractaire au lénalidomide et au bortézomib, qui sont maintenant des traitements de référence du myélome. Il a une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) depuis 2013, en association à la dexaméthasone, chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement [1]. Nous allons donc revenir sur les différentes étapes ayant abouti à cette AMM. Tout d'abord, nous expliquerons les mécanismes d'action des IMIDs en général, puis détaillerons les résultats des divers essais de phase I à III du pomalidomide, ses effets indésirables potentiels, et enfin ses règles de prescription.
Mécanismes d'action des IMIDs
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La famille des IMIDs comprend : le thalidomide, le lénalidomide (molécules de première génération), et le pomalidomide. Le thalidomide est la molécule la plus ancienne ; les deux autres sont en fait des analogues synthétiques de la première, qui ont été développées pour obtenir une meilleure puissance thérapeutique, avec une moindre toxicité. Le pomalidomide a une structure proche de celle du thalidomide, dont il diffère par l'addition d'un groupe amino à la 4e position du cycle phtaloyle, et du lénalidomide par un groupe oxo supplémentaire sur le cycle phtaloyle. Leur protéine cible est maintenant clairement identifiée : il s'agit de la protéine Cereblon (CRBN). La fixation d'un IMID sur CRBN renforce la capacité d'ubiquitinylation des protéines Ikaros par le complexe CRBN-CUL4 E3 ligase, ce qui entraîne une dégradation en aval de Ikaros family of zinc finger proteins 1 and 3 (IKZF1 et IKZF3), qui sont des facteurs de transcription clés de la
lymphopoïèse. Les IMIDS augmentent donc la destruction de facteurs de transcription clés de la lymphopoïèse, impactant ainsi directement la survie des cellules tumorales. Mais les actions des IMIDs au niveau moléculaire et cellulaire sont multiples : un effet anti-tumoral direct (activité anti-proliférative et pro-apoptotique, arrêt du cycle cellulaire et diminution de la capacité de migration cellulaire), une modification des interactions avec le micro-environnement médullaire (activité anti-angiogénique, activité anti-ostéoclastique et inhibition de l'adhésion de surface entre cellules myélomateuses et cellules stromales médullaires), et une action immunomodulatrice [4–6] (figure 1).
Efficacité du pomalidomide Phases I Plusieurs études de phase I ont été menées : 3 chez des patients atteints de myélome multiple, et 6 chez des volontaires sains. L'étude la plus importante est la phase I/II de Richardson et al. (MM-002), qui a permis de déterminer la dose maximale tolérée de pomalidomide. Trente-huit patients atteints d'un myélome multiple réfractaire ou en rechute après lénalidomide et bortézomib ont été inclus, avec 4 niveaux d'escalade de dose. La dose maximale tolérée était alors de 4 mg, avec une prise quotidienne de j1 à j21 de chaque cycle de 28 jours. Les résultats secondaires montraient déjà une certaine efficacité du pomalidomide en monothérapie, avec un taux de réponse (objective response rate [ORR]) de 21 % (dont réponse complète 3 % et réponse partielle 18 %), une PFS de 4,6 mois, et une OS de 18,3 mois, chez des patients lourdement pré-traités (en médiane 5 lignes de traitement antérieure) [7].
Phases II La phase II de l'essai MM-002, conduit par la même équipe, est un essai multicentrique américain, randomisé, ouvert, ayant inclus 221 patients atteints d'un myélome multiple réfractaire ou en rechute dont 62 % étaient réfractaires à la fois au lénalidomide et au bortézomib. Cent huit patients ont reçu du pomalidomide en monothérapie à la dose de 4 mg/j 21 j/28 j et 113 patients ont reçu l'association pomalidomide 4 mg/j 21 j/28 j et dexaméthasone 40 mg/ semaine. Pour les patients recevant du pomalidomide seul, la dexaméthasone était ajoutée en cas de progression. Les résultats étaient significativement en faveur du traitement combinant pomalidomide et dexaméthasone, en termes de PFS (4,6 mois vs 2,6 mois, p < 0,001), et de taux de réponse objective (33 % vs 18 %, p 0,013) [8] (tableau I). Les résultats de cet essai ont mené à l'obtention d'une autorisation temporaire d'utilisation. L'Intergroupe francophone du myélome a ensuite réalisé une autre étude de phase II (2009-02), randomisée, comparant deux schémas de traitement chez 84 patients : pomalidomide 4 mg/j 21 j/28 j (n = 43) versus pomalidomide 4 mg/j 28 j/28 j
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Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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Pomalidomide dans les myélomes multiples
Figure 1 Schéma d'action des immunomodulatory drugs (IMIDs) TNF : tumor necrosis factor ; IL : interleukin ; NFKB : nuclear factor kappa B ; PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; AKT : protein kinase B ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; bFGF : basic fibroblast growth factor ; IFN : interferon ; CRBN : cereblon ; DDB1 : DNA damage protein-1 ; CUL4A : cullin 4-a ; ROC1 : RING box protein-1.
Phases III L'essai MM-003 est l'essai qui a permis au pomalidomide d'obtenir son AMM. Il s'agit d'une étude randomisée, ouverte, multicentrique, portant sur 455 patients atteints d'un myélome
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multiple réfractaire ou en rechute, ayant préalablement reçu du bortézomib et du lénalidomide. L'âge médian des patients était de 65 ans ; ils avaient en moyenne reçu 5 lignes de traitement antérieures. Après une randomisation selon un ratio 2:1, 302 patients ont reçu l'association pomalidomide 4 mg/j 21 j/28 j + dexaméthasone 40 mg/semaine, et 153 ont reçu de la dexaméthasone seule à forte dose (40 mg de j1 à j4, de j9 à j12, puis de j17 à j20 ; la dose étant réduite à 20 mg par prise pour les patients de plus de 75 ans). Le critère de jugement principal était la PFS : elle était de 4 mois pour le groupe « PomDex », contre 1,9 mois pour le groupe « Dexa forte dose » (HR 0,48 ; IC95 % [0,39–0,60] ; p < 0,0001). L'OS était également significativement supérieure dans le groupe recevant du pomalidomide : 12,7 mois vs 8,1 mois (p 0,0285). Quelle que soit l'analyse en sous-groupes (nombre de lignes de traitement antérieures, âge, sexe, cytogénétique), la PFS et l'OS étaient meilleures pour l'association pomalidomide dexaméthasone [10] (tableau II).
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(n = 41), en association dans les deux cas à dexaméthasone 40 mg/semaine. Soixante-seize pour cent des patients avaient un myélome réfractaire à la fois au lénalidomide et au bortézomib. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective, finalement identique dans les deux bras de l'étude (34 vs 35 %). Il n'y avait pas non plus de différence significative en OS (14,9 mois), mais la PFS était en faveur du groupe « 21 jours » (5,4 mois vs 3,7 mois), avec un profil de toxicité semblant moindre dans ce groupe (moins de neutropénies et d'infections principalement) [9]. Ainsi, à la suite de ces différents essais, il semblait intéressant de poursuivre les investigations en utilisant le pomalidomide, à la dose de 4 mg/j, de j1 à j21 de chaque cycle de 28 jours, et en association à la dexaméthasone (association dite PomDex).
Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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TABLEAU I Principaux résultats de l'essai MM-OO2 Pomalidomide (n = 108)
Pomalidomide + dexaméthasone (n = 113)
p
PFS
2,6 mois
4,6 mois
< 0,001
OS
13,7 mois
14,4 mois
0,449
18 %
33 %
0,013
8,3 mois
10,7 mois
Phase II
Taux de réponse globale Durée médiane de réponse PFS : progression-free survival ; OS : overall survival.
L'essai de phase IIIb, MM-010, a confirmé l'efficacité et la sécurité du pomalidomide à long terme, après un suivi de 5 ans de 682 patients. Le taux de réponse était de 32,6 % (dont very good partial response [VGPR] 7,6 % et réponse complète [RC] 0,6 %), avec des taux similaires entre les patients réfractaires au bortézomib, au lénalidomide, ou aux deux. La PFS était de 4,6 mois et l'OS de 11,9 mois, et ce quelle que soit la réponse aux traitements antérieurs [11].
Cas particulier des patients ayant une insuffisance rénale modérée Vingt à 40 % des patients ont une insuffisance rénale lors du diagnostic de leur myélome multiple, avec un pronostic qui est alors péjoratif (risque de décès 2 à 4 fois plus important selon la gravité de l'atteinte rénale). En comparant l'ensemble des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine selon la formule de Cockroft–Gault entre 30 et 60 mL/min) – soit 355 patients – et ceux n'ayant pas d'insuffisance rénale (clairance supérieure à 60 mL/min) – soit 713 patients – des essais MM-002, MM-003 et MM-010, on note que le pomalidomide présente le même profil de tolérance et le même profil d'efficacité chez les patients ayant une fonction rénale altérée (taux de réponse 30,4 % vs 33,8 % – p 0,299/PFS 3,8 mois vs 4,6 mois – p 0,07). Seule la survie globale est significativement diminuée
en cas d'insuffisance rénale (10,5 mois vs 14 mois – p 0,004), ce qui est probablement plutôt lié à la mortalité secondaire à l'atteinte rénale qu'à une moindre efficacité du traitement [12]. Ces résultats sont explicables par le mécanisme d'élimination du pomalidomide. En effet, il est principalement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie, avec une excrétion urinaire qui n'est alors que de 2 %. Ainsi, l'ensemble de ces données suggère qu'il n'est pas nécessaire d'adapter les doses de pomalidomide en cas d'insuffisance rénale modérée.
Cas particulier des patients ayant des caractéristiques cytogénétiques défavorables Les patients présentant un myélome avec des anomalies cytogénétiques défavorables (en particulier délétion 17p, translocation t[4 ;14]) représentent 20 à 25 % des patients et ont classiquement un pronostic défavorable : avec un temps médian avant progression de moins de 4 mois en situation de myélomes multiples réfractaires ou en rechute, et d'une part de nombreuses résistances aux traitements [3]. L'essai 2010-02 mené par l'IFM s'est intéressé aux résultats de l'association PomDex dans le cas particulier de ces myélomes multiples réfractaires ou en rechute avec anomalies cytogénétiques défavorables (en particulier, délétion 17p et translocation t[4 ;14]). Cet essai a regroupé 50 patients, dont près de la moitié
TABLEAU II Principaux résultats de l'essai MM-OO3 Dexaméthasone (n = 153)
Pomalidomide + dexaméthasone (n = 302)
p
PFS
1,9 mois
4 mois
< 0,0001
OS
8,1 mois
12,7 mois
0,0285
10 %
31 %
< 0,0001
6,1 mois
7,0 mois
0,0631
Phase III
ORR Durée médiane de réponse
4
PFS : progression-free survival ; OS : overall survival ; ORR : objective response rate.
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Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
Tolérance du pomalidomide Le pomalidomide est un traitement globalement bien toléré, avec un recul de 5 ans grâce à l'essai MM-010. Les effets indésirables hématologiques de grade III/IV les plus fréquents sont par ordre de fréquence : les neutropénies (49,7 %), les anémies (33 %), les thrombopénies (24,1 %). Le taux de neutropénies dépend de la dose de pomalidomide, ainsi que du nombre de lignes préalables de traitement. Le taux moyen d'épisodes de neutropénie fébrile de grade III/IV est faible puisque de 5,3 %. Les effets indésirables non hématologiques de grade III/IV sont principalement les infections (28,1 %), dont la majorité sont des pneumopathies (10,9 %). Le plus souvent, ces infections ne sont pas associées à une neutropénie, suggérant qu'il s'agisse plutôt d'une toxicité de la dexaméthasone que du pomalidomide. Le taux de maladies thromboemboliques veineuses (MTEV) est d'environ 3 à 5 %, et le taux de neuropathies périphériques de 1 à 2 % pour les grades III/IV. Ces deux effets indésirables correspondent à un effet classe des IMIDs, et leur taux est lié aux facteurs de risques propres aux patients. La principale cause de décès des patients est la progression du myélome, et non une toxicité médicamenteuse [11].
Règles de prescription du pomalidomide Indication Le pomalidomide est indiqué, en association avec la dexaméthasone pour le traitement des myélomes multiples en rechute ou réfractaire, chez les patients adultes ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieures comprenant du lénalidomide et du bortézomib, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
Posologie La dose initiale est de 4 mg, de j1 à j21 de chaque cycle de 28 jours, par voie orale en une dose unique quotidienne (prise chaque jour à la même heure, gélule avalée entière, au cours ou en dehors des repas). Cette prise doit être associée à la prise de dexaméthasone par voie orale, à la dose de 40 mg/semaine (j1 j8 j15 j22 de chaque cycle) ou de 20 mg/semaine chez les patients âgés de plus de 75 ans.
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Contre-indications Le pomalidomide est contre-indiqué en cas de grossesse, chez les femmes en âge de procréer sauf si les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies, chez les hommes incapables de suivre ou de respecter les mesures contraceptives requises, ou en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients.
Effets indésirables potentiels En plus de ceux précédemment cités (toxicité hématologique, infections, neuropathie périphérique, MTEV), il existe de manière plus rare mais décrite, un risque d'insuffisance cardiaque, de syndrome de lyse tumorale, de cancers secondaires (principalement cutanés), d'allergie, d'étourdissement, de confusion, de pneumopathie interstitielle diffuse, de perturbations du bilan hépatique et de réactivation du virus de l'hépatite B.
Interactions médicamenteuses Le pomalidomide n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450, ainsi il n'est pas attendu d'effet du pomalidomide sur les autres traitements. En revanche, l'association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : ciprofloxacine, enoxacine, fluvoxamine) est à surveiller étroitement du fait d'une action possible sur le métabolisme du pomalidomide.
Conduite à tenir en pratique Du fait du risque tératogène, mettre en place une contraception efficace chez les femmes en âge de procréer, faire signer un accord de soin, et réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement, puis toutes les 4 semaines. Introduire un traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant en fonction du risque de MTEV, qui dépend des caractéristiques du patient (antécédents thromboemboliques, obésité, infection, immobilisation, chirurgie, trauma, troubles de coagulation. . .) et des traitements associés (dexaméthasone forte dose, érythropoiëtine. . .). Pour les patients à faible risque, une prophylaxie par aspirine à la dose de 100 mg par jour est recommandée, pour toute la durée du traitement par pomalidomide. Pour les patients à haut risque, il est recommandé d'utiliser une héparine de bas poids moléculaire à dose préventive ou curative selon l'importance du risque thromboembolique. Pour ce type de patients, cette prévention doit être associée au traitement par pomalidomide pendant les quatre premiers mois de traitement au minimum, puis pourra être relayée par de l'aspirine prophylactique jusqu'à la fin du traitement (sauf si le risque de MTEV reste élevé, auquel cas le traitement anticoagulant sera poursuivi à l'identique) [13,14]. Réaliser un hémogramme avant de débuter le traitement, puis une fois/semaine pendant 8 semaines puis tous les mois. Pour pouvoir débuter le traitement, le taux de polynucléaires neutrophiles doit être supérieur à 1 G/L et le taux de plaquettes supérieur à 50 G/L. Cependant, le traitement peut être envisagé
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avait à la fois une del17p et une t(4 ;14). L'objectif principal était d'évaluer le temps avant progression sous traitement : il était de 2,96 mois en moyenne avec un net avantage pour les del17p (7,3 mois vs 2,8 mois). L'ORR était de 22 % (dont 60 % de maladie stable), l'OS était en moyenne de 12 mois, et la durée moyenne de réponse de 5,5 mois. Pour chacune des analyses, les patients avec une del17p avaient de meilleurs résultats que ceux avec une t(4 ;14), suggérant qu'il y ait une certaine différence pronostique entre les différentes anomalies sous pomalidomide. Cette tendance a également été retrouvée dans l'étude MM-003 [3,10].
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Pomalidomide dans les myélomes multiples
Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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sous couvert de facteurs de croissance ou de support transfusionnel. Selon la gravité des cytopénies, ou en cas de neuropathie, il existe un abaque d'adaptation de dose de pomalidomide dans le résumé des caractéristiques du produit. Surveiller de manière régulière les fonctions rénale et hépatique, ainsi que la sérologie du VHB. Concernant la prévention des infections, réaliser les vaccinations de routine (grippe et pneumocoque) pour les patients et leurs proches, et mettre en place une antibioprophylaxie pour les trois premiers cycles de traitement au minimum. Pour les patients à haut risque infectieux (neutropénie, antécédent d'infection sévère, maladie agressive. . .), l'antibioprophylaxie devra être poursuivie pendant toute la durée du traitement par PomDex. Il n'existe à ce jour pas de recommandation particulière concernant le type d'antibiotique à mettre en place, qui est donc à discuter au cas par cas, en tenant compte des protocoles de service (ex : triméthoprime-sulfaméthoxazole, pénicilline, quinolones. . .). Attention cependant à l'utilisation des quinolones en association avec le pomalidomide, du fait du risque d'interaction médicamenteuse [13,14]. Enfin, pour rappel, il n'est pas nécessaire d'adapter les doses en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de créatinine supérieure à 30 mL/min), et le pomalidomide doit être utilisé prudemment en cas d'insuffisance rénale sévère tout en surveillant les toxicités potentielles, afin d'adapter les doses au cas par cas.
Perspectives d'avenir Même si le pomalidomide est un traitement efficace pour les patients ayant un myélome multiple réfractaire ou en rechute devant lesquels nous étions auparavant démunis, la réponse au traitement reste limitée et nous voyons déjà de nombreux patients développer une résistance à ce traitement. Les mécanismes ne sont pas encore clairement élucidés, mais il semblerait que le taux d'expression et le statut de CRBN (Cereblon) entrent en jeu. En effet, pour que l'efficacité du pomalidomide
soit optimale, CRBN doit être exprimé en quantité suffisante, et sous sa forme sauvage [4]. Ainsi, des essais sont à venir pour explorer ces mécanismes de résistance, en ciblant notamment les taux d'expression de CRBN et IKZF1 [5]. Par ailleurs, certains essais sont en cours pour rechercher des facteurs prédictifs de réponse au pomalidomide chez les patients recevant du PomDex juste après le lénalidomide (MM-014), d'autres explorent la pharmacocinétique du pomalidomide en cas d'insuffisance rénale sévère (MM-008, MM013). Enfin, les résultats de nombreuses études en cours évaluant l'efficacité de traitement combiné avec le PomDex sont à venir : avec des inhibiteurs du protéasome (carfilzomib, bortézomib) [15,16], avec des chimiothérapies (cyclophosphamide, doxorubicine liposomale pegylée) [17,18], ou avec d'autres thérapeutiques anciennes (clarithromycine) [19] ou plus récentes (daratumumab, inhibiteurs de HDAC) [20–22].
Conclusion Le pomalidomide est donc une thérapeutique efficace et utile dans la prise en charge des myélomes multiples en rechute ou réfractaires, en termes de réponse, mais également en termes de survie sans progression et de survie globale. Son effet synergique avec la dexaméthasone renforce son efficacité, et son association en trithérapie semble prometteuse pour l'avenir, y compris chez les patients ayant des caractéristiques cytogénétiques défavorables. De plus, sa tolérance est tout à fait correcte, n'altérant ainsi pas la qualité de vie de ces patients déjà multi-traités. La combinaison de cette molécule dans des schémas utilisant d'autres classes thérapeutiques est en cours d'exploration. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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Pomalidomide dans les myélomes multiples
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en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Pomalidomide dans les myélomes multiples Aurore Dougé 1,2, Richard Lemal 1,2, Carine Chaleteix 1
Reçu le 19 décembre 2016 Accepté le 19 avril 2017 Disponible sur internet le :
1. CHU de Clermont-Ferrand, service d'hématologie clinique adulte et de thérapie cellulaire, 63003 Clermont-Ferrand, France 2. Clermont université, université d'Auvergne, EA7283, CIC501, BP 10448, 63000 Clermont-Ferrand, France
Correspondance : Aurore Dougé, CHU Estaing, service d'hématologie clinique et de thérapie cellulaire, 1, place Lucie-Aubrac, 63100 Clermont-Ferrand, France. [email protected]
Mots clés Pomalidomide IMID Myélome multiple Rechute ou réfractaire
Keywords Pomalidomide IMID Multiple myeloma Relapsed or refractory
Résumé Pomalidomide est une drogue immunomodulatrice de seconde génération, dont l'efficacité dépasse celle de ses prédécesseurs (thalidomide, lénalidomide), avec une toxicité moindre. Il est indiqué dans la prise en charge des myélomes multiples réfractaires ou en rechute, en association avec la dexaméthasone, avec une disponibilité en AMM depuis 2013, suite aux résultats des dernières études menées.
Summary Pomalidomide for multiple myeloma Pomalidomide is a second-generation immunomodulatory drug (IMID). Its efficiency overtakes its predecessors' (thalidomide, lenalidomide), with less toxicity. It is indicated in the treatment of refractory or relapsed multiple myeloma, associated to dexamethasone. It is available in France since 2013, following the results of different studies.
Introduction Le myélome multiple est une pathologie hématologique qui représente environ 1 % de tous les cancers, et 10 % des hémopathies malignes, ce qui en fait la 2e hémopathie maligne la plus fréquente. Il correspond à la prolifération maligne de plasmocytes monoclonaux au niveau médullaire, qui sécrètent le plus souvent une immunoglobuline monoclonale. Il est ainsi fréquemment associé à une anémie, une hypercalcémie, une insuffisance rénale, ou bien des lésions osseuses.
Malgré les progrès réguliers en termes de thérapeutique, qui ont augmenté de manière notable la survie globale des patients, le myélome reste une maladie incurable avec de nombreuses rechutes. Nous ne traiterons dans cet article que de la prise en charge des myélomes multiples réfractaires ou en rechute. Pour rappel, un myélome en rechute est un myélome en progression après une réponse initiale au traitement (progression correspondant à une augmentation d'au moins 25 % du pic monoclonal sérique ou urinaire, ou une différence d'au moins 25 % du taux de chaînes légères par rapport au nadir, ou bien l'apparition d'un élément
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tome xx > n8x > xx 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.04.005 © 2017 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
BULCAN-386
Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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nouveau de type plasmocytome, hypercalcémie, anémie ou lésion osseuse). Nous parlons de myélome réfractaire lorsqu'il n'y a aucune réponse au traitement, ou en cas de progression sous traitement, ou dans les 60 jours suivant le dernier traitement [1]. En cas de myélomes multiples réfractaires ou en rechute, il existait jusqu'au développement du pomalidomide différentes lignes de traitement envisageables : l'association lénalidomide/ dexaméthasone, le bortézomib seul ou en association (dexaméthasone, caelyx), ou encore l'association thalidomide et dexaméthasone [1]. En revanche, de nombreux patients deviennent rapidement réfractaires à ces thérapeutiques, et ont alors un pronostic péjoratif avec une survie globale (overall survival [OS]) moyenne de 9 mois, et une durée médiane de survie sans progression (progression-free survival [PFS]) de 5 mois, ou moins en cas de caractéristiques cytogénétiques défavorables [2,3]. Le pomalidomide (IMNOVID®) est une drogue immunomodulatrice (IMID pour immunomodulatory drug) de deuxième génération. Il s'agit d'une thérapeutique innovante, qui est une des seules ayant montré à ce jour une efficacité chez les patients ayant un myélome multiple réfractaire au lénalidomide et au bortézomib, qui sont maintenant des traitements de référence du myélome. Il a une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) depuis 2013, en association à la dexaméthasone, chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement [1]. Nous allons donc revenir sur les différentes étapes ayant abouti à cette AMM. Tout d'abord, nous expliquerons les mécanismes d'action des IMIDs en général, puis détaillerons les résultats des divers essais de phase I à III du pomalidomide, ses effets indésirables potentiels, et enfin ses règles de prescription.
Mécanismes d'action des IMIDs
2
La famille des IMIDs comprend : le thalidomide, le lénalidomide (molécules de première génération), et le pomalidomide. Le thalidomide est la molécule la plus ancienne ; les deux autres sont en fait des analogues synthétiques de la première, qui ont été développées pour obtenir une meilleure puissance thérapeutique, avec une moindre toxicité. Le pomalidomide a une structure proche de celle du thalidomide, dont il diffère par l'addition d'un groupe amino à la 4e position du cycle phtaloyle, et du lénalidomide par un groupe oxo supplémentaire sur le cycle phtaloyle. Leur protéine cible est maintenant clairement identifiée : il s'agit de la protéine Cereblon (CRBN). La fixation d'un IMID sur CRBN renforce la capacité d'ubiquitinylation des protéines Ikaros par le complexe CRBN-CUL4 E3 ligase, ce qui entraîne une dégradation en aval de Ikaros family of zinc finger proteins 1 and 3 (IKZF1 et IKZF3), qui sont des facteurs de transcription clés de la
lymphopoïèse. Les IMIDS augmentent donc la destruction de facteurs de transcription clés de la lymphopoïèse, impactant ainsi directement la survie des cellules tumorales. Mais les actions des IMIDs au niveau moléculaire et cellulaire sont multiples : un effet anti-tumoral direct (activité anti-proliférative et pro-apoptotique, arrêt du cycle cellulaire et diminution de la capacité de migration cellulaire), une modification des interactions avec le micro-environnement médullaire (activité anti-angiogénique, activité anti-ostéoclastique et inhibition de l'adhésion de surface entre cellules myélomateuses et cellules stromales médullaires), et une action immunomodulatrice [4–6] (figure 1).
Efficacité du pomalidomide Phases I Plusieurs études de phase I ont été menées : 3 chez des patients atteints de myélome multiple, et 6 chez des volontaires sains. L'étude la plus importante est la phase I/II de Richardson et al. (MM-002), qui a permis de déterminer la dose maximale tolérée de pomalidomide. Trente-huit patients atteints d'un myélome multiple réfractaire ou en rechute après lénalidomide et bortézomib ont été inclus, avec 4 niveaux d'escalade de dose. La dose maximale tolérée était alors de 4 mg, avec une prise quotidienne de j1 à j21 de chaque cycle de 28 jours. Les résultats secondaires montraient déjà une certaine efficacité du pomalidomide en monothérapie, avec un taux de réponse (objective response rate [ORR]) de 21 % (dont réponse complète 3 % et réponse partielle 18 %), une PFS de 4,6 mois, et une OS de 18,3 mois, chez des patients lourdement pré-traités (en médiane 5 lignes de traitement antérieure) [7].
Phases II La phase II de l'essai MM-002, conduit par la même équipe, est un essai multicentrique américain, randomisé, ouvert, ayant inclus 221 patients atteints d'un myélome multiple réfractaire ou en rechute dont 62 % étaient réfractaires à la fois au lénalidomide et au bortézomib. Cent huit patients ont reçu du pomalidomide en monothérapie à la dose de 4 mg/j 21 j/28 j et 113 patients ont reçu l'association pomalidomide 4 mg/j 21 j/28 j et dexaméthasone 40 mg/ semaine. Pour les patients recevant du pomalidomide seul, la dexaméthasone était ajoutée en cas de progression. Les résultats étaient significativement en faveur du traitement combinant pomalidomide et dexaméthasone, en termes de PFS (4,6 mois vs 2,6 mois, p < 0,001), et de taux de réponse objective (33 % vs 18 %, p 0,013) [8] (tableau I). Les résultats de cet essai ont mené à l'obtention d'une autorisation temporaire d'utilisation. L'Intergroupe francophone du myélome a ensuite réalisé une autre étude de phase II (2009-02), randomisée, comparant deux schémas de traitement chez 84 patients : pomalidomide 4 mg/j 21 j/28 j (n = 43) versus pomalidomide 4 mg/j 28 j/28 j
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Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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Pomalidomide dans les myélomes multiples
Figure 1 Schéma d'action des immunomodulatory drugs (IMIDs) TNF : tumor necrosis factor ; IL : interleukin ; NFKB : nuclear factor kappa B ; PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; AKT : protein kinase B ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; bFGF : basic fibroblast growth factor ; IFN : interferon ; CRBN : cereblon ; DDB1 : DNA damage protein-1 ; CUL4A : cullin 4-a ; ROC1 : RING box protein-1.
Phases III L'essai MM-003 est l'essai qui a permis au pomalidomide d'obtenir son AMM. Il s'agit d'une étude randomisée, ouverte, multicentrique, portant sur 455 patients atteints d'un myélome
tome xx > n8x > xx 2017
multiple réfractaire ou en rechute, ayant préalablement reçu du bortézomib et du lénalidomide. L'âge médian des patients était de 65 ans ; ils avaient en moyenne reçu 5 lignes de traitement antérieures. Après une randomisation selon un ratio 2:1, 302 patients ont reçu l'association pomalidomide 4 mg/j 21 j/28 j + dexaméthasone 40 mg/semaine, et 153 ont reçu de la dexaméthasone seule à forte dose (40 mg de j1 à j4, de j9 à j12, puis de j17 à j20 ; la dose étant réduite à 20 mg par prise pour les patients de plus de 75 ans). Le critère de jugement principal était la PFS : elle était de 4 mois pour le groupe « PomDex », contre 1,9 mois pour le groupe « Dexa forte dose » (HR 0,48 ; IC95 % [0,39–0,60] ; p < 0,0001). L'OS était également significativement supérieure dans le groupe recevant du pomalidomide : 12,7 mois vs 8,1 mois (p 0,0285). Quelle que soit l'analyse en sous-groupes (nombre de lignes de traitement antérieures, âge, sexe, cytogénétique), la PFS et l'OS étaient meilleures pour l'association pomalidomide dexaméthasone [10] (tableau II).
3
(n = 41), en association dans les deux cas à dexaméthasone 40 mg/semaine. Soixante-seize pour cent des patients avaient un myélome réfractaire à la fois au lénalidomide et au bortézomib. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective, finalement identique dans les deux bras de l'étude (34 vs 35 %). Il n'y avait pas non plus de différence significative en OS (14,9 mois), mais la PFS était en faveur du groupe « 21 jours » (5,4 mois vs 3,7 mois), avec un profil de toxicité semblant moindre dans ce groupe (moins de neutropénies et d'infections principalement) [9]. Ainsi, à la suite de ces différents essais, il semblait intéressant de poursuivre les investigations en utilisant le pomalidomide, à la dose de 4 mg/j, de j1 à j21 de chaque cycle de 28 jours, et en association à la dexaméthasone (association dite PomDex).
Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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A. Dougé, R. Lemal, C. Chaleteix
TABLEAU I Principaux résultats de l'essai MM-OO2 Pomalidomide (n = 108)
Pomalidomide + dexaméthasone (n = 113)
p
PFS
2,6 mois
4,6 mois
< 0,001
OS
13,7 mois
14,4 mois
0,449
18 %
33 %
0,013
8,3 mois
10,7 mois
Phase II
Taux de réponse globale Durée médiane de réponse PFS : progression-free survival ; OS : overall survival.
L'essai de phase IIIb, MM-010, a confirmé l'efficacité et la sécurité du pomalidomide à long terme, après un suivi de 5 ans de 682 patients. Le taux de réponse était de 32,6 % (dont very good partial response [VGPR] 7,6 % et réponse complète [RC] 0,6 %), avec des taux similaires entre les patients réfractaires au bortézomib, au lénalidomide, ou aux deux. La PFS était de 4,6 mois et l'OS de 11,9 mois, et ce quelle que soit la réponse aux traitements antérieurs [11].
Cas particulier des patients ayant une insuffisance rénale modérée Vingt à 40 % des patients ont une insuffisance rénale lors du diagnostic de leur myélome multiple, avec un pronostic qui est alors péjoratif (risque de décès 2 à 4 fois plus important selon la gravité de l'atteinte rénale). En comparant l'ensemble des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine selon la formule de Cockroft–Gault entre 30 et 60 mL/min) – soit 355 patients – et ceux n'ayant pas d'insuffisance rénale (clairance supérieure à 60 mL/min) – soit 713 patients – des essais MM-002, MM-003 et MM-010, on note que le pomalidomide présente le même profil de tolérance et le même profil d'efficacité chez les patients ayant une fonction rénale altérée (taux de réponse 30,4 % vs 33,8 % – p 0,299/PFS 3,8 mois vs 4,6 mois – p 0,07). Seule la survie globale est significativement diminuée
en cas d'insuffisance rénale (10,5 mois vs 14 mois – p 0,004), ce qui est probablement plutôt lié à la mortalité secondaire à l'atteinte rénale qu'à une moindre efficacité du traitement [12]. Ces résultats sont explicables par le mécanisme d'élimination du pomalidomide. En effet, il est principalement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie, avec une excrétion urinaire qui n'est alors que de 2 %. Ainsi, l'ensemble de ces données suggère qu'il n'est pas nécessaire d'adapter les doses de pomalidomide en cas d'insuffisance rénale modérée.
Cas particulier des patients ayant des caractéristiques cytogénétiques défavorables Les patients présentant un myélome avec des anomalies cytogénétiques défavorables (en particulier délétion 17p, translocation t[4 ;14]) représentent 20 à 25 % des patients et ont classiquement un pronostic défavorable : avec un temps médian avant progression de moins de 4 mois en situation de myélomes multiples réfractaires ou en rechute, et d'une part de nombreuses résistances aux traitements [3]. L'essai 2010-02 mené par l'IFM s'est intéressé aux résultats de l'association PomDex dans le cas particulier de ces myélomes multiples réfractaires ou en rechute avec anomalies cytogénétiques défavorables (en particulier, délétion 17p et translocation t[4 ;14]). Cet essai a regroupé 50 patients, dont près de la moitié
TABLEAU II Principaux résultats de l'essai MM-OO3 Dexaméthasone (n = 153)
Pomalidomide + dexaméthasone (n = 302)
p
PFS
1,9 mois
4 mois
< 0,0001
OS
8,1 mois
12,7 mois
0,0285
10 %
31 %
< 0,0001
6,1 mois
7,0 mois
0,0631
Phase III
ORR Durée médiane de réponse
4
PFS : progression-free survival ; OS : overall survival ; ORR : objective response rate.
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Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
Tolérance du pomalidomide Le pomalidomide est un traitement globalement bien toléré, avec un recul de 5 ans grâce à l'essai MM-010. Les effets indésirables hématologiques de grade III/IV les plus fréquents sont par ordre de fréquence : les neutropénies (49,7 %), les anémies (33 %), les thrombopénies (24,1 %). Le taux de neutropénies dépend de la dose de pomalidomide, ainsi que du nombre de lignes préalables de traitement. Le taux moyen d'épisodes de neutropénie fébrile de grade III/IV est faible puisque de 5,3 %. Les effets indésirables non hématologiques de grade III/IV sont principalement les infections (28,1 %), dont la majorité sont des pneumopathies (10,9 %). Le plus souvent, ces infections ne sont pas associées à une neutropénie, suggérant qu'il s'agisse plutôt d'une toxicité de la dexaméthasone que du pomalidomide. Le taux de maladies thromboemboliques veineuses (MTEV) est d'environ 3 à 5 %, et le taux de neuropathies périphériques de 1 à 2 % pour les grades III/IV. Ces deux effets indésirables correspondent à un effet classe des IMIDs, et leur taux est lié aux facteurs de risques propres aux patients. La principale cause de décès des patients est la progression du myélome, et non une toxicité médicamenteuse [11].
Règles de prescription du pomalidomide Indication Le pomalidomide est indiqué, en association avec la dexaméthasone pour le traitement des myélomes multiples en rechute ou réfractaire, chez les patients adultes ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieures comprenant du lénalidomide et du bortézomib, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
Posologie La dose initiale est de 4 mg, de j1 à j21 de chaque cycle de 28 jours, par voie orale en une dose unique quotidienne (prise chaque jour à la même heure, gélule avalée entière, au cours ou en dehors des repas). Cette prise doit être associée à la prise de dexaméthasone par voie orale, à la dose de 40 mg/semaine (j1 j8 j15 j22 de chaque cycle) ou de 20 mg/semaine chez les patients âgés de plus de 75 ans.
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Contre-indications Le pomalidomide est contre-indiqué en cas de grossesse, chez les femmes en âge de procréer sauf si les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies, chez les hommes incapables de suivre ou de respecter les mesures contraceptives requises, ou en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients.
Effets indésirables potentiels En plus de ceux précédemment cités (toxicité hématologique, infections, neuropathie périphérique, MTEV), il existe de manière plus rare mais décrite, un risque d'insuffisance cardiaque, de syndrome de lyse tumorale, de cancers secondaires (principalement cutanés), d'allergie, d'étourdissement, de confusion, de pneumopathie interstitielle diffuse, de perturbations du bilan hépatique et de réactivation du virus de l'hépatite B.
Interactions médicamenteuses Le pomalidomide n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450, ainsi il n'est pas attendu d'effet du pomalidomide sur les autres traitements. En revanche, l'association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : ciprofloxacine, enoxacine, fluvoxamine) est à surveiller étroitement du fait d'une action possible sur le métabolisme du pomalidomide.
Conduite à tenir en pratique Du fait du risque tératogène, mettre en place une contraception efficace chez les femmes en âge de procréer, faire signer un accord de soin, et réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement, puis toutes les 4 semaines. Introduire un traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant en fonction du risque de MTEV, qui dépend des caractéristiques du patient (antécédents thromboemboliques, obésité, infection, immobilisation, chirurgie, trauma, troubles de coagulation. . .) et des traitements associés (dexaméthasone forte dose, érythropoiëtine. . .). Pour les patients à faible risque, une prophylaxie par aspirine à la dose de 100 mg par jour est recommandée, pour toute la durée du traitement par pomalidomide. Pour les patients à haut risque, il est recommandé d'utiliser une héparine de bas poids moléculaire à dose préventive ou curative selon l'importance du risque thromboembolique. Pour ce type de patients, cette prévention doit être associée au traitement par pomalidomide pendant les quatre premiers mois de traitement au minimum, puis pourra être relayée par de l'aspirine prophylactique jusqu'à la fin du traitement (sauf si le risque de MTEV reste élevé, auquel cas le traitement anticoagulant sera poursuivi à l'identique) [13,14]. Réaliser un hémogramme avant de débuter le traitement, puis une fois/semaine pendant 8 semaines puis tous les mois. Pour pouvoir débuter le traitement, le taux de polynucléaires neutrophiles doit être supérieur à 1 G/L et le taux de plaquettes supérieur à 50 G/L. Cependant, le traitement peut être envisagé
5
avait à la fois une del17p et une t(4 ;14). L'objectif principal était d'évaluer le temps avant progression sous traitement : il était de 2,96 mois en moyenne avec un net avantage pour les del17p (7,3 mois vs 2,8 mois). L'ORR était de 22 % (dont 60 % de maladie stable), l'OS était en moyenne de 12 mois, et la durée moyenne de réponse de 5,5 mois. Pour chacune des analyses, les patients avec une del17p avaient de meilleurs résultats que ceux avec une t(4 ;14), suggérant qu'il y ait une certaine différence pronostique entre les différentes anomalies sous pomalidomide. Cette tendance a également été retrouvée dans l'étude MM-003 [3,10].
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Pomalidomide dans les myélomes multiples
Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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A. Dougé, R. Lemal, C. Chaleteix
sous couvert de facteurs de croissance ou de support transfusionnel. Selon la gravité des cytopénies, ou en cas de neuropathie, il existe un abaque d'adaptation de dose de pomalidomide dans le résumé des caractéristiques du produit. Surveiller de manière régulière les fonctions rénale et hépatique, ainsi que la sérologie du VHB. Concernant la prévention des infections, réaliser les vaccinations de routine (grippe et pneumocoque) pour les patients et leurs proches, et mettre en place une antibioprophylaxie pour les trois premiers cycles de traitement au minimum. Pour les patients à haut risque infectieux (neutropénie, antécédent d'infection sévère, maladie agressive. . .), l'antibioprophylaxie devra être poursuivie pendant toute la durée du traitement par PomDex. Il n'existe à ce jour pas de recommandation particulière concernant le type d'antibiotique à mettre en place, qui est donc à discuter au cas par cas, en tenant compte des protocoles de service (ex : triméthoprime-sulfaméthoxazole, pénicilline, quinolones. . .). Attention cependant à l'utilisation des quinolones en association avec le pomalidomide, du fait du risque d'interaction médicamenteuse [13,14]. Enfin, pour rappel, il n'est pas nécessaire d'adapter les doses en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de créatinine supérieure à 30 mL/min), et le pomalidomide doit être utilisé prudemment en cas d'insuffisance rénale sévère tout en surveillant les toxicités potentielles, afin d'adapter les doses au cas par cas.
Perspectives d'avenir Même si le pomalidomide est un traitement efficace pour les patients ayant un myélome multiple réfractaire ou en rechute devant lesquels nous étions auparavant démunis, la réponse au traitement reste limitée et nous voyons déjà de nombreux patients développer une résistance à ce traitement. Les mécanismes ne sont pas encore clairement élucidés, mais il semblerait que le taux d'expression et le statut de CRBN (Cereblon) entrent en jeu. En effet, pour que l'efficacité du pomalidomide
soit optimale, CRBN doit être exprimé en quantité suffisante, et sous sa forme sauvage [4]. Ainsi, des essais sont à venir pour explorer ces mécanismes de résistance, en ciblant notamment les taux d'expression de CRBN et IKZF1 [5]. Par ailleurs, certains essais sont en cours pour rechercher des facteurs prédictifs de réponse au pomalidomide chez les patients recevant du PomDex juste après le lénalidomide (MM-014), d'autres explorent la pharmacocinétique du pomalidomide en cas d'insuffisance rénale sévère (MM-008, MM013). Enfin, les résultats de nombreuses études en cours évaluant l'efficacité de traitement combiné avec le PomDex sont à venir : avec des inhibiteurs du protéasome (carfilzomib, bortézomib) [15,16], avec des chimiothérapies (cyclophosphamide, doxorubicine liposomale pegylée) [17,18], ou avec d'autres thérapeutiques anciennes (clarithromycine) [19] ou plus récentes (daratumumab, inhibiteurs de HDAC) [20–22].
Conclusion Le pomalidomide est donc une thérapeutique efficace et utile dans la prise en charge des myélomes multiples en rechute ou réfractaires, en termes de réponse, mais également en termes de survie sans progression et de survie globale. Son effet synergique avec la dexaméthasone renforce son efficacité, et son association en trithérapie semble prometteuse pour l'avenir, y compris chez les patients ayant des caractéristiques cytogénétiques défavorables. De plus, sa tolérance est tout à fait correcte, n'altérant ainsi pas la qualité de vie de ces patients déjà multi-traités. La combinaison de cette molécule dans des schémas utilisant d'autres classes thérapeutiques est en cours d'exploration. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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Pour citer cet article : Dougé A, et al. Pomalidomide dans les myélomes multiples. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2017.04.005
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Innovations
Pomalidomide dans les myélomes multiples