Progestérone et transfert d’embryon congelé préparé par traitement hormonal substitutif : état des lieux des pratiques

Journal Pre-proof ´ ´ Progesterone et transfert d’embryon congele´ prepar e´ par traitement ´ hormonal substitutif : etat des lieux des pratiques ´ M. Commissaire I. Cedrin-Durnerin M. Peigne´

PII:

S2468-7189(19)30381-2

DOI:

https://doi.org/doi:10.1016/j.gofs.2019.11.003

Reference:

GOFS 3227

To appear in:

´ ´ ´ Gynecologie Obstetrique Fertilite´ & Senologie

Received Date:

13 September 2019

´ ´ Please cite this article as: Commissaire M, Cedrin-Durnerin I, Peigne´ M, Progesterone et ´ ´ ´ ´ transfert d’embryon congele prepare par traitement hormonal substitutif : etat des lieux des ´ ´ ´ pratiques, Gynecologie Obstetrique Fertilite´ and Senologie (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.gofs.2019.11.003

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1. Introduction La pratique du transfert d’embryon congelé (TEC) s’est accrue pendant la dernière décennie : il y a aujourd’hui plus de TEC que de transferts frais [1]. Cette augmentation est consécutive à la meilleure survie embryonnaire grâce au processus de vitrification des embryons, au développement des protocoles de transfert sélectif d’embryon unique (eSET) et de congélation de toute la cohorte embryonnaire (« freeze-all ») afin d’éviter les syndromes d’hyperstimulation ovarienne ou les effets délétères de la stimulation ovarienne sur la réceptivité endométriale [2-

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3].

L’évaluation de l’embryon est relativement bien codifiée et repose en pratique courante sur

pr

l’observation de sa cinétique de développement et, dans les pays où la technique est autorisée, sur le « testing » génétique préimplantatoire de l’aneuploïdie. En revanche, l’évaluation

e-

endométriale reste encore approximative même actuellement.

Pr

Plusieurs protocoles de préparation endométriale en vue de TEC sont utilisés : le cycle naturel plus ou moins modifié (avec ou sans déclenchement de l’ovulation par hCG), le cycle stimulé

al

(par citrate de clomifène ou gonadotrophines) ou le cycle artificiel (aussi appelé traitement hormonal substitutif (THS)). A ce jour le protocole optimal de préparation endométriale n’est

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pas déterminé [2 ; 4-8] mais le principe est toujours le même : synchroniser l’endomètre et l’embryon car un dialogue étroit entre un endomètre réceptif et un embryon compétent est absolument nécessaire à une implantation réussie et à l’obtention d’une grossesse qui aboutisse à la naissance d’un enfant vivant en bonne santé. L’hormone clé de cette synchronisation est la progestérone et les études récentes pointent l’importance de sa mesure en phase lutéale pour optimiser la synchronisation entre endomètre et embryon et améliorer les résultats en termes de naissance vivante après TEC. La majorité des centres de fertilité en France utilisent principalement le THS comme préparation endométriale avant TEC pour des raisons organisationnelles (41% en première

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intention, 59% en deuxième intention) [9] mais certaines études décrivent un taux de fausse couche précoce plus élevé pour ce protocole qu’avec les autres [6-8 ; 10]. La piste privilégiée L’hypothèse avancée pour expliquer ces fausses couches est l’insuffisance lutéale liée à une supplémentation sub-optimale par la progestérone en THS. Optimiser les résultats des cycles de transfert de TEC, et particulièrement en protocole THS, devient donc crucial pour les centres d’AMP. L’objectif de cette revue est de faire un état des lieux des pratiques de la supplémentation progestative en phase lutéale en cycle de TEC avec THS : son suivi et son

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éventuelle adaptation pour poser les bases de voies d’amélioration. 2. Histoire naturelle de la progestérone

pr

2.1. Rappels historiques

La progestérone suscite l’intérêt de la communauté scientifique depuis sa découverte au début

e-

du 20ème siècle. Après la description du corps jaune par De Graaf en 1672 [11], il faudra

Pr

attendre 1903 pour que Fraenkel décrive le rôle de celui-ci dans la grossesse (arrêt de la grossesse si exérèse du corps jaune) chez la lapine [12], puis 1910 pour que Ancel et Bouin

al

observent le rôle du corps jaune dans les modifications de l’endomètre [13]. Ce n’est qu’en 1934 que la progestérone, elle-même, est isolée et purifiée pour la première fois

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: c’est la découverte de la PROGEstational STERoidal ketONE, ainsi baptisée Progestérone [14]. Et il faut attendre 1972 pour que Csapo arrive à compléter l’expérience de Fraenkel : maintenir une grossesse après ablation du corps jaune par administration de progestérone exogène [15].

2.2. Sécrétion naturelle

Dans un cycle naturel ovulatoire, la progestérone est produite de façon pulsatile par le corps jaune en phase lutéale sous le contrôle hormonal de la LH [16]. Elle induit une transformation sécrétoire de l’endomètre, permettant la décidualisation stromale, l’ouverture de la fenêtre d’implantation et contribue à l’immuno-tolérance maternelle.

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En cas de grossesse, sa sécrétion est assurée par le corps jaune gravidique sous la dépendance de l’hCG puis par le syncitio-trophoblaste du placenta classiquement à partir de la 8ème semaine de gestation. La progestérone induit le relâchement des fibres musculaires lisses du myomètre

jusqu’au

travail.

3. Principes fondamentaux de la synchronisation endomètre embryon La fenêtre d’implantation embryonnaire correspond au moment où la réceptivité endométriale

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est optimale. Durant cette courte période, l’endomètre exprime plusieurs gènes, autorisant un dialogue entre endomètre et blastocyte ayant pour but final l’implantation embryonnaire [17].

pr

Depuis que Rock et Bartlett ont décrit en 1937 les changements histologiques de l’endomètre autour du moment de l’implantation [18], la communauté scientifique étudie la réceptivité

e-

endométriale et les caractéristiques de cette fenêtre d’implantation [19].

Pr

Depuis peu, il est possible de tester en pratique quotidienne la réceptivité endométriale, en utilisant des tests transcriptomiques [20]. Cependant, à ce jour, l’évaluation de la réceptivité

al

endométriale par ces tests reste expérimentale [19].

4. Le protocole de préparation endométriale par THS pour les TEC

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Obligatoire pour les patientes en insuffisance ovarienne avant don d’ovocyte ou accueil d’embryon, le cycle artificiel s’est développé de façon plus universelle depuis la réussite du premier TEC en 1984.

4.1. Le traitement séquentiel oestro-progestatif (Figure 1)

Le principe de la préparation endométriale par THS est de recréer artificiellement une maturation endométriale permettant l’ouverture de la fenêtre d’implantation uniquement par l’administration séquentielle exogène d’estrogènes et de progestérone, comme au cours d’un cycle menstruel.

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L’endomètre est initialement stimulé par des œstrogènes permettant la croissance endométriale et l’expression des récepteurs à la progestérone tout en bloquant l’évolution naturelle du cycle. Certains auteurs préconisent l’administration préalable d’un agoniste de la GnRH pour éviter les annulations de cycle pour ovulation spontanée. Une méta-analyse des études randomisées réalisée en 2017 ne retrouve pas d’avantage au blocage par agoniste de la GnRH en termes de grossesses [6]. Une fois que l’endomètre a atteint une épaisseur minimale de 7mm et un aspect typique en

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triple feuillet à l’échographie sous l’effet de l’administration d’œstrogènes [21], une supplémentation par progestérone exogène est débutée [22-23] dans le but de préparer

pr

l’endomètre à l’implantation embryonnaire et de soutenir efficacement la phase lutéale [6 ; 2425].

e-

4.2. Modalités d’administration de la progestérone

Pr

Il existe divers protocoles en THS, avec différentes voies et doses d’administration de progestérone. L’apport de progestérone peut se faire : (1) par voie orale sous forme de

al

progestérone naturelle micronisée (mais mal supportée et avec une mauvaise biodisponibilité) ou de didrogestérone, (2) par voie parentérale en solution huileuse pour injections intra-

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musculaires quotidiennes (non disponible en France) ou retard ou en solution aqueuse pour injections sous-cutanées quotidiennes ou (3) enfin par voie vaginale avec différentes formulations possibles : capsules huileuses, gel, comprimés effervescents ou pessaires (ces deux derniers n’étant pas disponibles en France). La voie vaginale est la voie la plus fréquemment utilisée en Europe et en France (83% des centres français [9]) car du fait du premier passage utérin [26], elle assure des concentrations intra-tissulaires 10 fois supérieures aux concentrations sanguines [27]. Il faut cependant noter que cette modalité d’administration peut engendrer des difficultés techniques et psychologiques inhérentes à la voie vaginale. Par ailleurs, la progestérone est absorbée avec une grande

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variabilité inter-individuelle [28]. Par exemple, l’indice de masse corporelle (IMC) ou les rapports sexuels influent sur son absorption. En effet, Prapas et al. suggèrent que les patientes avec un IMC élevé pourraient probablement bénéficier de doses plus élevées de progestérone dès le début de la supplémentation [29]. Merriam et al. ont rapporté dans une étude prospective randomisée que chez les patientes prenant de la progestérone vaginale, la progestéronémie baissait après les rapports sexuels [30]. Il semble tout de même que ce problème d’absorption vaginale soit constitutif des patientes puisqu’il se retrouve dans 80 % des cas sur un cycle

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ultérieur [31].

Concernant la voie intra-musculaire, elle est souvent moins prescrite du fait de ses effets

pr

secondaires désagréables (douleurs ou infections au point d’injection, somnolence…) et du risque augmenté de thrombose [2].

e-

A ce jour, il est difficile de conclure quant à la supériorité d’une voie par rapport à l’autre car

Pr

peu d’études rétrospectives [32-34] ou prospectives [35-36] ont comparé les différentes voies d’administration avec des doses administrées variables [37] mais toutes soulignent l’importance

al

de la dose administrée [38].

La posologie de progestérone, quelle que soit la voie d’administration, varie selon les centres

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et les protocoles, avec peu d’études sur la dose optimale. En 2018, Enatsu et ses collègues décrivent des issues de grossesse favorables en cas de fortes posologies de supplémentation progestative lors de leur étude comparant différentes posologies de progestérone vaginale [39]. En France, on prescrit habituellement 400 à 1200 mg/j de progestérone par voie vaginale [9]. Au cours du THS, le moment d’introduction de la progestérone va déterminer le timing d’ouverture de la fenêtre d’implantation [2] et le niveau d’apport en progestérone les transformations sécrétoires de l’endomètre qui vont le rendre pleinement réceptif [6]. Ainsi, le timing du transfert doit prendre en compte d’une part le stade de développement de l’embryon congelé à transférer (embryon clivé J2 ou J3 ou blastocyte) et d’autre part le repérage du début

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d’ouverture de la fenêtre d’implantation par rapport à l’introduction de la progestérone, qui correspond à l’équivalent du jour de l’ovulation ou de la ponction et est conventionnellement nommée P0 [40]. Une correction peut parfois être appliquée si le jour de congélation ne correspond pas au stade de développement habituellement atteint au jour de congélation (par exemple un embryon à 5 cellules congelé à J3 peut être décongelé et transféré à P2). La synchronisation embryon-endomètre après préparation endométriale par THS s’évalue donc par rapport à la réceptivité supposée de l’endomètre à un temps donné après l’introduction d’un

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traitement par progestérone. Malheureusement, cette évaluation souffre de l’absence de critères fiables pour évaluer avec certitude la bonne réceptivité de l’endomètre.

pr

La durée optimale de la supplémentation en progestérone avant le transfert est encore débattue [40-41]. Un essai contrôlé randomisé prospectif récent ne retrouve pas de différence

e-

significative concernant le taux de grossesse clinique post transfert de blastocyte après une

Pr

exposition à la progestérone de 5 ou 7 jours (P4 ou P6, P0 correspondant à l’équivalent du jour de l’ovulation ou de la ponction) [42]. Un autre met en évidence plus de fausses couches post

al

transfert d’embryon J3 en cas d’exposition de 3 jours comparativement à une exposition de 5 jours [43]. Une étude de cohorte prospective décrit des taux de grossesses moindres lors d’une

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exposition trop courte à la progestérone [44]. Après le transfert, contrairement au cycle naturel où, en cas d’implantation réussie, le corps jaune lutéal va se transformer en corps jaune gravidique, la supplémentation hormonale va devoir être poursuivie jusqu’au relai des sécrétions stéroïdiennes par le placenta qui semble débuter dès 6 semaines et 2 jours de grossesse [3] mais est pleinement efficace vers 10 semaines. Habituellement le THS est poursuivi jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée. 4.3. Avantages et inconvénients de la préparation endométriale par THS pour les TEC Le principal avantage de ce protocole de préparation endométriale est la souplesse d’organisation pour les centres et pour les couples. En effet, la date du transfert peut être choisie

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à l’avance mais reste modulable, comme expliqué précédemment, selon le début d’introduction de la progestérone. Ceci permet donc une régulation du nombre quotidien des transferts. Pour les patientes, il n’y a pas de stimulation ovarienne (donc pas d’injection de gonadotrophines) ce qui représente un avantage supplémentaire dans certaines pathologies comme l’endométriose ou les anovulations et ne nécessite qu’une surveillance hormono-échographique limitée. Cependant, ce protocole comporte également certains inconvénients comme la nécessité de poursuivre un traitement hormonal exogène pendant les 3 premiers mois de grossesse, majorant

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le risque thrombo-embolique, en particulier en cas d’apport d’œstradiol per os [45]. Par ailleurs, leur innocuité sur le développement embryonnaire et le fonctionnement placentaire n’est pas

pr

encore prouvée. En effet tout récemment, une étude observationnelle de cohorte [46] et deux études de population basées sur les registres suédois [47] et japonais [48] décrivent plus de

e-

pathologies hypertensives gravidiques en protocole THS. Ceci devrait pousser à prescrire plus

Pr

largement un traitement préventif par aspirine. Concernant les conséquences néonatales du TEC, l’étude suédoise met en évidence un risque accru de macrosomie fœtale et

al

d’accouchement post terme en protocole THS qu’en cycle naturel ou stimulé [47]. A ce jour, les données comparant les issues néonatales et obstétricales selon le protocole de préparation

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endométriale utilisée pour le TEC sont encore peu nombreuses.

5. Préparation endométriale pour TEC par THS et fausses couches spontanées Des études récentes décrivent plus de fausses couches spontanées après TEC et préparation endométriale par THS qu’avec les autres protocoles [6 ; 10 ; 31]. L’hypothèse étiologique actuelle serait un défaut de substitution du corps jaune lutéal et/ou gravidique par une supplémentation progestative inadaptée. La meilleure voie d’administration de la progestérone pour le soutien de phase lutéale dans les THS n’est pas encore établie et les données sur le sujet sont contradictoires.

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D’une part, en 2014, Shapiro et al. ont mené une étude rétrospective pour comparer les protocoles de soutien de phase lutéale, utilisant la progestérone intra-musculaire et la progestérone vaginale, sans différence statistiquement significative en termes de grossesses cliniques et de naissances vivantes [33]. En 2015, un essai contrôlé randomisé comparant les effets de la progestérone intra-musculaire à ceux de la progestérone vaginale n’ont pas mis non plus en évidence de différence statistiquement significative entre les deux protocoles en termes de naissances vivantes [49].

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Par contre, Devine et al. en 2018 ont publié précocement un essai contrôlé randomisé de noninfériorité comparant trois voies d’administration de la progestérone (intra-musculaire

pr

exclusive, vaginale exclusive et les deux combinées), le bras « administration vaginale exclusive » à la dose de 400 mg/j ayant dû être arrêté prématurément devant le taux

e-

statistiquement plus bas de naissances vivantes malgré des taux de grossesse clinique initiaux

Pr

similaires dû à un taux plus élevé de fausses couches précoces comparativement aux autres bras [36]. Il faut cependant noter que la dose de 400mg/j utilisée dans cette étude est plus faible que

effervescentes.

al

ce qui est utilisé habituellement en France, de même que la formulation sous forme de tablettes

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6. Nouvelle pratique en plein essor : la surveillance hormonale des taux de progestéronémie pour les cycles artificiels et l’adaptation thérapeutique En THS, toute la progestérone étant d’origine exogène, le taux de progestérone plasmatique reflète donc ce qui a été absorbé par la patiente. Jusqu’à récemment il n’était pas d’usage de mesurer les taux sanguins de progestérone du fait de l’effet rassurant du premier passage utérin en voie vaginale sur les concentrations tissulaires obtenues, non reflété par les concentrations sériques. Certaines études récentes montrent des résultats prometteurs en utilisant de la didrogestérone comme soutien de phase lutéale en FIV [50]. Si cet usage venait à s’étendre aux TEC, il est à

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noter que le taux de progestérone plasmatique ne pourrait être utilisé comme reflet de l’absorption de progestérone par la patiente : il s’agit en effet de retro-progestérone, non dosable dans le sérum. Cependant, ce traitement par didrogestérone présente l’avantage de permettre une surveillance de la sécrétion endogène de progestérone. La progestérone semblant avoir un rôle majeur dans le succès du TEC en protocole THS, un nombre croissant d’études récentes se sont penchées, et se penchent encore, sur la question du seuil optimal à atteindre pour augmenter les taux de grossesses évolutives et de naissances

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vivantes après TEC.

pr

6.1. Pharmacodynamie

Selon des études de pharmacodynamie, la progestéronémie est un marqueur fiable.

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La progestérone micronisée vaginale rejoint rapidement la circulation sanguine, et atteint sa

Pr

concentration maximale dans les 8 heures après la première prise et un taux stable après 24 heures [51-52]. Il existe, par contre, un seuil maximal d’absorption vaginale de la progestérone

al

: dans l’étude de Paulson et al. menée en 2014 [53], l’augmentation du taux sérique de progestérone n’était pas proportionnelle à l’augmentation de dose de progestérone administrée

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vaginalement. Ce résultat avait déjà été mis en évidence quelques années auparavant par Archer et al. [54].

Concernant la progestérone administrée par voie intra-musculaire, la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 2h après l’injection avec un taux stable sous 8 heures [53-55]. Enfin, concernant la progestérone par voie parentérale SC, la concentration plasmatique maximale est atteinte dans l’heure suivant l’injection mais le taux n’est stable qu’après 4 jours d’injections quotidiennes [56] : l’interprétation du taux de progestérone plasmatique dépend donc de l’horaire d’injection dans les 96 premières heures de supplémentation progestative. Il

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faut noter que cela est bien différent du cycle naturel dans lequel la sécrétion de progestérone par le corps jaune est pulsatile [16]. Les taux plasmatiques de progestérone sont supérieurs en cas d’administration intra-musculaire mais les taux endométriaux sont supérieurs par voie vaginale [27 ; 57]. Se pose donc la question du lien entre taux plasmatique de progestérone et imprégnation endométriale, non résolue à ce jour. 6.2. Seuil optimal de progestérone plasmatique

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Plusieurs études [28 ; 31 ; 38 ; 40 ; 58-60] utilisant de la progestérone vaginale montrent une diminution de moitié des taux de grossesses évolutives lorsque le taux de progestérone est

pr

inférieur à un certain seuil compris entre 9 et 15 ng/ml (Table 1). Le travail de Yovich et al. met en évidence un taux de naissances vivantes (LBR) optimal après TEC pour des valeurs de

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progestéronémies comprises entre 15 et 30 ng/mL [28]. Pour Basnayake et al. et Gaggiotti-

Pr

Marre et al, le LBR diminue pour des valeurs de progestéronémie inférieures respectivement à 15 ng/mL (ORa 0,32 (0,22-0,45)) et à 10,64 ng/mL (ORa 0,57 (0,34-0,97)) [40 ; 58]. L’étude

al

de Labarata et al. en 2017 constate un taux de grossesses évolutives diminué en-dessous d’une valeur de progestérone sérique à 9,2 ng/mL (0Ra 0,62 (0,41-0,94)), avec un seuil optimal de 11

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ng/mL [59]. Alsberg et ses collaborateurs situent eux aussi ce seuil à 11 ng/mL (ORa 0,51 (0,340,97)) [38]. Des résultats similaires sont observés dans 2 études [55 ; 61] avec la progestérone IM mais avec un seuil plus élevé vers 15 à 20 ng/ml. Le pourcentage de patientes concernées par ces taux bas de progestéronémie associés à une réduction des chances de succès n’est pas négligeable puisqu’il est de l’ordre de 25 à 30 % voire 50 % dans certaines études. Ce dosage de progestéronémie n’est pas réalisé au même jour du cycle selon les études (veille ou jour du transfert, jour du dosage de bHCG) ; cependant, le taux de progestérone plasmatique étant stable après 24h d’administration de progestérone vaginale, cela ne modifie pas l’interprétation du taux seuil.

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Une de ces études où la progestérone est administrée à la dose maximale de 1200 mg/jour mentionne le risque de taux d’implantation diminué en cas de taux de progestérone trop élevé : selon Kofinas et al., des concentrations de progestérone trop importantes précocement dans le cycle peuvent induire un asynchronisme entre réceptivité endométriale et développement embryonnaire [55]. Même si toutes les études mentionnées ci-dessus utilisent différents protocoles de supplémentation progestative, limitant ainsi les comparaisons directes, la surveillance

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hormonale du taux de progestérone semble donc nécessaire pour tenter d’optimiser l’issue des TEC en cycle substitué. Il reste à déterminer plus précisément le moment optimal du dosage et

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le seuil à retenir ainsi que l’efficacité des différentes options thérapeutiques en cas de taux bas [31].

e-

6.3. Moment optimal du dosage de progestérone et adaptation thérapeutique (Table 2)

Pr

Dans notre expérience, la mesure du taux de progestérone le jour du transfert et le doublement des doses de progestérone vaginale à 1200mg /j en cas de progestéronémie inférieure à 10 ng/ml

al

au moment du transfert ne semblent pas efficaces [31]. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cela : tout d’abord, du fait de l’absorption vaginale limitée, le taux de progestérone n’est corrigé

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que pour les 2/3 des patientes et est peut-être insuffisamment amélioré pour une issue favorable. D’autres options comme rajouter de la progestérone injectable ou orale comme la didrogestérone après le transfert lorsque le taux de progestérone est bas semble également possible pour améliorer les chances de succès. Par exemple, dans leur étude rétrospective, Delcour et al. ont étudié l’efficacité d’injections intra-musculaires de progestérone combinées au soutien de phase lutéale administré par progestérone vaginale, après transfert embryonnaire préparé par THS dans des cycles de dons d’ovocytes. Les injections étaient débutées soit le jour du test de grossesse soit dès le jour du transfert embryonnaire. Ils concluaient à des taux de fausses couches spontanées moins élevés en cas d’injections intra-musculaires, bénéfice

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d’autant plus marqué que les injections étaient débutées précocement [62]. Dans une présentation récente, le Dr Labarta a exposé les résultats d’injections sous-cutanées de progestérone en plus de l’administration de progestérone vaginale à des patientes ayant un taux de progestérone plasmatique bas le jour du transfert embryonnaire. L’analyse rétrospective montre une efficacité de cette stratégie d’adaptation thérapeutique tant sur le plan de la progestéronémie que sur le plan des issues de grossesse [63]. L’autre hypothèse est que la correction de la progestéronémie interviendrait peut-être trop tard.

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En effet, comme développé précédemment, la progestérone stimule la maturation endométriale permettant ainsi l’implantation embryonnaire. Ainsi, s’il existe un manque d’imprégnation

pr

endométriale, embryon et endomètre ne sont pas synchronisés, entraînant ainsi une absence de grossesse ou un défaut d’implantation [64]. Ceci a conduit notre équipe à mesurer le taux de

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progestérone à J2 d’introduction de la progestérone (=P2) et à augmenter les doses et différer

Pr

le transfert de 24 heures lorsque le taux était inférieur au seuil [65]. Les résultats semblent satisfaisants puisque les taux de succès de ces patientes sont similaires à ceux des patientes avec

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un taux de progestérone à J2 (=P2) supérieur au seuil. Cependant, le seuil de progestérone sérique à atteindre et la meilleure alternative ou adaptation

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thérapeutique restent à définir dans des études prospectives randomisées. Ainsi, même si le dosage itératif de la progestérone sérique complique modérément le suivi pour les patientes, cela semble être une étape nécessaire aujourd’hui en vue d’identifier le traitement THS optimal pour le plus grand nombre et ensuite pour chaque femme. 7. Conclusion

Même si le protocole THS est largement répandu, peu de recommandations consensuelles encadrent sa pratique et de nombreuses améliorations restent à apporter pour optimiser les succès et réduire, en particulier, les fausses couches. Les études récentes montrent l’importance de la mesure du taux de progestérone afin de dépister un défaut de supplémentation

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progestative. Une individualisation du traitement en adaptant les doses ou la voie d’administration de la progestérone aux besoins de chaque patiente est nécessaire pour optimiser ce protocole de préparation endométriale qui garde l’avantage de sa souplesse d’organisation. A terme, l’objectif serait de définir le type de THS permettant au maximum de nos patientes d’avoir une substitution hormonale adéquate en phase lutéale et en début de grossesse, tout en limitant les contrôles pour garder l’avantage de la simplicité de ce traitement par THS. Nous devons néanmoins garder à l’esprit que la fonction sécrétoire du corps jaune

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lutéal puis gravidique ne saurait se limiter à la production des stéroïdes mais concerne également la synthèse d’autres molécules en particulier vaso-actives importantes pour la

peuvent nous prévaloir de ces risques potentiels.

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Déclaration de liens d’intérêts

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placentation et le bon déroulement de la grossesse que seul les TEC en cycle avec corps jaune

Pr

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Bibliographie

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Table 2. Synthèse des propositions d’adaptation thérapeutiques décrites à ce jour. Référence & Popu- PG : Timing Intervention Jour de Efficacité Issues de Table 1. Synthèse différents articles etdepuis étudiant sur les taux taux degrossesse progestérone Design lationdes dose et dosage nombre2015 de l’interplasmatique selon les issues de grossesses, après protocole de préparation endométriale par (n) voie PG patientes vention

traitement hormonal substitutif utilisant de la progestérone. 600 mg/j VVPopu(+/lation augmenta tion(n) dose)

Jour du Si PG <10 Jour du à 48h, taux Toujours plus de PG : dose ng/mL, Timing Jour du Issue fonctionFCS du quand % PG< TEC TEC >10enng/mL (mg/j) dosage transfe seuil de PG. patientes (P2, P3 et augmentation pour 55 OR 10 voie PG rt ajusté le ou P5) PG 1200 mg/j patientes ng/mL sous même vaginale N=85 seuil (69%) en cas de ROC rattrapage du taux de PG Yovich et al. Reprod TEC 1200 P7 ou eSet J5 LBR optimal pour PG ND BiomedetOnline Pessaire Groupe P8 1 VV [15-30] ng/mL Delcour al. 2015 RDO[28]800529 mg/j N/A N/A Moins de FCS Rétrospective 186 Reprod VV (+/seule ; N=106 dans le groupe 3 Biomed Online 500mg/2 que 1 (16,7% vs 2019 [62]et al. Hum mLRDO par Groupe 2 47,0%, Labarta 800 Jour du J5 OPR diminué pour PG p = 25 % Rétrospective semaine PG= IM ; Jour <9,2 ng/mL 0,049). 11 ng/mL Reprod 2017 [59] 211 Capsule Ajout TEC en IM N=29 bHCG ORa 0,62 (0,41-0,94) Prospective P5 Et plus efficace Groupe 3 Jour du si au moment du ; ou TEC TEC Basnayake et al. Aust N Z TEC variable Ajout P16PG IM J3 J5 LBR diminué pour PG 85 % N=51 J Obstet Gynecol, 2018 1580 gel ou <15 ng/mL [58] Rétrospective pessaire ORa 0,32 (0,22-0,45) CédrinTEC 600 mg/j P2 Si PG <10 P2 A 24h, taux Similaires entre Durnerin et al. 481 VV (+/ng/mL, >10ng/mL TEC le jour Presented +/si augmentation pour 80 pour prévu Alsberg etatal. Reprod augmenta TEC 90P3 3x/j P9 ou J5 OPR diminué PG et TEC 51 % ESHRE 2019 tion dose) PG < 10 PG 1200 mg/j patientes. décalé de11 24h. Biomed Online 2018 [38] 244 Gel P11 <11 ng/mL ng/mL Vienne P-626 ng/mL à et différer le Rétrospective ORa 0,51 (0,34-0,97) [65] P2 TEC de 24A 48h, taux Pas d’amélioraRétrospective 48h selon >10ng/mL tion si décalé de +/-600 P4 si contrôles ; J5 pour 16. pour 48h de % Gaggiotti-Marre et al. TEC P4 LBR diminué PGmais peu 50 PG < 10 132 Gynecol Endocrinol 2019 244 Capsule <10,64 ng/mL cas ng/mL à 360,57 patientes [40] Rétrospective ORa (0,34-0,97) P3 avec taux < 10ng/mL donc TEC pour PG Cédrin-Durnerin et al. TEC 600 P2, P3 J2,J3 ou LBR diminué 37 % Reprod Biomed Online 227 Capsule ou P5 J5 <10annulé ng/mL 10,7 ng/mL 2019 [31] ORa 0,36 (0,18-0,71) 12,3 ng/mL Labarta. EMJ TEC+ 800 mg/j Jour du Si PG Jour du Taux de P Taux de Rétrospective Repro Health. RDO VV (+/- TEC <9,2ng/mL, TEC identiques grossesses 2019;[1]:34-37 1642 25mg ajout de PG comparables Labarta et al. Presented at TEC 800 Jour du J5 OPR diminué pour PG 30 % [63] SC/j) 25mg SC/j ESHRE 2019 Vienne O- RDO Capsule TEC = <8,8 ng/mL Rétrospective 173 [60] Prospective 1155 P5 ORa 0,39 (0,28-0,53)

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CédrinTEC Référence & 227 Durnerin et al. Design Reprod Biomed Online 2019 [31] Rétrospective

TEC : transfert d’embryon congelé ; RDO : receveuse de don d’ovocyte ; PG : progestérone ; VV : voie vaginale ; SC : voie sous cutanée ; IM : intra-musculaire. P2 : 2e jour d’administration de PG ; P3 : 3e jour TEC : transfert d’embryon ; RDO : receveuses de LBR : live birth rate (taux de naissances d’administration de PG. P4congelé : 4e jour d’administration dedons PG. d’ovocyte N/A : non; applicable

vivantes) ; PG : progestérone ; OPR : ongoing pregnancy rate (taux de grossesse évolutive) ; ORa : odd ratio ajusté ; P0 :1er jour de supplémentation en progestérone, jour théorique de l’ovulation ; ND : non disponible ; ROC : receiving operating characteristic curve.

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