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Progression de l’athérosclérose chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique malgré un traitement par anti-TNF-alpha : étude prospective observationnelle de 2 ans
Revue du rhumatisme 81 (2014) 395–399
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Progression de l’athérosclérose chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique malgré un traitement par anti-TNF-alpha : étude prospective observationnelle de 2 ans夽 Roberta Ramonda a,∗,1 , Massimo Puato b,1 , Leonardo Punzi a , Marcello Rattazzi c , Marta Zanon b , Giulia Balbi b , Augusta Ortolan a , Paola Frallonardo a , Elisabetta Faggin b , Mario Plebani d , Martina Zaninotto d , Mariagrazia Lorenzin a , Paolo Pauletto c , Andrea Doria a a
Unité de rhumatologie, service de médecine DIMED, université de Padoue, via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italie Clinique médicale 4, université de Padoue, Padoue, Italie Médecine 1, Ospedale Ca’ Foncello, Trévise, Italie d Laboratoire de médecine, université de Padoue, Padoue, Italie b c
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ 2014 Accepté le 13 fevrier Disponible sur Internet le 23 juin 2014 Mots clés : Rhumatisme psoriasique Athérosclérose Tumor necrosis factor-␣ Échographie de la carotide Dilatation par le flux (FMB) Épaisseur intima-média
r é s u m é Objectifs. – Évaluer la progression de l’athérosclérose infra-clinique chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique (RP) traités avec un agent anti-tumor necrosis factor (TNF-␣). Méthode. – Trente-deux patients ayant un RP répondant aux critères Caspar et participant à l’unité de rhumatologie du centre médical de l’université de Padoue furent enrôlés dans une étude observationnelle prospective de 2 ans. En accord avec les recommandations ASAS/EULAR sur le traitement, furent prescrits des agents biologiques (étanercept [n = 21] adalimumab [n = 6], infliximab [n = 5]). Les lipides sanguins, les marqueurs biologiques d’inflammation comprenant C-réactive protéine (CRP), interleukine 6 (IL-6), vessel endothelium growth factor (VEGF), ostéoprotégérine (OPG) et TNF-␣ ainsi que le Disease Activity Score 28 calculé avec la CRP (DAS 28 -CRP) furent évalués à l’inclusion et après 2 ans de traitement. Une mesure échographique en mode B bilatérale des carotides (épaisseur intima-média moyenne [EIM moyenne], la moyenne de l’EIM maxima [M-Max] de chaque segment de l’artère carotide [primitive, bulbe, artère carotide interne]) ainsi que la dilatation par le flux post occlusion (flow mediated dilatation [FMD]) de l’artère brachiale furent aussi évaluées à l’inclusion et après 2 ans. Résultats. – Malgré une amélioration du score DAS 28-CRP (p < 0,0005) et une diminution du cholestérol LDL (p = 0,013) et des triglycérides (p = 0,036), il y eut une progression significative à la fois de l’EIM moyenne (p = 0,005) et de la M-Max (p = 0,0005). En outre, aucune récupération de la FMD ne fut observée après 2 ans de traitement anti-TNF-␣. Les taux de TNF-␣ sériques furent élevés (p = 0,003) et les valeurs de l’OPG furent diminuées (p = 0,011) à la fin du suivi par rapport aux valeurs de l’inclusion. Conclusion. – Malgré l’amélioration de l’état clinique, un remodelage artériel a été observé chez les patients ayant un RP traités par agent anti-TNF-␣ pendant 2 ans. © 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Introduction
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.02.005. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Ramonda). 1 R. Ramonda et M. Puato ont également contribué à cette étude.
Le rhumatisme psoriasique (RP) est défini comme une arthrite inflammatoire axiale et/ou périphérique associée à un psoriasis. Comme l’implique le terme « maladie psoriasique », l’éventail clinique des manifestations de la maladie chez ces patients est plutôt large et inclut fréquemment des comorbidités. Selon Salaffi et al. plus de la moitié des patients étudiés rapportent au moins une comorbidité [1]. Et parmi ces dernières, l’hypertension artérielle (28,5 %), l’hyperlipidémie (27,8 %), le diabète sucré type 2 (11,8 %), les cardiopathies ischémiques (7,3 %), la maladie cérébrovasculaire
http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.02.007 1169-8330/© 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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(3,1 %) et l’artériopathie périphérique (2,9 %) sont connus comme ayant une forte prévalence chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique en comparaison avec les sujets sains [2]. Tout comme dans d’autres maladies rhumatismales [3,4], des publications récentes suggèrent que les patients ayant un RP ont un risque cardiovasculaire plus important (CV) [5] attribué principalement à l’athérosclérose. L’athérosclérose peut être considérée comme une affection chronique inflammatoire de la paroi des vaisseaux : le processus inflammatoire joue un effet un rôle essentiel dans la physiopathologie des stades de l’athérosclérose, y compris la formation de l’athérome, la dysfonction endothéliale et les événements thromboemboliques de la phase terminale. Les enthésites/synovites et l’athérosclérose dans le RP ont probablement une médiation par des voies communes impliquant un déséquilibre des sécrétions de cytokines pro-inflammatoires. Les cytokines pro inflammatoires, notamment le tumor necrosis factor alpha (TNF-␣) et l’interleukine (IL)-1 peuvent activer les macrophages qui, à leur tour, peuvent exercer une activité cytotoxique sur les cellules endothéliales [6]. La dysfonction endothéliale, une caractéristique précoce dans l’athérogenése [7] peut être un facteur particulièrement déterminant de la progression de l’athérosclérose dans le RP. En fait, les cytokines pro-inflammatoires induisent des manifestations inflammatoires, comme cela a été démontré [8] et aussi activent les voies immunitaires conduisant aux manifestations inflammatoires du RP [9]. Gonzalez-Juanatey et al. ont constaté que la dilatation par flux (flow mediated dilatation [FMD]), un marqueur de la dysfonction endothéliale [10] était significativement atteinte chez 50 patients ayant un RP sans facteur de risque CV ou maladie CV cliniquement évidente, en comparaison avec les sujets sains [11]. Le processus inflammatoire du RP peut agir indépendamment ou en synergie avec les facteurs de risque CV conventionnels, y compris, le tour de taille, le tabagisme et l’obésité en accélérant l’athérosclérose [12,13]. Comme le TNF–␣ semble jouer un rôle majeur dans la physiopathologie du RP [10], la thérapie anti-TNF s’est affirmée comme un traitement très efficace [14]. En effet, selon les recommandations récentes de l’European League against Rheumatism (EULAR) les anti-TNF-␣ doivent être utilisés chez les patients ayant un RP qui ne répondent pas ou qui sont intolérants aux médicaments conventionnels [15,16]. Parmi les anti-TNF approuvés actuellement pour le traitement du RP, l’étanercept, l’adalimumab et l’infliximab sont les plus largement prescrits. Les traitements du RP ont pour objectif d’arrêter ou de retarder la progression de la maladie et/ou parvenir à la rémission clinique en prévenant les comorbidités, y compris les maladies CV. Jusqu’à ce jour, aucune découverte concluante n’a été publiée concernant l’influence des agents anti-TNF sur les risques CV et l’athérosclérose. Le but de cette étude était d’évaluer les effets d’un programme de traitement de deux ans avec des anti-TNF-␣ sur le remodelage vasculaire, l’inflammation et l’activité de la maladie chez les patients ayant un RP sans maladie CV manifeste.
2. Méthodes 2.1. Groupes d’étude et critères d’inclusion/exclusion Trente-deux patients consécutifs ambulatoires (17 hommes) fréquentant l’unité de rhumatologie du centre médical de l’université de Padoue et remplissant les critères de la classification du rhumatisme psoriasique CASPAR [17], qui a établi qu’un traitement anti-TNF-␣ devrait être prescrit aux patients qui sont intolérants ou ont une réponse inadéquate au traitement de fond traditionnel, ont été inclus dans l’étude. Vingt et un patients rec¸urent de l’étanercept (25 mg 2 fois par semaine), 6 de l’adalimumab (40 mg SC tous les 14 jours) et 5 de
l’infliximab (5 mg/kg intraveineux en perfusion une fois par mois pendant deux ans). Au cours du suivi, aucun patient ne rec¸ut d’antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) à cause d’un possible effet secondaire sur la pression artérielle (PA). Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient une insuffisance rénale caractérisée par une filtration glomérulaire < 60 ml/minute, un diabète sucré (la glycémie à jeun de tous les individus inclus dans cette étude devait être inférieure à 110 mg/dL), une maladie coronarienne clinique préexistante avec des antécédents d’angine de poitrine ou d’infarctus du myocarde ou antécédents d’épisodes vasculaires cérébraux, d’accident ischémique transitoire ou une artériopathie périphérique. Les patients atteints d’un syndrome métabolique ou de troubles métaboliques (c’est-à-dire dyslipidémie isolée ou élévation de la glycémie à jeun sans remplir les critères du syndrome métabolique) et les fumeurs furent aussi exclus de l’étude. L’étude fut approuvée par le comité local d’éthique de la recherche et réalisée en accord avec la déclaration d’Helsinki. Tous les participants recrutés fournirent un consentement éclairé, écrit. Les patients étudiés furent surveillés en ce qui concerne les signes d’activité de la maladie et la progression de l’athérosclérose durant le programme de traitement pendant deux ans. Le score d’articulations douloureuses (NAD) et d’articulations gonflées (NAG), le Disease Activity Score calculé avec la C-réactive protéine (DAS28–CRP) et les valeurs de la CRP furent analysés à 0, 6, 12, 18 et 24 mois. L’index Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) ne fut pas utilisé comme l’un des paramètres car notre étude était commencée avant que cette mesure soit validée. L’extension de la progression de l’athéromatose infra-clinique fut évaluée par examen échographique des carotides couplées avec la fonction endothéliale par la FMD à l’inclusion (avant le début du traitement anti-TNF-␣) et après deux ans de traitement. L’échographie des carotides et la FMD ne sont pas des méthodes invasives, et analysent les propriétés structurelles et fonctionnelles de la paroi artérielle, paramètres qui peuvent être utilisés comme marqueurs de l’athéromatose précoce et comme prédicteurs de futurs infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux. La FMD est, en particulier, l’un des tests de la fonction endothéliale le plus largement utilisé, qui mesure la réponse vasomotrice endothéliale pendant l’hyperémie réactionnelle [18,19]. Tous les facteurs de risques traditionnels d’athérosclérose furent aussi évalués [12]. Les niveaux de pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) furent déterminés et la moyenne de trois lectures consécutives prises à cinq minutes d’intervalle fut enregistrée. 2.2. Marqueurs biologiques Les échantillons de sang prélevés à jeun furent collectés à l’inclusion et à la fin de l’étude et stockés à 80 ◦ C jusqu’à ce qu’ils fussent analysés. Les lipides sériques (cholestérol total [CT], cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides, glycémie à jeun et CRP, interleukine [IL]-6, TNF-␣, vascular endothelium growth factor [VGEF], ostéoprotégérine [OPG]) furent évalués. L’IL-6 et le TNF-␣ furent mesurés par dosage immunométrique en utilisant un Immunolite One Analyzer. La sensibilité analytique était respectivement 1,7 et 2 pg/mL pour le TNF-␣ et l’IL-6. Le VEGF fut déterminée par Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (Elisa) (IBL International) avec une sensibilité analytique de 7,9 pg/mL. Les concentrations sériques d’OPG furent déterminées par le Duo Set Elisa Development System for Human OPG (R & D System, Minneapolis, MN, États-Unis). L’anticorps monoclonal de souris anti-OPG humaine était utilisé comme réactif de capture et un anticorps anti-OPG humain de chèvre biotynilé polyclonal fut utilisé pour la détection. Dans notre laboratoire, le coefficient de variation, comme en témoigne la duplication des mesures, était de 7,9 %.
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2.3. Étude échographique 2.3.1. Examen par échographie des artères carotides L’examen échographique des carotides fut effectué sur un Aspen Advanced Ultra Sound System Instrument (Acuson États-Unis) équipé d’une sonde linéaire (7–10 MHz). L’examen fut effectué selon le Mannheim intima Media thickness (IMT) consensus critère [18]. Tous les examens comprenant l’évaluation des deux artères carotides furent effectués par le même opérateur (MZ) et furent réalisés dans une pièce faiblement éclairée, les patients se trouvant confortablement étendu sur le dos. Une fois qu’une image longitudinale optimum était obtenue, elle était stockée sur une cassette vidéo super VHS de ½ pouce. Les images furent analysées en utilisant un enregistreur vidéo à haute résolution combinée avec un système d’analyse d’images par souris. L’EIM définie comme la distance entre l’intima à partir de la lumière et l’interface média-adventice fut mesurée à la fin de la diastole dans la paroi éloignée, des côtés droit et gauche de l’artère carotide primitive, dans le bulbe et dans l’artère carotide interne [20]. Ces mesures de l’EIM furent exprimées comme la moyenne cumulative de l’EIM moyenne et comme la moyenne cumulative de l’EIM maximum (MMax) enregistrées sur chaque segment vasculaire. Pour éliminer l’interférence possible de l’élargissement de l’artère sur les mesures de l’EIM, le diamètre intraluminal de l’artère carotide primitive, 1 cm proximal par rapport à la dilatation du bulbe fut mesuré à la fin de la diastole, en projection latérale. La reproductibilité de l’EIM dans notre laboratoire pendant différents examens aboutissait à un coefficient de variation de respectivement 4,4 % et 9,6 % pour l’EIM moyenne et la M-Max. L’analyse de Bland-Altman confirma la bonne reproductibilité des mesures. 2.3.2. FMD des artères brachiales La vasodilatation dépendante et indépendante de l’oxyde d’azote fut déterminée par une échographie en mode B de l’artère brachiale du bras droit dans une section longitudinale, au-dessus du coude en utilisant une sonde linéaire de 7–10 MHz et un Aspen Advanced Ultra Sound System standard (Acuson États-Unis). Un brassard était placé autour de l’avant-bras du patient juste sous le coude et la sonde était tenue au même endroit tout le long de l’examen par une pince stéréotaxique pour s’assurer d’une bonne uniformité des images. Les mesures furent obtenues en utilisant un système automatique spécifique pour numériser le diamètre de l’artère brachiale en temps réel en analysant les images échographiques en mode B [21]. La réponse endothéliumdépendante fut évaluée comme une dilatation de l’artère brachiale à l’augmentation de la FMD. Après une minute d’acquisition pour mesurer le diamètre de base, le brassard fut gonflé pendant 5 minutes à 250 mm Hg et ensuite dégonflé pour induire une hyperémie réactionnelle. La dilatation endothéliale indépendante fut obtenue en administrant une petite dose (25 g) de trinitrine sublinguale. Une pause de 10 minutes fut ensuite observée pour récupérer le diamètre initial après le dégonflage du brassard ou l’administration de trinitrine. La FMD et la réponse à la trinitrine furent calculées comme le pourcentage d’augmentation maximale du diamètre au-dessus du diamètre de base. La reproductibilité de la FMD dans notre laboratoire aboutit à un coefficient de variations de 8,4 mm. 2.4. Analyses statistiques Toutes les données furent présentées comme moyenne (± écart-type) ou médiane (écart-interquartile). Les différences intergroupes furent comparées par ANO(CO)VA et le test post hoc 2 cotés de Tukey pour les paramètres de distribution normale ou par le t- test de Student pour les mesures répétées. Les tests de
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Tableau 1 Données cliniques et biologiques de 32 rhumatismes psoriasiques traités par agents anti-TNF-␣ à l’inclusion (avant le début du traitement) et après 2 ans de suivi.
NAD NAG DAS28-CRP PA systolique (mmHg) PA diastolique (mmHg) Fréquence cardiaque (batt/min) Cholesterol total (mmol/L) Cholesterol LDL Cholesterol HDL (mmol/L) Triglycerides (mmol/L) Glycémie (mmol/L) CRP (mg/L) IL-6 (pg/mL) TNF-␣ (pg/mL) OPG (pg/mL) VEGF (pg/mL) EIM moyenne (mm) M-Max (mm) FMD (%) FMD aj (%) TN (%)
Inclusion
Suivi
p
8,10 ± 5,56 3,85 ± 3,84 4,16 ± 0,66 133,9 ± 17,6 83,1 ± 10,4 69,9 ± 9,1 5,45 ± 1,08 3,48 ± 0,96 1,33 ± 0,37 1,47 ± 0,82 5,12 ± 0,97 11,2 ± 9,2 2,0 (2,0–4,3) 74,8 (9,0–89,0) 1341 (911–1599) 296,4 ± 240,5 0,75 ± 0,12 0,90 ± 0,23 5,8 ± 2,1 5,7 ± 1,8 7,8 ± 3,4
2,09 ± 2,32 0,25 ± 0,72 2,30 ± 0,82 129,6 ± 25,1 82,1 ± 9,1 68,1 ± 10,4 5,10 ± 0,93 3,10 ± 0,87 1,34 ± 0,43 1,24 ± 0,59 5,39 ± 0,83 2,9 ± 1,7 2,2 (2,0–2,9) 109,0 (58,0–143,0) 1219 (908–1408) 294,7 ± 269,8 0,95 ± 0,39 1,08 ± 0,43 5,3 ± 1,6 5,2 ± 1,8 7,8 ± 3,1
< 0,001 < 0,001 < 0,0005 ns ns ns ns 0,013 ns 0,036 0,024 < 0,001 ns 0,003 0,011 ns < 0,0005 < 0,0005 ns ns ns
Les données sont présentées en valeur moyenne ± écart-type ou médiane (EIQ). p : test t de Student pour échantillons appariés ou test de Wilcoxon ; ns : non significatif. RP : rhumatisme psoriasique ; NAD : nombre d’articulations douloureuses ; NAG : nombre d’articulations gonflées ; DAS28 : Disease Activity Score 28 ; PA : pression artérielle ; glycémie : glycémie à jeun ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP : Créactive protéine ; IL-6 : interleukine-6 ; TNF-␣ : tumor necrosis factor alpha ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; OPG : ostéoprotégérine sérique ; EIM : épaisseur intima media ; M-Max : maximum EIM ; FMD : dilation par le flux ; FMD aj : valeurs ANO(CO)VA et statistiques ajustées selon âge, sexe, IMC, taux de cholestérol, pression artérielle et diamètre de l’artère brachiale ; TN : trinitrine sublinguale.
Kruskal-Willis et de Mann-Whitney furent utilisés pour comparer les données de distribution non normale. Les corrélations univariées entre l’EIM, M-Max, FMD et les autres variables continues (âge, sexe, indice de masse corporelle [IMC], taux de cholestérol, PAS, PAD et diamètre de l’artère) furent évalués par le coefficient de corrélation de Pearson avec le test d’ajustement post hoc de Bonferronni. Nous avons utilisé le pack PASW Statistics 18. 3. Résultats À l’inclusion la moyenne d’âge de nos patients était de 51 ± 8 ans, IMC 26,4 ± 2, 9, DAS 28–CRP 4,2 ± 07 et la durée d’évolution 12 ± 10 ans. Quatorze patients étaient traités par des corticoïdes (tous recevaient une dose ≤ 5 mg/j de prednisone ou équivalent, la dose moyenne était de 2,41 mg/j) ; seuls 2 patients continuèrent le traitement corticoïde à petite dose après le début des agents antiTNF. Durant la période de deux ans de l’étude, le décompte des ND (p < 0,001) et NG (p < 0,001) ainsi que du DAS 28-CRP, la CRP (p = 0,005) diminuèrent de fac¸on significative (Tableau 1). La PAS et la PAD ne varièrent pas durant la période d’étude. Les taux de CRP (p < 0,001) et d’OPG (p = 0,011) furent diminués de fac¸on significative tandis que le taux de TNF-␣ augmenta (p = 0,0003) ; l’IL-6 et le VEGF ne furent pas modifiés (Tableau 1). Il y eut une diminution du cholestérol LDL (p = 0,013) et des triglycérides (p = 0,0136) et une légère élévation de la glycémie (p = 0,024) (Tableau 1). Après deux ans de traitement anti-TNF-␣, l’EIM moyenne et la M-Max furent plus élevées de fac¸on significative qu’à l’inclusion (p = 0,0005 pour les deux) tandis que la FMD n’était pas modifiée (Tableau 1, Fig. 1). Les résultats furent encore significatifs après ajustement de l’âge, sexe, IMC, Ch. T, PAS, PAD et du diamètre de l’artère (ANOCOVA, p = 0,715). De plus, dans notre étude, l’âge des patients ayant un RP n’était pas corrélé avec la FMD enregistrée à la fois à l’inclusion et
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EIMmoyenne p<0,0005
M-Max 2
p<0,0005
FMD 10
1,6
1,6
8
1,2
1,2
6
0,8
0,8
4
0,4
I
S
0,4
I
S
2
p=n.s. (0,203)
I
S
Fig. 1. EIM moyenne, maximum EIM et dilation par le flux à l’inclusion et au cours du suivi. EIM : épaisseur Intima-Media ; M-Max : EIM maximum ; FMD : flow mediated dilation (dilatation par le flux) ; I : inclusion ; S : suivi.
à la fin de l’étude. Il en est de même des variations de la FMD : le coefficient de corrélation entre l’âge et la FMD à l’inclusion : r = 0,184, p = 0,315 ; âge et FMD au suivi : r = 0,051, p = 0,781 ; âge et variation de la FMD : r = 0,132, p = 0,471. À l’inclusion, il y avait une corrélation entre l’IL-6 et la CRP (r = 0, 39, p = 0,01), l’IL-6 et le VEGF (r = 0,35, p = 0,02) ; des corrélations furent aussi rencontrées entre OPG et EIM moyenne (r = 0,351, p = 0,06) et OPG et M-Max (r = 0,43, p = 0,02). Il n’y avait pas de différence entre les patients traités avec des anticorps anti-TNF-␣ (n = 11) comparés à ceux traités par blocage du récepteur (n = 21) (Tableau S1 ; voir le matériel supplémentaire associé à cet article en ligne). Il y avait plutôt une augmentation de la glycémie chez les patients traités par anticorps anti-TNF-␣ (de 5,04 ± 0,92 à 5,76 ± 1,09 mmol/L, p = 0,0359), mais pas chez ceux traités par blocage du récepteur (de 5,15 ± 1,03 à 5,23 ± 0,70 mmol/L, p = ns). 4. Discussion Comme indiqué par l’augmentation de l’IL-6, de la CRP et du VEGF, nos patients atteints de RP avaient un phénotype proinflammatoire à l’inclusion. Malgré l’efficacité du traitement par TNF-␣ et l’amélioration des manifestations de la maladie, l’épaississement de l’artère carotide progressa (l’EIM progressa d’environ 0,008 mm par an ce qui est approximativement quatre fois plus important que la progression due à l’âge) et il y eut une récupération de la FMD après deux ans de traitement. L’hypothèse selon laquelle le traitement anti-TNF-␣ ne serait pas en mesure d’arrêter la progression de l’athérosclérose peut être également confirmé par une étude transversale récente d’Eder et al. montrant que, parmi les catégories de risque d’athérosclérose basée sur l’échographie, le pourcentage de patients traités par inhibiteur du TNF-␣ était plus élevé, de fac¸on significative, dans les catégories à haut risque, en comparaison avec les catégories ayant un risque intermédiaire ou bas [22]. Certains agents anti-TNF-␣ retardent la progression de l’athérosclérose dans le RP et entraînent une amélioration de la M-Max [23], abaissent l’EIM sur la carotide primitive et le bulbe carotidien [24]. D’autres auteurs n’ont pas trouvé de variations de l’EIM après traitement [25]. L’absence de variations attendues de la valeur de la FMD dans notre étude peut être expliquée par la sensibilité limitée de la technique d’échographie utilisée, qui est incapable de détecter des différences subtiles de la réactivité vasculaire en raison du faible nombre de patients étudiés. Comme décrit par ailleurs, notre étude a montré une amélioration du profil lipidique après traitement anti-TNF-␣ [26,27]. Quelques données indiquent que l’amélioration de la dyslipidémie [28] pourrait être liée à une bonne réponse thérapeutique
[29]. En ce qui concerne le glucose, l’augmentation des glycémies à jeun fut observée après traitement par blocage du récepteur du TNF-␣ [30]. Comme cela a été rapporté dans la littérature, le taux du TNF-␣ circulant augmenta après traitement anti-TNF-␣ [31,32]. En considérant que le TNF-␣ est un des plus importants médiateurs de l’inflammation et de la dysfonction endothéliale [33] et que et que l’EIM moyenne et la M–Max sont corrélées aux taux du TNF-␣ sérique de fac¸on significative [34], des niveaux élevés de TNF-␣ pourraient être responsables de la progression du dommage vasculaire dans le RP. En fait, l’évaluation du risque CV chez les patients ayant un RP semble être sous-estimée en utilisant les scores de risque habituels ; ainsi d’autres facteurs doivent expliquer la progression de l’athérosclérose malgré un traitement approprié [35]. Le TNF-␣ circulant pourrait toutefois avoir un effet anti-inflammatoire paradoxal [36]. Bien qu’il est une corrélation entre le taux d’OPG et l’EIM moyenne chez nos patients à l’inclusion, l’OPG diminua légèrement tout en restant encore un peu plus élevée que dans la population normale à la fin de l’étude. Bien que l’OPG sérique puisse agir, ainsi que cela a été démontré, comme facteur de risque indépendant de progression de l’athérosclérose carotidienne et de survenue d’événements CV [37,38], il est possible que l’OPG joue un rôle important dans le remodelage vasculaire dans le RP [39]. Combinée avec les autres marqueurs biologiques [40], l’OPG semble être un outil utile pour le suivi du RP. La principale limitation de notre étude est qu’il n’y avait pas de groupe contrôle de patients ayant un RP, recevant un traitement de fond classique pour évaluer si les facteurs de risque et la progression de l’athérosclérose infra clinique étaient différents chez les patients traités par des médicaments biologiques vs non biologiques. Le DAS 28–CRP de la PR a tendance à sous-estimer l’atteinte du pied fréquente dans le RP, mais il est invraisemblable que cela ait pu altérer les résultats globaux de cette étude, de fac¸on significative. En conclusion, notre étude confirme l’hypothèse selon laquelle, dans le RP, bien que les inhibiteurs du TNF-␣ soient capables de supprimer l’inflammation et de diminuer l’activité de la maladie, ils ne peuvent empêcher la progression de l’athérosclérose. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Remerciements Les auteurs tiennent à remercier la Fondation biomédicale pour la recherche cardiovasculaire et la thérapie génique de Padoue, Italie, une institution à but non lucratif, pour le soutien financier apporté à cette étude. Ce travail a également été soutenu par l’Université de Padoue (CPDA0837710/08 pour M. R.). Annexe 1. Matériel complémentaire Le matériel complémentaire (Tableau S1) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www. sciencedirect.com et http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.02. 007. Références [1] Salaffi F, Carotti M, Gasparini S, et al. The health-related quality of life in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis: a comparison with a selected sample of healthy people. Health Qual Life Outcomes 2009;7:25. [2] Han C, Robinson Jr DW, Hackett MV, et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006;33:2167–72.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Progression de l’athérosclérose chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique malgré un traitement par anti-TNF-alpha : étude prospective observationnelle de 2 ans夽 Roberta Ramonda a,∗,1 , Massimo Puato b,1 , Leonardo Punzi a , Marcello Rattazzi c , Marta Zanon b , Giulia Balbi b , Augusta Ortolan a , Paola Frallonardo a , Elisabetta Faggin b , Mario Plebani d , Martina Zaninotto d , Mariagrazia Lorenzin a , Paolo Pauletto c , Andrea Doria a a
Unité de rhumatologie, service de médecine DIMED, université de Padoue, via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italie Clinique médicale 4, université de Padoue, Padoue, Italie Médecine 1, Ospedale Ca’ Foncello, Trévise, Italie d Laboratoire de médecine, université de Padoue, Padoue, Italie b c
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ 2014 Accepté le 13 fevrier Disponible sur Internet le 23 juin 2014 Mots clés : Rhumatisme psoriasique Athérosclérose Tumor necrosis factor-␣ Échographie de la carotide Dilatation par le flux (FMB) Épaisseur intima-média
r é s u m é Objectifs. – Évaluer la progression de l’athérosclérose infra-clinique chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique (RP) traités avec un agent anti-tumor necrosis factor (TNF-␣). Méthode. – Trente-deux patients ayant un RP répondant aux critères Caspar et participant à l’unité de rhumatologie du centre médical de l’université de Padoue furent enrôlés dans une étude observationnelle prospective de 2 ans. En accord avec les recommandations ASAS/EULAR sur le traitement, furent prescrits des agents biologiques (étanercept [n = 21] adalimumab [n = 6], infliximab [n = 5]). Les lipides sanguins, les marqueurs biologiques d’inflammation comprenant C-réactive protéine (CRP), interleukine 6 (IL-6), vessel endothelium growth factor (VEGF), ostéoprotégérine (OPG) et TNF-␣ ainsi que le Disease Activity Score 28 calculé avec la CRP (DAS 28 -CRP) furent évalués à l’inclusion et après 2 ans de traitement. Une mesure échographique en mode B bilatérale des carotides (épaisseur intima-média moyenne [EIM moyenne], la moyenne de l’EIM maxima [M-Max] de chaque segment de l’artère carotide [primitive, bulbe, artère carotide interne]) ainsi que la dilatation par le flux post occlusion (flow mediated dilatation [FMD]) de l’artère brachiale furent aussi évaluées à l’inclusion et après 2 ans. Résultats. – Malgré une amélioration du score DAS 28-CRP (p < 0,0005) et une diminution du cholestérol LDL (p = 0,013) et des triglycérides (p = 0,036), il y eut une progression significative à la fois de l’EIM moyenne (p = 0,005) et de la M-Max (p = 0,0005). En outre, aucune récupération de la FMD ne fut observée après 2 ans de traitement anti-TNF-␣. Les taux de TNF-␣ sériques furent élevés (p = 0,003) et les valeurs de l’OPG furent diminuées (p = 0,011) à la fin du suivi par rapport aux valeurs de l’inclusion. Conclusion. – Malgré l’amélioration de l’état clinique, un remodelage artériel a été observé chez les patients ayant un RP traités par agent anti-TNF-␣ pendant 2 ans. © 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Introduction
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.02.005. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Ramonda). 1 R. Ramonda et M. Puato ont également contribué à cette étude.
Le rhumatisme psoriasique (RP) est défini comme une arthrite inflammatoire axiale et/ou périphérique associée à un psoriasis. Comme l’implique le terme « maladie psoriasique », l’éventail clinique des manifestations de la maladie chez ces patients est plutôt large et inclut fréquemment des comorbidités. Selon Salaffi et al. plus de la moitié des patients étudiés rapportent au moins une comorbidité [1]. Et parmi ces dernières, l’hypertension artérielle (28,5 %), l’hyperlipidémie (27,8 %), le diabète sucré type 2 (11,8 %), les cardiopathies ischémiques (7,3 %), la maladie cérébrovasculaire
http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.02.007 1169-8330/© 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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(3,1 %) et l’artériopathie périphérique (2,9 %) sont connus comme ayant une forte prévalence chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique en comparaison avec les sujets sains [2]. Tout comme dans d’autres maladies rhumatismales [3,4], des publications récentes suggèrent que les patients ayant un RP ont un risque cardiovasculaire plus important (CV) [5] attribué principalement à l’athérosclérose. L’athérosclérose peut être considérée comme une affection chronique inflammatoire de la paroi des vaisseaux : le processus inflammatoire joue un effet un rôle essentiel dans la physiopathologie des stades de l’athérosclérose, y compris la formation de l’athérome, la dysfonction endothéliale et les événements thromboemboliques de la phase terminale. Les enthésites/synovites et l’athérosclérose dans le RP ont probablement une médiation par des voies communes impliquant un déséquilibre des sécrétions de cytokines pro-inflammatoires. Les cytokines pro inflammatoires, notamment le tumor necrosis factor alpha (TNF-␣) et l’interleukine (IL)-1 peuvent activer les macrophages qui, à leur tour, peuvent exercer une activité cytotoxique sur les cellules endothéliales [6]. La dysfonction endothéliale, une caractéristique précoce dans l’athérogenése [7] peut être un facteur particulièrement déterminant de la progression de l’athérosclérose dans le RP. En fait, les cytokines pro-inflammatoires induisent des manifestations inflammatoires, comme cela a été démontré [8] et aussi activent les voies immunitaires conduisant aux manifestations inflammatoires du RP [9]. Gonzalez-Juanatey et al. ont constaté que la dilatation par flux (flow mediated dilatation [FMD]), un marqueur de la dysfonction endothéliale [10] était significativement atteinte chez 50 patients ayant un RP sans facteur de risque CV ou maladie CV cliniquement évidente, en comparaison avec les sujets sains [11]. Le processus inflammatoire du RP peut agir indépendamment ou en synergie avec les facteurs de risque CV conventionnels, y compris, le tour de taille, le tabagisme et l’obésité en accélérant l’athérosclérose [12,13]. Comme le TNF–␣ semble jouer un rôle majeur dans la physiopathologie du RP [10], la thérapie anti-TNF s’est affirmée comme un traitement très efficace [14]. En effet, selon les recommandations récentes de l’European League against Rheumatism (EULAR) les anti-TNF-␣ doivent être utilisés chez les patients ayant un RP qui ne répondent pas ou qui sont intolérants aux médicaments conventionnels [15,16]. Parmi les anti-TNF approuvés actuellement pour le traitement du RP, l’étanercept, l’adalimumab et l’infliximab sont les plus largement prescrits. Les traitements du RP ont pour objectif d’arrêter ou de retarder la progression de la maladie et/ou parvenir à la rémission clinique en prévenant les comorbidités, y compris les maladies CV. Jusqu’à ce jour, aucune découverte concluante n’a été publiée concernant l’influence des agents anti-TNF sur les risques CV et l’athérosclérose. Le but de cette étude était d’évaluer les effets d’un programme de traitement de deux ans avec des anti-TNF-␣ sur le remodelage vasculaire, l’inflammation et l’activité de la maladie chez les patients ayant un RP sans maladie CV manifeste.
2. Méthodes 2.1. Groupes d’étude et critères d’inclusion/exclusion Trente-deux patients consécutifs ambulatoires (17 hommes) fréquentant l’unité de rhumatologie du centre médical de l’université de Padoue et remplissant les critères de la classification du rhumatisme psoriasique CASPAR [17], qui a établi qu’un traitement anti-TNF-␣ devrait être prescrit aux patients qui sont intolérants ou ont une réponse inadéquate au traitement de fond traditionnel, ont été inclus dans l’étude. Vingt et un patients rec¸urent de l’étanercept (25 mg 2 fois par semaine), 6 de l’adalimumab (40 mg SC tous les 14 jours) et 5 de
l’infliximab (5 mg/kg intraveineux en perfusion une fois par mois pendant deux ans). Au cours du suivi, aucun patient ne rec¸ut d’antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) à cause d’un possible effet secondaire sur la pression artérielle (PA). Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient une insuffisance rénale caractérisée par une filtration glomérulaire < 60 ml/minute, un diabète sucré (la glycémie à jeun de tous les individus inclus dans cette étude devait être inférieure à 110 mg/dL), une maladie coronarienne clinique préexistante avec des antécédents d’angine de poitrine ou d’infarctus du myocarde ou antécédents d’épisodes vasculaires cérébraux, d’accident ischémique transitoire ou une artériopathie périphérique. Les patients atteints d’un syndrome métabolique ou de troubles métaboliques (c’est-à-dire dyslipidémie isolée ou élévation de la glycémie à jeun sans remplir les critères du syndrome métabolique) et les fumeurs furent aussi exclus de l’étude. L’étude fut approuvée par le comité local d’éthique de la recherche et réalisée en accord avec la déclaration d’Helsinki. Tous les participants recrutés fournirent un consentement éclairé, écrit. Les patients étudiés furent surveillés en ce qui concerne les signes d’activité de la maladie et la progression de l’athérosclérose durant le programme de traitement pendant deux ans. Le score d’articulations douloureuses (NAD) et d’articulations gonflées (NAG), le Disease Activity Score calculé avec la C-réactive protéine (DAS28–CRP) et les valeurs de la CRP furent analysés à 0, 6, 12, 18 et 24 mois. L’index Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) ne fut pas utilisé comme l’un des paramètres car notre étude était commencée avant que cette mesure soit validée. L’extension de la progression de l’athéromatose infra-clinique fut évaluée par examen échographique des carotides couplées avec la fonction endothéliale par la FMD à l’inclusion (avant le début du traitement anti-TNF-␣) et après deux ans de traitement. L’échographie des carotides et la FMD ne sont pas des méthodes invasives, et analysent les propriétés structurelles et fonctionnelles de la paroi artérielle, paramètres qui peuvent être utilisés comme marqueurs de l’athéromatose précoce et comme prédicteurs de futurs infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux. La FMD est, en particulier, l’un des tests de la fonction endothéliale le plus largement utilisé, qui mesure la réponse vasomotrice endothéliale pendant l’hyperémie réactionnelle [18,19]. Tous les facteurs de risques traditionnels d’athérosclérose furent aussi évalués [12]. Les niveaux de pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) furent déterminés et la moyenne de trois lectures consécutives prises à cinq minutes d’intervalle fut enregistrée. 2.2. Marqueurs biologiques Les échantillons de sang prélevés à jeun furent collectés à l’inclusion et à la fin de l’étude et stockés à 80 ◦ C jusqu’à ce qu’ils fussent analysés. Les lipides sériques (cholestérol total [CT], cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides, glycémie à jeun et CRP, interleukine [IL]-6, TNF-␣, vascular endothelium growth factor [VGEF], ostéoprotégérine [OPG]) furent évalués. L’IL-6 et le TNF-␣ furent mesurés par dosage immunométrique en utilisant un Immunolite One Analyzer. La sensibilité analytique était respectivement 1,7 et 2 pg/mL pour le TNF-␣ et l’IL-6. Le VEGF fut déterminée par Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (Elisa) (IBL International) avec une sensibilité analytique de 7,9 pg/mL. Les concentrations sériques d’OPG furent déterminées par le Duo Set Elisa Development System for Human OPG (R & D System, Minneapolis, MN, États-Unis). L’anticorps monoclonal de souris anti-OPG humaine était utilisé comme réactif de capture et un anticorps anti-OPG humain de chèvre biotynilé polyclonal fut utilisé pour la détection. Dans notre laboratoire, le coefficient de variation, comme en témoigne la duplication des mesures, était de 7,9 %.
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2.3. Étude échographique 2.3.1. Examen par échographie des artères carotides L’examen échographique des carotides fut effectué sur un Aspen Advanced Ultra Sound System Instrument (Acuson États-Unis) équipé d’une sonde linéaire (7–10 MHz). L’examen fut effectué selon le Mannheim intima Media thickness (IMT) consensus critère [18]. Tous les examens comprenant l’évaluation des deux artères carotides furent effectués par le même opérateur (MZ) et furent réalisés dans une pièce faiblement éclairée, les patients se trouvant confortablement étendu sur le dos. Une fois qu’une image longitudinale optimum était obtenue, elle était stockée sur une cassette vidéo super VHS de ½ pouce. Les images furent analysées en utilisant un enregistreur vidéo à haute résolution combinée avec un système d’analyse d’images par souris. L’EIM définie comme la distance entre l’intima à partir de la lumière et l’interface média-adventice fut mesurée à la fin de la diastole dans la paroi éloignée, des côtés droit et gauche de l’artère carotide primitive, dans le bulbe et dans l’artère carotide interne [20]. Ces mesures de l’EIM furent exprimées comme la moyenne cumulative de l’EIM moyenne et comme la moyenne cumulative de l’EIM maximum (MMax) enregistrées sur chaque segment vasculaire. Pour éliminer l’interférence possible de l’élargissement de l’artère sur les mesures de l’EIM, le diamètre intraluminal de l’artère carotide primitive, 1 cm proximal par rapport à la dilatation du bulbe fut mesuré à la fin de la diastole, en projection latérale. La reproductibilité de l’EIM dans notre laboratoire pendant différents examens aboutissait à un coefficient de variation de respectivement 4,4 % et 9,6 % pour l’EIM moyenne et la M-Max. L’analyse de Bland-Altman confirma la bonne reproductibilité des mesures. 2.3.2. FMD des artères brachiales La vasodilatation dépendante et indépendante de l’oxyde d’azote fut déterminée par une échographie en mode B de l’artère brachiale du bras droit dans une section longitudinale, au-dessus du coude en utilisant une sonde linéaire de 7–10 MHz et un Aspen Advanced Ultra Sound System standard (Acuson États-Unis). Un brassard était placé autour de l’avant-bras du patient juste sous le coude et la sonde était tenue au même endroit tout le long de l’examen par une pince stéréotaxique pour s’assurer d’une bonne uniformité des images. Les mesures furent obtenues en utilisant un système automatique spécifique pour numériser le diamètre de l’artère brachiale en temps réel en analysant les images échographiques en mode B [21]. La réponse endothéliumdépendante fut évaluée comme une dilatation de l’artère brachiale à l’augmentation de la FMD. Après une minute d’acquisition pour mesurer le diamètre de base, le brassard fut gonflé pendant 5 minutes à 250 mm Hg et ensuite dégonflé pour induire une hyperémie réactionnelle. La dilatation endothéliale indépendante fut obtenue en administrant une petite dose (25 g) de trinitrine sublinguale. Une pause de 10 minutes fut ensuite observée pour récupérer le diamètre initial après le dégonflage du brassard ou l’administration de trinitrine. La FMD et la réponse à la trinitrine furent calculées comme le pourcentage d’augmentation maximale du diamètre au-dessus du diamètre de base. La reproductibilité de la FMD dans notre laboratoire aboutit à un coefficient de variations de 8,4 mm. 2.4. Analyses statistiques Toutes les données furent présentées comme moyenne (± écart-type) ou médiane (écart-interquartile). Les différences intergroupes furent comparées par ANO(CO)VA et le test post hoc 2 cotés de Tukey pour les paramètres de distribution normale ou par le t- test de Student pour les mesures répétées. Les tests de
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Tableau 1 Données cliniques et biologiques de 32 rhumatismes psoriasiques traités par agents anti-TNF-␣ à l’inclusion (avant le début du traitement) et après 2 ans de suivi.
NAD NAG DAS28-CRP PA systolique (mmHg) PA diastolique (mmHg) Fréquence cardiaque (batt/min) Cholesterol total (mmol/L) Cholesterol LDL Cholesterol HDL (mmol/L) Triglycerides (mmol/L) Glycémie (mmol/L) CRP (mg/L) IL-6 (pg/mL) TNF-␣ (pg/mL) OPG (pg/mL) VEGF (pg/mL) EIM moyenne (mm) M-Max (mm) FMD (%) FMD aj (%) TN (%)
Inclusion
Suivi
p
8,10 ± 5,56 3,85 ± 3,84 4,16 ± 0,66 133,9 ± 17,6 83,1 ± 10,4 69,9 ± 9,1 5,45 ± 1,08 3,48 ± 0,96 1,33 ± 0,37 1,47 ± 0,82 5,12 ± 0,97 11,2 ± 9,2 2,0 (2,0–4,3) 74,8 (9,0–89,0) 1341 (911–1599) 296,4 ± 240,5 0,75 ± 0,12 0,90 ± 0,23 5,8 ± 2,1 5,7 ± 1,8 7,8 ± 3,4
2,09 ± 2,32 0,25 ± 0,72 2,30 ± 0,82 129,6 ± 25,1 82,1 ± 9,1 68,1 ± 10,4 5,10 ± 0,93 3,10 ± 0,87 1,34 ± 0,43 1,24 ± 0,59 5,39 ± 0,83 2,9 ± 1,7 2,2 (2,0–2,9) 109,0 (58,0–143,0) 1219 (908–1408) 294,7 ± 269,8 0,95 ± 0,39 1,08 ± 0,43 5,3 ± 1,6 5,2 ± 1,8 7,8 ± 3,1
< 0,001 < 0,001 < 0,0005 ns ns ns ns 0,013 ns 0,036 0,024 < 0,001 ns 0,003 0,011 ns < 0,0005 < 0,0005 ns ns ns
Les données sont présentées en valeur moyenne ± écart-type ou médiane (EIQ). p : test t de Student pour échantillons appariés ou test de Wilcoxon ; ns : non significatif. RP : rhumatisme psoriasique ; NAD : nombre d’articulations douloureuses ; NAG : nombre d’articulations gonflées ; DAS28 : Disease Activity Score 28 ; PA : pression artérielle ; glycémie : glycémie à jeun ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP : Créactive protéine ; IL-6 : interleukine-6 ; TNF-␣ : tumor necrosis factor alpha ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; OPG : ostéoprotégérine sérique ; EIM : épaisseur intima media ; M-Max : maximum EIM ; FMD : dilation par le flux ; FMD aj : valeurs ANO(CO)VA et statistiques ajustées selon âge, sexe, IMC, taux de cholestérol, pression artérielle et diamètre de l’artère brachiale ; TN : trinitrine sublinguale.
Kruskal-Willis et de Mann-Whitney furent utilisés pour comparer les données de distribution non normale. Les corrélations univariées entre l’EIM, M-Max, FMD et les autres variables continues (âge, sexe, indice de masse corporelle [IMC], taux de cholestérol, PAS, PAD et diamètre de l’artère) furent évalués par le coefficient de corrélation de Pearson avec le test d’ajustement post hoc de Bonferronni. Nous avons utilisé le pack PASW Statistics 18. 3. Résultats À l’inclusion la moyenne d’âge de nos patients était de 51 ± 8 ans, IMC 26,4 ± 2, 9, DAS 28–CRP 4,2 ± 07 et la durée d’évolution 12 ± 10 ans. Quatorze patients étaient traités par des corticoïdes (tous recevaient une dose ≤ 5 mg/j de prednisone ou équivalent, la dose moyenne était de 2,41 mg/j) ; seuls 2 patients continuèrent le traitement corticoïde à petite dose après le début des agents antiTNF. Durant la période de deux ans de l’étude, le décompte des ND (p < 0,001) et NG (p < 0,001) ainsi que du DAS 28-CRP, la CRP (p = 0,005) diminuèrent de fac¸on significative (Tableau 1). La PAS et la PAD ne varièrent pas durant la période d’étude. Les taux de CRP (p < 0,001) et d’OPG (p = 0,011) furent diminués de fac¸on significative tandis que le taux de TNF-␣ augmenta (p = 0,0003) ; l’IL-6 et le VEGF ne furent pas modifiés (Tableau 1). Il y eut une diminution du cholestérol LDL (p = 0,013) et des triglycérides (p = 0,0136) et une légère élévation de la glycémie (p = 0,024) (Tableau 1). Après deux ans de traitement anti-TNF-␣, l’EIM moyenne et la M-Max furent plus élevées de fac¸on significative qu’à l’inclusion (p = 0,0005 pour les deux) tandis que la FMD n’était pas modifiée (Tableau 1, Fig. 1). Les résultats furent encore significatifs après ajustement de l’âge, sexe, IMC, Ch. T, PAS, PAD et du diamètre de l’artère (ANOCOVA, p = 0,715). De plus, dans notre étude, l’âge des patients ayant un RP n’était pas corrélé avec la FMD enregistrée à la fois à l’inclusion et
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2
EIMmoyenne p<0,0005
M-Max 2
p<0,0005
FMD 10
1,6
1,6
8
1,2
1,2
6
0,8
0,8
4
0,4
I
S
0,4
I
S
2
p=n.s. (0,203)
I
S
Fig. 1. EIM moyenne, maximum EIM et dilation par le flux à l’inclusion et au cours du suivi. EIM : épaisseur Intima-Media ; M-Max : EIM maximum ; FMD : flow mediated dilation (dilatation par le flux) ; I : inclusion ; S : suivi.
à la fin de l’étude. Il en est de même des variations de la FMD : le coefficient de corrélation entre l’âge et la FMD à l’inclusion : r = 0,184, p = 0,315 ; âge et FMD au suivi : r = 0,051, p = 0,781 ; âge et variation de la FMD : r = 0,132, p = 0,471. À l’inclusion, il y avait une corrélation entre l’IL-6 et la CRP (r = 0, 39, p = 0,01), l’IL-6 et le VEGF (r = 0,35, p = 0,02) ; des corrélations furent aussi rencontrées entre OPG et EIM moyenne (r = 0,351, p = 0,06) et OPG et M-Max (r = 0,43, p = 0,02). Il n’y avait pas de différence entre les patients traités avec des anticorps anti-TNF-␣ (n = 11) comparés à ceux traités par blocage du récepteur (n = 21) (Tableau S1 ; voir le matériel supplémentaire associé à cet article en ligne). Il y avait plutôt une augmentation de la glycémie chez les patients traités par anticorps anti-TNF-␣ (de 5,04 ± 0,92 à 5,76 ± 1,09 mmol/L, p = 0,0359), mais pas chez ceux traités par blocage du récepteur (de 5,15 ± 1,03 à 5,23 ± 0,70 mmol/L, p = ns). 4. Discussion Comme indiqué par l’augmentation de l’IL-6, de la CRP et du VEGF, nos patients atteints de RP avaient un phénotype proinflammatoire à l’inclusion. Malgré l’efficacité du traitement par TNF-␣ et l’amélioration des manifestations de la maladie, l’épaississement de l’artère carotide progressa (l’EIM progressa d’environ 0,008 mm par an ce qui est approximativement quatre fois plus important que la progression due à l’âge) et il y eut une récupération de la FMD après deux ans de traitement. L’hypothèse selon laquelle le traitement anti-TNF-␣ ne serait pas en mesure d’arrêter la progression de l’athérosclérose peut être également confirmé par une étude transversale récente d’Eder et al. montrant que, parmi les catégories de risque d’athérosclérose basée sur l’échographie, le pourcentage de patients traités par inhibiteur du TNF-␣ était plus élevé, de fac¸on significative, dans les catégories à haut risque, en comparaison avec les catégories ayant un risque intermédiaire ou bas [22]. Certains agents anti-TNF-␣ retardent la progression de l’athérosclérose dans le RP et entraînent une amélioration de la M-Max [23], abaissent l’EIM sur la carotide primitive et le bulbe carotidien [24]. D’autres auteurs n’ont pas trouvé de variations de l’EIM après traitement [25]. L’absence de variations attendues de la valeur de la FMD dans notre étude peut être expliquée par la sensibilité limitée de la technique d’échographie utilisée, qui est incapable de détecter des différences subtiles de la réactivité vasculaire en raison du faible nombre de patients étudiés. Comme décrit par ailleurs, notre étude a montré une amélioration du profil lipidique après traitement anti-TNF-␣ [26,27]. Quelques données indiquent que l’amélioration de la dyslipidémie [28] pourrait être liée à une bonne réponse thérapeutique
[29]. En ce qui concerne le glucose, l’augmentation des glycémies à jeun fut observée après traitement par blocage du récepteur du TNF-␣ [30]. Comme cela a été rapporté dans la littérature, le taux du TNF-␣ circulant augmenta après traitement anti-TNF-␣ [31,32]. En considérant que le TNF-␣ est un des plus importants médiateurs de l’inflammation et de la dysfonction endothéliale [33] et que et que l’EIM moyenne et la M–Max sont corrélées aux taux du TNF-␣ sérique de fac¸on significative [34], des niveaux élevés de TNF-␣ pourraient être responsables de la progression du dommage vasculaire dans le RP. En fait, l’évaluation du risque CV chez les patients ayant un RP semble être sous-estimée en utilisant les scores de risque habituels ; ainsi d’autres facteurs doivent expliquer la progression de l’athérosclérose malgré un traitement approprié [35]. Le TNF-␣ circulant pourrait toutefois avoir un effet anti-inflammatoire paradoxal [36]. Bien qu’il est une corrélation entre le taux d’OPG et l’EIM moyenne chez nos patients à l’inclusion, l’OPG diminua légèrement tout en restant encore un peu plus élevée que dans la population normale à la fin de l’étude. Bien que l’OPG sérique puisse agir, ainsi que cela a été démontré, comme facteur de risque indépendant de progression de l’athérosclérose carotidienne et de survenue d’événements CV [37,38], il est possible que l’OPG joue un rôle important dans le remodelage vasculaire dans le RP [39]. Combinée avec les autres marqueurs biologiques [40], l’OPG semble être un outil utile pour le suivi du RP. La principale limitation de notre étude est qu’il n’y avait pas de groupe contrôle de patients ayant un RP, recevant un traitement de fond classique pour évaluer si les facteurs de risque et la progression de l’athérosclérose infra clinique étaient différents chez les patients traités par des médicaments biologiques vs non biologiques. Le DAS 28–CRP de la PR a tendance à sous-estimer l’atteinte du pied fréquente dans le RP, mais il est invraisemblable que cela ait pu altérer les résultats globaux de cette étude, de fac¸on significative. En conclusion, notre étude confirme l’hypothèse selon laquelle, dans le RP, bien que les inhibiteurs du TNF-␣ soient capables de supprimer l’inflammation et de diminuer l’activité de la maladie, ils ne peuvent empêcher la progression de l’athérosclérose. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Remerciements Les auteurs tiennent à remercier la Fondation biomédicale pour la recherche cardiovasculaire et la thérapie génique de Padoue, Italie, une institution à but non lucratif, pour le soutien financier apporté à cette étude. Ce travail a également été soutenu par l’Université de Padoue (CPDA0837710/08 pour M. R.). Annexe 1. Matériel complémentaire Le matériel complémentaire (Tableau S1) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www. sciencedirect.com et http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.02. 007. Références [1] Salaffi F, Carotti M, Gasparini S, et al. The health-related quality of life in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis: a comparison with a selected sample of healthy people. Health Qual Life Outcomes 2009;7:25. [2] Han C, Robinson Jr DW, Hackett MV, et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006;33:2167–72.
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