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Protocolo diagnóstico de sospecha de hipersecreción de cortisol suprarrenal
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA DE HIPERSECRECIÓN DE CORTISOL SUPRARRENAL O. González-Albarrán y R. García Robles Servicio de Endocrinología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Se denomina síndrome de Cushing al cuadro clínico que resulta de la exposición prolongada, excesiva e inapropiada de glucocorticoides plasmáticos. Fue descrito por primera vez por Harvey Cushing en 1932. Actualmente utilizamos el término enfermedad de Cushing para referirnos al hipercortisolismo de origen hipofisario, exclusivamente. Es una patología rara, con graves complicaciones multisistémicas, en el que los síntomas y signos aparecen de forma progresiva en función del tiempo de evolución y del grado de elevación de las concentraciones plasmáticas de cortisol, que precisa un rápido diagnóstico y tratamiento para evitar las complicaciones, especialmente cardiovasculares1. La sospecha clínica de un síndrome de Cushing aparecerá en aquellos pacientes que presenten los síntomas y signos de dicha enfermedad (ver tabla 2, pag. 1.106, del trabajo titulado “Síndrome de Cushing” en esta misma Unidad Temática)2. Entre las manifestaciones clínicas destacan la obesidad central (90%), la hipertensión arterial, constituyendo una causa de hipertensión endocrina (85%), la intolerancia a la glucosa (80%), la miopatía proximal y las alteraciones gonadales como oligoamenorrea e impotencia, las estrías cutáneas, caracterizadas por su color rojo-vinosas, con una anchura entre 0,5 y 2 cm, localizadas principalmente en el abdomen, aunque también puede aparecer en las axilas, caderas y mamas. Aparecen en un 40% de los casos y son raras a partir de los 40 años (65%), acné a hirsutismo (65%), etc. Esta afectación generalizada de todos los órganos y sistemas es responsable de la gran morbilidad de esta enfermedad,
Medicine 2000; 8(21): 1127-1129
siendo las alteraciones metabólicas y la hipertensión las que condicionan el pronóstico. Además, los síntomas clínicos dependen de la etiología del síndrome de Cushing, ya que las hormonas hipofisarias corticotropinas (ACTH) independientes no mostrarán hiperpigmentación, y los que produzcan un exceso de andrógenos adrenales causarán hirsutismo y virilización en la mujer. También, los síntomas del tumor productor de ACTH ectópica estarán presentes en estos pacientes.
Diagnóstico de síndrome de Cushing La sospecha clínica de síndrome de Cushing siempre debe ser confirmada analíticamente3 Inicialmente, se debe realizar una prueba de despistaje, que será barata, útil para grandes poblaciones, fácil de realizar y ambulatoria. Dichas pruebas son fundamentalmente dos4,5: 1. La prueba de supresión con dexametasona (DXM) (1 mg) nocturno y medición del cortisol plasmático a la mañana siguiente. 2. La determinación del cortisol libre en orina de 24 horas (en tres muestras). Si la cortisoluria de 24 horas es inferior a 100 mcg/24 horas o el cortisol plasmático tras la supresión con 1 mg de DXM nocturna es inferior a 3 mcg/dl, se descarta un síndrome de Cushing. Por el contrario, si los valores son mayores a 100 mcg/24 h o mayores a 3 mcg/dl, se debe proseguir las pruebas diagnósticas para confirmar el diagnóstico de síndrome de Cushing. Para confirmar el diagnóstico de síndrome de Cushing, se procederá a realizar la prueba de supresión con dosis ba-
jas de DXM (0,5 mg/6 h/2 días) que precisa ingreso hospitalario, y que ha sido ampliamente utilizada. Actualmente, ha perdido parte de la fiabilidad, al comprobarse que en algunas situaciones de pseudo-Cushing como el alcoholismo, no frenan el cortisol a estas dosis; y que por el contrario síndromes de Cushing de origen hipofisario poco agresivos pueden frenar el cortisol a estas dosis. En cualquier caso, cuando el cortisol plasmático es inferior a 3 mcg/dl es muy sugestivo de normalidad y los que queden por encima de síndrome de Cushing.
Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing Una vez diagnosticado el síndrome de Cushing, es necesario realizar el diagnóstico etiológico. Algunos datos clínicos nos orientan como: 1. Hiperpigmentación: síndrome de Cushing-ACTH dependiente. Descarta el de origen adrenal. 2. La evolución lenta y progresiva de la enfermedad, con presencia de todos los datos clínicos de un síndrome de Cushing florido orienta a Cushing-ACTH dependiente de origen hipofisario (enfermedad de Cushing). 3. La evolución rápida y agresiva con pocos datos clínicos de fenotipo Cushing y entre las que se encuentran como manifestaciones fundamentales las alteraciones analíticas como hipopotasemia, hipernatremia y alcalosis metabólica junto con rápida pigmentación, nos deben hacer pensar en un tumor ectópico productor de ACTH agresivo (sobre todo un carcinoma de pulmón de células pequeñas). 4. La presencia de hirsutismo y virilización en las mujeres apunta a un exceso de 1127
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (VII)
Sospecha clínica
Cortisol tras 1 mg DXM nocturna
< 3 mcg/dl
Cortisoluria en 24 horas
> 3 mcg/dl
> 100 mcg/24 h
< 100 mcg/24 h
Cortisol tras 2 mg DXM / 2 días
Normal
< 5 mcg/dl
> 5 mcg/dl
Normal
Síndrome de Cushing Fig. 1. Diagnóstico del síndrome de Cushing. DXM: dexametasona.
ACTH y cortisol tras 8 mg DXM / 2 días
ACTH baja + cortisol elevado
ACTH baja + cortisol bajo
ACTH alta + cortisol elevado
TAC adrenal
Masa unilateral
Aumento bilateral
Adenoma o carcinoma
Hiperplasia
Cushing hipofisario
Dudas
ACTH ectópica
RM hipofisaria
Cateterismo de senos petrosos y/o CRF
TAC tórax, body, muestreo venoso ACTH
Fig. 2. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing. ACTH: hormona hipofisaria corticotropina; DXM: dexametasona; TAC: tomografía axial computarizada; RM: resonancia magnética; CRF: factor hipotalámico liberador de corticotropina.
andrógenos y orienta a un origen adrenal. Las pruebas bioquímicas utilizadas en el diagnóstico etiológico o de localización son la medición de ACTH como primera prueba a realizar: 1128
1. ACTH por método inmuno-radiométrico (IRMA), ya que nos permite catalogar al Cushing en sus dos grandes grupos, ACTH baja y ACTH elevada o normal (ACTH-dependiente).
Los niveles menores a 5 pg/ml son indicativos de Cushing ACTH-independiente, es decir, de origen adrenal; los valores elevados entre 30-200 pg/ml irían a favor de Cushing ACTH-dependiente de origen hi-
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA DE HIPERSECRECIÓN DE CORTISOL SUPRARRENAL
pofisario, y los valores > 200 pg/ml sugieren una procedencia ectópica. 2. Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (8 mg/2 días) 6: clásicamente, se consideraba una supresión adecuada si descendía la cortisoluria 50% su valor respecto al basal. Una supresión adecuada a esta prueba orienta a un origen hipofisario. Recientemente, se ha demostrado que si la cortisoluria suprime más de un 90% su valor tras la supresión fuerte, esto presenta una especificidad del 100% para la enfermedad de Cushing, con una sensibilidad del 69%. Para confirmar este origen indicaríamos una resonancia magnética (RM craneal con gadolinio). Si no se produce la frenación estaríamos ante un origen adrenal o ectópico: a) si coinciden los niveles bajos de ACTH y la falta de frenación del cortisol tras DXM a dosis altas, el origen es claramente adrenal, y procederemos a realizar técnicas de imagen para estudio de las glándulas adrenales como la tomografía axial computarizada (TAC) o RM abdominal; b) si, por el contrario, los niveles de ACTH son muy elevados y el cortisol tras la prueba de frenación con DXM a
dosis elevadas está alto, estamos ante un origen ectópico, y debemos realizar en primer lugar una TAC torácica para descartar un carcinoma microcítico de pulmón. A veces existen dudas entre el origen ectópico, generalmente por carcinoides pulmonares, y el hipofisario, por microadenoma productor de ACTH. En estos casos estará indicada la realización de un cateterismo de senos petrosos7 y/o la prueba de factor hipotalámico liberador de corticotropina (CRF). En las figuras 1 y 2 se muestran dos algoritmos diagnósticos del síndrome de Cuhsing. El primero se refiere al diagnóstico sindrómico de síndrome de Cushing. En el segundo se esquematiza la actitud diagnóstica para la localización del origen del síndrome de Cushing. Como ha quedado patente en este protocolo el diagnóstico tanto sindrómico como sobre todo etiológico del síndrome de Cushing es complicado. En numerosos casos, especialmente los ectópicos poco agresivos como los tumores carcinoides productores de ACTH, quedan durante años sin lograr localizarse, siendo necesario re-
petir estas exploraciones sistemáticamente a lo largo del seguimiento del paciente8.
BIBLIOGRAFÍA 1. Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp 1932; 50: 137. 2. Howlett TA, Rees LH, Besser GM. Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol Metab 1985; 14: 911. 3. Miller J, Crapo L. The biochemical analysis of hypercortisolism. Endocrinologist 1994; 4:7. 4. Lin C-L, Wu TJ, Machacek DA, Jiang NS, Kao PC. Urinary free cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatogrphy in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 151. 5. Nugent CA, Nichols T, Tyler FH. Diagnosis of Cushing’s syndrome: Single dose dexamethasone test. Arch Intern Med 1965; 116: 172. 6. Aron DC, Raff H, Findling JW. Effectiveness versus efficacy: The limited value in clinical practice of high dose dexamethasone suppression testing in the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82; 1.780. 7. Mamelak AN, Dowd CF, Tyrell JB, McDonald JF, Wilson CB. Venous angiography is needed to interpret inferior petrosal sinus and cavernous sinus sampling data for lateralizing adrenocorticotropin-secreting adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 475. 8. Orth DN. Medical Progress: Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332-791.
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Se denomina síndrome de Cushing al cuadro clínico que resulta de la exposición prolongada, excesiva e inapropiada de glucocorticoides plasmáticos. Fue descrito por primera vez por Harvey Cushing en 1932. Actualmente utilizamos el término enfermedad de Cushing para referirnos al hipercortisolismo de origen hipofisario, exclusivamente. Es una patología rara, con graves complicaciones multisistémicas, en el que los síntomas y signos aparecen de forma progresiva en función del tiempo de evolución y del grado de elevación de las concentraciones plasmáticas de cortisol, que precisa un rápido diagnóstico y tratamiento para evitar las complicaciones, especialmente cardiovasculares1. La sospecha clínica de un síndrome de Cushing aparecerá en aquellos pacientes que presenten los síntomas y signos de dicha enfermedad (ver tabla 2, pag. 1.106, del trabajo titulado “Síndrome de Cushing” en esta misma Unidad Temática)2. Entre las manifestaciones clínicas destacan la obesidad central (90%), la hipertensión arterial, constituyendo una causa de hipertensión endocrina (85%), la intolerancia a la glucosa (80%), la miopatía proximal y las alteraciones gonadales como oligoamenorrea e impotencia, las estrías cutáneas, caracterizadas por su color rojo-vinosas, con una anchura entre 0,5 y 2 cm, localizadas principalmente en el abdomen, aunque también puede aparecer en las axilas, caderas y mamas. Aparecen en un 40% de los casos y son raras a partir de los 40 años (65%), acné a hirsutismo (65%), etc. Esta afectación generalizada de todos los órganos y sistemas es responsable de la gran morbilidad de esta enfermedad,
Medicine 2000; 8(21): 1127-1129
siendo las alteraciones metabólicas y la hipertensión las que condicionan el pronóstico. Además, los síntomas clínicos dependen de la etiología del síndrome de Cushing, ya que las hormonas hipofisarias corticotropinas (ACTH) independientes no mostrarán hiperpigmentación, y los que produzcan un exceso de andrógenos adrenales causarán hirsutismo y virilización en la mujer. También, los síntomas del tumor productor de ACTH ectópica estarán presentes en estos pacientes.
Diagnóstico de síndrome de Cushing La sospecha clínica de síndrome de Cushing siempre debe ser confirmada analíticamente3 Inicialmente, se debe realizar una prueba de despistaje, que será barata, útil para grandes poblaciones, fácil de realizar y ambulatoria. Dichas pruebas son fundamentalmente dos4,5: 1. La prueba de supresión con dexametasona (DXM) (1 mg) nocturno y medición del cortisol plasmático a la mañana siguiente. 2. La determinación del cortisol libre en orina de 24 horas (en tres muestras). Si la cortisoluria de 24 horas es inferior a 100 mcg/24 horas o el cortisol plasmático tras la supresión con 1 mg de DXM nocturna es inferior a 3 mcg/dl, se descarta un síndrome de Cushing. Por el contrario, si los valores son mayores a 100 mcg/24 h o mayores a 3 mcg/dl, se debe proseguir las pruebas diagnósticas para confirmar el diagnóstico de síndrome de Cushing. Para confirmar el diagnóstico de síndrome de Cushing, se procederá a realizar la prueba de supresión con dosis ba-
jas de DXM (0,5 mg/6 h/2 días) que precisa ingreso hospitalario, y que ha sido ampliamente utilizada. Actualmente, ha perdido parte de la fiabilidad, al comprobarse que en algunas situaciones de pseudo-Cushing como el alcoholismo, no frenan el cortisol a estas dosis; y que por el contrario síndromes de Cushing de origen hipofisario poco agresivos pueden frenar el cortisol a estas dosis. En cualquier caso, cuando el cortisol plasmático es inferior a 3 mcg/dl es muy sugestivo de normalidad y los que queden por encima de síndrome de Cushing.
Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing Una vez diagnosticado el síndrome de Cushing, es necesario realizar el diagnóstico etiológico. Algunos datos clínicos nos orientan como: 1. Hiperpigmentación: síndrome de Cushing-ACTH dependiente. Descarta el de origen adrenal. 2. La evolución lenta y progresiva de la enfermedad, con presencia de todos los datos clínicos de un síndrome de Cushing florido orienta a Cushing-ACTH dependiente de origen hipofisario (enfermedad de Cushing). 3. La evolución rápida y agresiva con pocos datos clínicos de fenotipo Cushing y entre las que se encuentran como manifestaciones fundamentales las alteraciones analíticas como hipopotasemia, hipernatremia y alcalosis metabólica junto con rápida pigmentación, nos deben hacer pensar en un tumor ectópico productor de ACTH agresivo (sobre todo un carcinoma de pulmón de células pequeñas). 4. La presencia de hirsutismo y virilización en las mujeres apunta a un exceso de 1127
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (VII)
Sospecha clínica
Cortisol tras 1 mg DXM nocturna
< 3 mcg/dl
Cortisoluria en 24 horas
> 3 mcg/dl
> 100 mcg/24 h
< 100 mcg/24 h
Cortisol tras 2 mg DXM / 2 días
Normal
< 5 mcg/dl
> 5 mcg/dl
Normal
Síndrome de Cushing Fig. 1. Diagnóstico del síndrome de Cushing. DXM: dexametasona.
ACTH y cortisol tras 8 mg DXM / 2 días
ACTH baja + cortisol elevado
ACTH baja + cortisol bajo
ACTH alta + cortisol elevado
TAC adrenal
Masa unilateral
Aumento bilateral
Adenoma o carcinoma
Hiperplasia
Cushing hipofisario
Dudas
ACTH ectópica
RM hipofisaria
Cateterismo de senos petrosos y/o CRF
TAC tórax, body, muestreo venoso ACTH
Fig. 2. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing. ACTH: hormona hipofisaria corticotropina; DXM: dexametasona; TAC: tomografía axial computarizada; RM: resonancia magnética; CRF: factor hipotalámico liberador de corticotropina.
andrógenos y orienta a un origen adrenal. Las pruebas bioquímicas utilizadas en el diagnóstico etiológico o de localización son la medición de ACTH como primera prueba a realizar: 1128
1. ACTH por método inmuno-radiométrico (IRMA), ya que nos permite catalogar al Cushing en sus dos grandes grupos, ACTH baja y ACTH elevada o normal (ACTH-dependiente).
Los niveles menores a 5 pg/ml son indicativos de Cushing ACTH-independiente, es decir, de origen adrenal; los valores elevados entre 30-200 pg/ml irían a favor de Cushing ACTH-dependiente de origen hi-
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA DE HIPERSECRECIÓN DE CORTISOL SUPRARRENAL
pofisario, y los valores > 200 pg/ml sugieren una procedencia ectópica. 2. Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (8 mg/2 días) 6: clásicamente, se consideraba una supresión adecuada si descendía la cortisoluria 50% su valor respecto al basal. Una supresión adecuada a esta prueba orienta a un origen hipofisario. Recientemente, se ha demostrado que si la cortisoluria suprime más de un 90% su valor tras la supresión fuerte, esto presenta una especificidad del 100% para la enfermedad de Cushing, con una sensibilidad del 69%. Para confirmar este origen indicaríamos una resonancia magnética (RM craneal con gadolinio). Si no se produce la frenación estaríamos ante un origen adrenal o ectópico: a) si coinciden los niveles bajos de ACTH y la falta de frenación del cortisol tras DXM a dosis altas, el origen es claramente adrenal, y procederemos a realizar técnicas de imagen para estudio de las glándulas adrenales como la tomografía axial computarizada (TAC) o RM abdominal; b) si, por el contrario, los niveles de ACTH son muy elevados y el cortisol tras la prueba de frenación con DXM a
dosis elevadas está alto, estamos ante un origen ectópico, y debemos realizar en primer lugar una TAC torácica para descartar un carcinoma microcítico de pulmón. A veces existen dudas entre el origen ectópico, generalmente por carcinoides pulmonares, y el hipofisario, por microadenoma productor de ACTH. En estos casos estará indicada la realización de un cateterismo de senos petrosos7 y/o la prueba de factor hipotalámico liberador de corticotropina (CRF). En las figuras 1 y 2 se muestran dos algoritmos diagnósticos del síndrome de Cuhsing. El primero se refiere al diagnóstico sindrómico de síndrome de Cushing. En el segundo se esquematiza la actitud diagnóstica para la localización del origen del síndrome de Cushing. Como ha quedado patente en este protocolo el diagnóstico tanto sindrómico como sobre todo etiológico del síndrome de Cushing es complicado. En numerosos casos, especialmente los ectópicos poco agresivos como los tumores carcinoides productores de ACTH, quedan durante años sin lograr localizarse, siendo necesario re-
petir estas exploraciones sistemáticamente a lo largo del seguimiento del paciente8.
BIBLIOGRAFÍA 1. Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp 1932; 50: 137. 2. Howlett TA, Rees LH, Besser GM. Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol Metab 1985; 14: 911. 3. Miller J, Crapo L. The biochemical analysis of hypercortisolism. Endocrinologist 1994; 4:7. 4. Lin C-L, Wu TJ, Machacek DA, Jiang NS, Kao PC. Urinary free cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatogrphy in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 151. 5. Nugent CA, Nichols T, Tyler FH. Diagnosis of Cushing’s syndrome: Single dose dexamethasone test. Arch Intern Med 1965; 116: 172. 6. Aron DC, Raff H, Findling JW. Effectiveness versus efficacy: The limited value in clinical practice of high dose dexamethasone suppression testing in the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82; 1.780. 7. Mamelak AN, Dowd CF, Tyrell JB, McDonald JF, Wilson CB. Venous angiography is needed to interpret inferior petrosal sinus and cavernous sinus sampling data for lateralizing adrenocorticotropin-secreting adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 475. 8. Orth DN. Medical Progress: Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332-791.
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