- Email: [email protected]
Protocolo diagnóstico diferencial del síndrome mononucleósico
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME MONONUCLEÓSICO J.E. Losa García y M.R. Martín de Cabo* Área de Medicina. Fundación Hospital de Alcorcón. Madrid. *Centro de Salud Miguel Servet. Área 8 Atención Primaria. Madrid.
El criterio fundamental para establecer el diagnóstico de síndrome mononucleósico (SMN) es la presencia de más de un 50% de células mononucleares (linfocitos y monocitos) en sangre periférica con un porcentaje de linfocitos atípicos superior al 10%. El carácter atípico o reactivo de los linfocitos reside en su mayor tamaño, en la vacuolización y basofilia de su citoplasma y en la lobulación y excentricidad de su núcleo (cromatina laxa). En casi todos los casos existe fiebre y en la mayoría adenopatías o faringitis (fig. 1).
Síndrome retrovírico agudo El síndrome mononucleósico constituye la expresión clínica de diversas primoinfecciones, generalmente de origen vírico. Por esta razón también se le conoce como mononucleosis infecciosa (MNI). De todas las causas, la más frecuente (hasta en un 90% de los casos) es la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). Sin embargo, hasta un 85% de los pacientes con primoinfección (infección aguda) por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) presentan alguna manifestación del SMN, formando parte de lo que se conoce como síndrome retrovírico agudo. Debido a la magnitud de la pandemia de la infección VIH y su morbimortalidad, el diagnóstico y tratamiento precoz del síndrome retrovírico agudo tiene gran importancia epidemiológica desde el punto de vista de la salud pública y pronóstica desde el punto de vista inmunológico. Por estas razones, el primer paso en el proceso diagnóstico del síndrome mononucleósico debe ser determinar la existencia de prácticas de alto riesgo de infección por el VIH mediante una anamnesis rigurosa (fig. 1), sin olvidar que la presencia de lesiones en muMedicine 2002; 8(71):3847-3849
cosas (aftas orales, genitales o rectales, enantema en paladar duro, candidosis oral) y algunas cutáneas (eritema no pruruginoso maculo-papular simétrico troncular) apoyan la sospecha diagnóstica. En cualquier caso, desde el punto de vista clínico el síndrome retrovírico agudo puede ser indistinguible de cualquier MNI de otro origen. Si la probabilidad es muy alta (uso de drogas por vía parenteral o promiscuidad sexual), se debe realizar serología VIH (ELISA) y determinación de carga vírica o antigenemia p24 de VIH en sangre. La primoinfección es el período comprendido entre la exposición al VIH y la seroconversión, que ocurre por término medio a las 3-4 semanas (rango: 1 semana-1 año), por lo tanto no es raro que la serología VIH sea negativa. La confirmación de la positividad de la carga vírica o antigenemia p24 establece el diagnóstico de primoinfección VIH. Es importante señalar que las cargas víricas plasmáticas y la antigenemia p24 son mayores durante la primoinfección que durante cualquier otro momento en el curso de la infección VIH (media de 12x106 copias de ARN-VIH/ml y más de 100 pg de Ag p24/ml). En esta situación se debe valorar el inicio de tratamiento antirretrovírico triple con dos análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa asociados a un inhibidor de la proteasa o a un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos. Debe repetirse periódicamente la serología VIH hasta documentar la seroconversión.
Mononucleosis infecciosa por VEB Si la sospecha de primoinfección por el VIH es baja o no se confirma, se realizará un test de Paul-Bunnel-Davidshon (PBD) (fig. 1), que es la prueba fundamental para
establecer el diagnóstico de la MNI por VEB al detectar la presencia de anticuerpos heterófilos. Consiste en enfrentar el suero del enfermo, tras una absorción diferencial previa con células de riñón de cobaya, con hematíes de carnero (a los que aglutinan) o hematíes de buey (a los que lisan), aunque la sensibilidad es mayor con hematíes de caballo (reacción de aglutinación). En la actualidad existen métodos comercializados de aglutinación en porta (Monospot) que siguen los postulados básicos del test de PBD, considerándose positivos títulos superiores a 1:2. Los anticuerpos heterófilos son un grupo heterogéneo de anticuerpos, resultado de la estimulación policlonal de la síntesis de inmunoglobulinas, que a su vez es expresión de la transformación linfocitaria de los linfocitos B tras la infección por el VEB. Aparecen a las dos semanas de la infección y persisten durante 8-12 semanas, en algunos casos hasta 1 año. En un 10% de los pacientes con mononucleosis no se detectan anticuerpos heterófilos. Las causas de la falsa negatividad pueden ser: a) respuesta inadecuada de anticuerpos heterófilos, situación que ocurre principalmente en niños pequeños y en fases muy precoces de la MNI por VEB; b) falta de sensibilidad de la técnica, y c) MNI de otra etiología. En estos casos está indicado el estudio de la respuesta serológica frente a diferentes antígenos específicos del VEB (fig. 1). En la práctica se estudia la presencia de tres tipos de anticuerpos: anti-VCA (antígenos de la cápside vírica), anti-EBNA (antígenos nucleares de Epstein-Barr) y anti-EA (antígenos precoces). La interpretación de los resultados de estas serologías se recoge en la tabla 1. En el contexto de una infección aguda, el patrón serológico habitual es la presencia de IgM anti VCA en ausencia o títulos bajos de anti EBNA e IgG antiEA. 3847
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
Fiebre +adenopatías +faringitis y >50% de células mononucleares en sangre y >10% de linfocitos atípicos en sangre
Síndrome mononucleósico
Práctica de riesgo de infección VIH y/o lesiones mucosas
Carga vírica y/o Ag p24 positivos y ELISA negativo o débilmente positivo
Sí
No
ELISA carga vírica y Ag p24
Prueba de Paul-Bunnell (anticuerpos hetérofilos)
Carga vírica y/o Ag p24 positivos y ELISA positivo
Negativos
Negativa
Serología específica de VEB (VCA, EBNA, EA) WB y repetir carga vírica y Ag p24
WB de confirmación
Carga vírica y/o Ag p24 positivos y WB negativo o débilmente positivo
Infección VIH crónica
Negativa
Positiva
MNI por VEB
Positiva
Serología CMV y Ag p65 Negativa
Positiva
Serología frente a: HVH-6 VIH Toxoplasmosis Rubeóla Adenovirus Hepatitis A, B y C Brucelosis Parotiditis
MNI por CMV
Primoinfección VIH
Valorar tratamiento antirretrovírico triple
Repetir ELISA y WB hasta documentar seroconversión
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico del síndrome mononucleósico. CMV: citomegalovirus. EBNA: antígeno nuclear de Epstein-Barr; HVH: herpesvirus humano; MNI: mononucleosis infecciosa; VCA: antígeno de la cápside vírica; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; WB: Westernblot.
Síndrome mononucleósico por CMV El citomegalovirus (CMV) es la causa más frecuente de MNI con anticuerpos heterófilos negativos y su diagnóstico se esta3848
blece por la demostración de seroconversión IgM o cuadriplicación del título IgG en presencia de IgM positiva. La positividad de la antigenemia p65 de CMV apoya el diagnóstico. La MNI por CMV aparece en edades superiores a la MNI por VEB
(media de 30 años en el caso del CMV, frente a 20 en el caso del VEB) y su manifestación clínica más habitual es la fiebre elevada y prolongada con estado general bien conservado. El resto de manifestaciones de la MNI son menos fre-
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME MONONUCLEÓSICO TABLA 1 Interpretación de los resultados de la serología específica frente al virus de Epstein-Barr IgM anti-VCA
IgG anti-VCA
Anti-EBNA
Anti-EA
Susceptibilidad a infección
–
–
–
–
Infección reciente
+
+
–
+/–
Infección antigua
–
+
+
–
EBNA: antígeno nuclear de Epstein-Barr; VCA: antígeno de la cápside vírica; EA: antígeno precoz.
cuentes. Las complicaciones oculares (retinitis o conjuntivitis) y gastrointestinales (ulceraciones esofágicas o proctitis) aunque muy raras son características de la MNI por CMV. Así pues, en el caso de que no se confirme una infección reciente por el VEB, el siguiente paso en el diagnóstico del síndrome mononucleósico debe ser la determinación de la serología y antigenemia de CMV (fig. 1).
Otras causas de síndrome mononucleósico Si los resultados son negativos se deben descartar otras causas de síndrome mononucleósico, entre las que destaca en primer lugar la infección por el herpesvirus humano-6 (HVH-6), que representa hasta un 30% de las MNI no producidas por el VEB o CMV. Uno de los datos más carac-
terísticos de la MNI por HVH-6 es la elevación significativa de las transaminasas hasta el punto de que el cuadro puede ser superponible al de una hepatitis aguda vírica. La toxoplasmosis se encuentra entre las causas más habituales de MNI no producidas por herpesvirus. Su diagnóstico se establece por serología y las adenopatías cervicales posteriores consituyen la manifestación clínica predominante. La rubéola, los adenovirus, la hepatitis A, B y C, la parotiditis y la brucelosis se encuentran entre el resto de agentes implicados en el síndrome mononucleósico. El diagnóstico de este grupo de infecciones también se realiza mediante serología. En algunas reacciones adversas a fármacos, entre los que encuentran la fenitoína y el ácido para-amino-salicílico, pueden observarse linfocitos atípicos. Si todavía no se tiene un diagnóstico debemos plantearnos la posibilidad de causas excepcionales de MNI
como la enfermedad por arañazo de gato (Bartonella henselae), la listeriosis, la ehrlichiosis y la leptospirosis, cuyos agentes etiológicos pueden aislarse en hemocultivos o diagnosticarse mediante serología. Más raras aún como causa de MNI pueden ser otras infecciones víricas (sarampión, parvovirus B19, dengue, HVH-7) o bacterianas (tosferina, tuberculosis, sífilis y fiebre Q). A pesar de todo, en algunos casos no será posible llegar al diagnóstico etiológico. No obstante, si existen dudas en el diagnóstico diferencial con un proceso linfoproliferativo, está indicada la realización de una biopsia ganglionar y valorar la realización de biopsia de médula ósea.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;343:481-92. Godshall SE, Kirchner JT. Infectious mononucleosis. Complexities of a common syndrome. Postgrad Med 2000;107: 175-86. Hurtado R, Rosenberg ES. Before seroconversion: the clinical and scientific events of acute HIV infection and the immunologic benefits of treatment. AIDS Clin Care 2001; 13:1-7. Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1998;339:33-9. Síndrome mononucleósico. En: Mensa J, Gatell JM, Martínez JA, Torres A, Vidal F, Serrano R, editores. Infecciones en urgencias 2001. Barcelona: Antares, 2001.p. 240-1.
3849
El criterio fundamental para establecer el diagnóstico de síndrome mononucleósico (SMN) es la presencia de más de un 50% de células mononucleares (linfocitos y monocitos) en sangre periférica con un porcentaje de linfocitos atípicos superior al 10%. El carácter atípico o reactivo de los linfocitos reside en su mayor tamaño, en la vacuolización y basofilia de su citoplasma y en la lobulación y excentricidad de su núcleo (cromatina laxa). En casi todos los casos existe fiebre y en la mayoría adenopatías o faringitis (fig. 1).
Síndrome retrovírico agudo El síndrome mononucleósico constituye la expresión clínica de diversas primoinfecciones, generalmente de origen vírico. Por esta razón también se le conoce como mononucleosis infecciosa (MNI). De todas las causas, la más frecuente (hasta en un 90% de los casos) es la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). Sin embargo, hasta un 85% de los pacientes con primoinfección (infección aguda) por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) presentan alguna manifestación del SMN, formando parte de lo que se conoce como síndrome retrovírico agudo. Debido a la magnitud de la pandemia de la infección VIH y su morbimortalidad, el diagnóstico y tratamiento precoz del síndrome retrovírico agudo tiene gran importancia epidemiológica desde el punto de vista de la salud pública y pronóstica desde el punto de vista inmunológico. Por estas razones, el primer paso en el proceso diagnóstico del síndrome mononucleósico debe ser determinar la existencia de prácticas de alto riesgo de infección por el VIH mediante una anamnesis rigurosa (fig. 1), sin olvidar que la presencia de lesiones en muMedicine 2002; 8(71):3847-3849
cosas (aftas orales, genitales o rectales, enantema en paladar duro, candidosis oral) y algunas cutáneas (eritema no pruruginoso maculo-papular simétrico troncular) apoyan la sospecha diagnóstica. En cualquier caso, desde el punto de vista clínico el síndrome retrovírico agudo puede ser indistinguible de cualquier MNI de otro origen. Si la probabilidad es muy alta (uso de drogas por vía parenteral o promiscuidad sexual), se debe realizar serología VIH (ELISA) y determinación de carga vírica o antigenemia p24 de VIH en sangre. La primoinfección es el período comprendido entre la exposición al VIH y la seroconversión, que ocurre por término medio a las 3-4 semanas (rango: 1 semana-1 año), por lo tanto no es raro que la serología VIH sea negativa. La confirmación de la positividad de la carga vírica o antigenemia p24 establece el diagnóstico de primoinfección VIH. Es importante señalar que las cargas víricas plasmáticas y la antigenemia p24 son mayores durante la primoinfección que durante cualquier otro momento en el curso de la infección VIH (media de 12x106 copias de ARN-VIH/ml y más de 100 pg de Ag p24/ml). En esta situación se debe valorar el inicio de tratamiento antirretrovírico triple con dos análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa asociados a un inhibidor de la proteasa o a un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos. Debe repetirse periódicamente la serología VIH hasta documentar la seroconversión.
Mononucleosis infecciosa por VEB Si la sospecha de primoinfección por el VIH es baja o no se confirma, se realizará un test de Paul-Bunnel-Davidshon (PBD) (fig. 1), que es la prueba fundamental para
establecer el diagnóstico de la MNI por VEB al detectar la presencia de anticuerpos heterófilos. Consiste en enfrentar el suero del enfermo, tras una absorción diferencial previa con células de riñón de cobaya, con hematíes de carnero (a los que aglutinan) o hematíes de buey (a los que lisan), aunque la sensibilidad es mayor con hematíes de caballo (reacción de aglutinación). En la actualidad existen métodos comercializados de aglutinación en porta (Monospot) que siguen los postulados básicos del test de PBD, considerándose positivos títulos superiores a 1:2. Los anticuerpos heterófilos son un grupo heterogéneo de anticuerpos, resultado de la estimulación policlonal de la síntesis de inmunoglobulinas, que a su vez es expresión de la transformación linfocitaria de los linfocitos B tras la infección por el VEB. Aparecen a las dos semanas de la infección y persisten durante 8-12 semanas, en algunos casos hasta 1 año. En un 10% de los pacientes con mononucleosis no se detectan anticuerpos heterófilos. Las causas de la falsa negatividad pueden ser: a) respuesta inadecuada de anticuerpos heterófilos, situación que ocurre principalmente en niños pequeños y en fases muy precoces de la MNI por VEB; b) falta de sensibilidad de la técnica, y c) MNI de otra etiología. En estos casos está indicado el estudio de la respuesta serológica frente a diferentes antígenos específicos del VEB (fig. 1). En la práctica se estudia la presencia de tres tipos de anticuerpos: anti-VCA (antígenos de la cápside vírica), anti-EBNA (antígenos nucleares de Epstein-Barr) y anti-EA (antígenos precoces). La interpretación de los resultados de estas serologías se recoge en la tabla 1. En el contexto de una infección aguda, el patrón serológico habitual es la presencia de IgM anti VCA en ausencia o títulos bajos de anti EBNA e IgG antiEA. 3847
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
Fiebre +adenopatías +faringitis y >50% de células mononucleares en sangre y >10% de linfocitos atípicos en sangre
Síndrome mononucleósico
Práctica de riesgo de infección VIH y/o lesiones mucosas
Carga vírica y/o Ag p24 positivos y ELISA negativo o débilmente positivo
Sí
No
ELISA carga vírica y Ag p24
Prueba de Paul-Bunnell (anticuerpos hetérofilos)
Carga vírica y/o Ag p24 positivos y ELISA positivo
Negativos
Negativa
Serología específica de VEB (VCA, EBNA, EA) WB y repetir carga vírica y Ag p24
WB de confirmación
Carga vírica y/o Ag p24 positivos y WB negativo o débilmente positivo
Infección VIH crónica
Negativa
Positiva
MNI por VEB
Positiva
Serología CMV y Ag p65 Negativa
Positiva
Serología frente a: HVH-6 VIH Toxoplasmosis Rubeóla Adenovirus Hepatitis A, B y C Brucelosis Parotiditis
MNI por CMV
Primoinfección VIH
Valorar tratamiento antirretrovírico triple
Repetir ELISA y WB hasta documentar seroconversión
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico del síndrome mononucleósico. CMV: citomegalovirus. EBNA: antígeno nuclear de Epstein-Barr; HVH: herpesvirus humano; MNI: mononucleosis infecciosa; VCA: antígeno de la cápside vírica; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; WB: Westernblot.
Síndrome mononucleósico por CMV El citomegalovirus (CMV) es la causa más frecuente de MNI con anticuerpos heterófilos negativos y su diagnóstico se esta3848
blece por la demostración de seroconversión IgM o cuadriplicación del título IgG en presencia de IgM positiva. La positividad de la antigenemia p65 de CMV apoya el diagnóstico. La MNI por CMV aparece en edades superiores a la MNI por VEB
(media de 30 años en el caso del CMV, frente a 20 en el caso del VEB) y su manifestación clínica más habitual es la fiebre elevada y prolongada con estado general bien conservado. El resto de manifestaciones de la MNI son menos fre-
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME MONONUCLEÓSICO TABLA 1 Interpretación de los resultados de la serología específica frente al virus de Epstein-Barr IgM anti-VCA
IgG anti-VCA
Anti-EBNA
Anti-EA
Susceptibilidad a infección
–
–
–
–
Infección reciente
+
+
–
+/–
Infección antigua
–
+
+
–
EBNA: antígeno nuclear de Epstein-Barr; VCA: antígeno de la cápside vírica; EA: antígeno precoz.
cuentes. Las complicaciones oculares (retinitis o conjuntivitis) y gastrointestinales (ulceraciones esofágicas o proctitis) aunque muy raras son características de la MNI por CMV. Así pues, en el caso de que no se confirme una infección reciente por el VEB, el siguiente paso en el diagnóstico del síndrome mononucleósico debe ser la determinación de la serología y antigenemia de CMV (fig. 1).
Otras causas de síndrome mononucleósico Si los resultados son negativos se deben descartar otras causas de síndrome mononucleósico, entre las que destaca en primer lugar la infección por el herpesvirus humano-6 (HVH-6), que representa hasta un 30% de las MNI no producidas por el VEB o CMV. Uno de los datos más carac-
terísticos de la MNI por HVH-6 es la elevación significativa de las transaminasas hasta el punto de que el cuadro puede ser superponible al de una hepatitis aguda vírica. La toxoplasmosis se encuentra entre las causas más habituales de MNI no producidas por herpesvirus. Su diagnóstico se establece por serología y las adenopatías cervicales posteriores consituyen la manifestación clínica predominante. La rubéola, los adenovirus, la hepatitis A, B y C, la parotiditis y la brucelosis se encuentran entre el resto de agentes implicados en el síndrome mononucleósico. El diagnóstico de este grupo de infecciones también se realiza mediante serología. En algunas reacciones adversas a fármacos, entre los que encuentran la fenitoína y el ácido para-amino-salicílico, pueden observarse linfocitos atípicos. Si todavía no se tiene un diagnóstico debemos plantearnos la posibilidad de causas excepcionales de MNI
como la enfermedad por arañazo de gato (Bartonella henselae), la listeriosis, la ehrlichiosis y la leptospirosis, cuyos agentes etiológicos pueden aislarse en hemocultivos o diagnosticarse mediante serología. Más raras aún como causa de MNI pueden ser otras infecciones víricas (sarampión, parvovirus B19, dengue, HVH-7) o bacterianas (tosferina, tuberculosis, sífilis y fiebre Q). A pesar de todo, en algunos casos no será posible llegar al diagnóstico etiológico. No obstante, si existen dudas en el diagnóstico diferencial con un proceso linfoproliferativo, está indicada la realización de una biopsia ganglionar y valorar la realización de biopsia de médula ósea.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;343:481-92. Godshall SE, Kirchner JT. Infectious mononucleosis. Complexities of a common syndrome. Postgrad Med 2000;107: 175-86. Hurtado R, Rosenberg ES. Before seroconversion: the clinical and scientific events of acute HIV infection and the immunologic benefits of treatment. AIDS Clin Care 2001; 13:1-7. Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1998;339:33-9. Síndrome mononucleósico. En: Mensa J, Gatell JM, Martínez JA, Torres A, Vidal F, Serrano R, editores. Infecciones en urgencias 2001. Barcelona: Antares, 2001.p. 240-1.
3849