Psoriasis : actualités physiopathologiques et thérapeutiques

Annales de dermatologie et de vénéréologie (2013) 140, S9—S20

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

ADF 2013

Conférences CONF1

Psoriasis : actualités physiopathologiques et thérapeutiques D. Jullien Service de dermatologie, hôpital Édouard-Herriot, université de lyon, faculté de médecine Lyon EST, hospices civils de Lyon, Lyon, France Dans ces deux domaines, les données nouvelles sont nombreuses et il est difficile de les présenter en détail. L’identification d’un nombre croissant de gênes de susceptibilité du psoriasis en plaque souligne l’importance de trois mécanismes dans la physiopathologie de la maladie [1,2] : — les altérations de la fonction barrière de l’épiderme (polymorphismes des gènes LCE3B, LCE3 C, LCE3D (enveloppe cornée), et démonstration récente de l’association à une mutation particulière de la Fillagrine dans la population chinoise [3] ; — l’immunité innée (polymorphismes des gènes DEFB4 [défensines], IFIH1/MDA5 [récepteur viral]) qui recoupe l’activation de la voie de signalisation NFkB (polymorphismes des gênes REL, TNIP1, TRAF3IP2, TNFAIP3, NFKBIA, FBXL19, et démonstration récente que la susceptibilité portée par le locus PSORS2 est liées à des mutations de CARD14 qui entraînent l’activation de NFkB [4] ; — l’immunité adaptative avec le rôle joué par les molécules du CMH de classe I (susceptibilité portée par PSORS1 rattachée à HLAC*06, polymorphisme de ERAP1 qui contribue à l’apprêtement des peptides pour leur fixation au CMH I, interaction génétique entre HLA-C*06 et ERAP1), la mise en jeu de la voie de signalisation IL23 et l’activation en aval de la réponse immune adaptative Th17 (polymorphismes des gênes IL23R, IL12B, IL23A). Ces éléments et la démonstration d’une interaction génétique entre HLA-C*06 et LCE3C LCE3Bdel qui lie réponse immune et altération de la fonction barrière, ont été intégrés dans de nouveaux modèles de la maladie [1,2]. Avec quelques nuances, ces modèles proposent que les polymorphismes des gènes impliqués dans la fonction barrière et la réponse immune déterminent conjointement l’exposition, la prise en charge et la réponse à un stimulus environnemental (antigènes, traumatisme, pathogènes, signaux dangers). Selon le génotype de l’hôte, il peut y avoir une pénétration accrue d’antigènes, une inflammation de bas grade causée par l’activation kératinocytaire, et le recrutement de cellules immunocompétentes. Ce processus peut déboucher sur l’activation de l’immunité adaptative chez des patients génétiquement prédisposés qui répondent alors à des allo- ou des auto-antigènes présents dans la peau (et dont la nature reste incertaine). Cette réponse immune qui comporte la

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sécrétion de cytokines Th1 et Th17 entraîne à son tour l’activation des kératinocytes, d’autres cellules cutanées résidentes et la production de cytokines, chimiokines, et peptides anti-microbiens (X-Défensines, S100A7-9) qui amplifient le recrutement dans la peau de cellules immunocompétentes (PNN, lymphocytes Th17, cellules dendritiques). Ce cercle vicieux débouche sur une inflammation chronique, des anomalies de la prolifération kératinocytaires et potentiellement une accentuation des anomalies de la fonction barrière cutanée. L’organisation dans la peau des cellules immunocompétentes en structures lymphoïdes pourrait contribuer à la chronicité des lésions [5], la prolifération de lymphocytes T mémoire pouvant y être entretenues par des auto-antigènes présent au sein des lésions ou par certaines cytokines. En thérapeutique, de nouveaux traitements s’appuient sur ces connaissances. Les molécules dont le développement est le plus abouti cherchent à inhiber la voie effectrice Th17 avec pour cible l’IL17A et son récepteur [6] : — le Brodalumab (AMG827) développé par Amgen® est un Ac dirigé contre le récepteur IL-17-RA (IL-17Recepteur A) [7]. Il inhibe les IL17 A, F, A/F, et E. Dans une étude de phase II, il a permis d’obtenir à la posologie de 140 mg à j1, s1, 2, 4, 6, 8, et 10 (voie S Cutanée), une réponse PASI 75 à S12 chez 85,9 % de patients (vs 16 % pour le placebo) ; — le Secukinumab (AIN457) développé par Novartis® est un Ac dirigé contre l’IL-17A [8]. Dans une étude de phase IIa, au terme d’une injection unique par voie intraveineuse à la posologie de 3 mg/kg, il a permis d’obtenir une réponse PASI 75 à S12 chez 63 % de patients (vs 9 % pour le placebo) ; — l’Ixekizumab (LY2439821) développé par Eli-Lilly® est un Ac humanisé dirigé contre l’IL-17A [9]. Dans une étude de phase II, il a permis d’obtenir à la posologie de 75 mg à j1, s2, 4, 8, 12 et 16 (voie S Cutanée), une réponse PASI 75 à S12 chez 82,8 % des patients (vs 7,7 % pour le placebo). Pour ces trois molécules des études de phases III sont en cours. Références [1] Bergboer JG, et al. J Invest Dermatol 2012. [2] Capon F, et al. J Invest Dermatol 2012;132(3 Pt 2):915—22. [3] Hu Z, et al. Hum Genet 2012;131(7):1269—74. [4] Jordan CT, et al. Am J Hum Genet 2012;90(5):784—95. [5] Mitsui H, et al. J Invest Dermatol 2012;132(6):1615—26. [6] Girolomoni G et al, Br J Dermatol 2012 [Epub ahead of print]. [7] Papp KA, et al. N Engl J Med 2012;366:1181—9. [8] Hueber W, et al. Sci Transl Med 2010;2(52):ra72. [9] Leonardi C, et al. N Engl J Med 2012;366:1190—9. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.01.339