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Reaction des dicyanoepoxydes avec les reactifs binucleophiles azotes ou avec leurs halohydrates. Nouvelles syntheses en serie imidazole et imidazole condense
XYD&s Avec LES REAcnFs cuNlJcLeaJl.uL~ moTEs REACTION DES DKYCW AYEC LEURS HALOHYDRATES. NDUVELLt!S SYNTHESES EN SERIFi IMDAZOLE ET IMIDAZOLE CONDENSE
J.L.
Croupe
GUINAMANT
et A. ROBERT
l
de Recherches de Chimle Structurale, Unite associke Universite de Renncs, 35042 Rennes, France.
(Rec&cd
in I+ance 12 Nom&r
au C.N.R.S.,
1885)
Ahtrxi
- Contrary to the reaction of gem dicyano epoxides with thiocarbonyl binucleophihc reagents, nitrogen binucleophilic reagents react in a first step with one nitrile group of the epoxides. The reaction leads to enaminoimidazoles. The two carbons of the epoxides act as potential electrophilic centers when these epoxides are reacted with halohydrates of nitrogen binucleophilic reagents. The reaction is a one pot selective synthesis of imidazoles and condensed imidazoles.
RbumC - Contrairemmt
a la reaction des gem drcyano epoxydes avec des reactifs binucleophiles thiocarbonyles, les reactifs binuclkphiles azotes s’additionnent sur I’un des groupes nitriles de I’dpoxyde. La reaction conduit H des enamino imidazoles. Les deux carbones du cycle des epoxydes se cornportent par contre comme des sites &ctrophiles potenticls vis a VIS de ces reactifs lorsqu’ils sont utilk sous forme d’halohydrate. La reaction conduit en une itape et de facon silective b de nombreux tmidazoles et imidazoles condenses.
Les reactifs avec (2)
9
fait
les
gem
des
dicyano
thiazoles
apparaitre
(schema
thiocarbonyles epoxydes
I pour (3,4,5)
mkoioniques que
les
deux
comme
carbones
la throurk,
donner ou des
les thioamides
des ammo-2 dithioles-I,3
du cycle
des
ou les dithiocarbamates reagissent (1) thiazolinones-4 , des hyaroxy-4 thiazoles (6). Le btlan de ces reactions mkoioniques
I
epoxydes
sont
des
sites
electrophiles
potentiels
I). Comme
les ipoxydes
1 sont
des materiaux
de depart
facilement
accessibles
(4)
et que les imi-
dazoles et imidazoles conden& ne sent actuellement obtenus que par un nombre limit& de mithodes (7,8,9,lO) . II nous a paru intiressanf d’itudier la reaction des reactifs binucleophiles azotis avec les epoxydes
1.
permettrait
Le
caractere
en effet
R\
/
de
reactif
d’imaginer
que
bklectrophile cette
reaction
potentiel pourrait
des
deux
carbones
constituer
une voie
du cycle d’accb
aux
CN
n/c~c\cN v
1 +
R’-
-1
-
!
-
0
II
CH-
C-CM
'C =N\
I
R’
l-4
NH 2
schinv
I - Exemple
de reaction
des &rives 1169
thiocarbonyl&
avec
les Cpoxydes
de
1.
I’ipoxyde
imidazoles.
1170
J. L. GutNAMANr et A. Rolarr
Reaction Les
dcs &oxydes
Cpoxydes
de N-ptinylbenzamtdine
La RMN
et
observie
attaque nyl-2.3 NH3
de
de
guanidine
reagissent
composes
reaction
des d&iv&
ambiante
guanidine
pour
&&lie
dans
avec
donner
2).
des
gunidhe
quamites
stoechiomitriques
les inamino-imidazoles
salt,
avec
nitriles
de l’epoxyde
en effet,
que
des
I’un des groupements
experimentale
que par
de
i
celle
respectivement
partrr
d&rite
les composes
la N-phenyl
rkactifs
nttrtles
2 et
le
3 risultent
benzamidine
nuclkophiles
des spectres
dans
basiques
schema I d’une
ou la diphe-
comme
OH-
ou
(1I) .
des Cpoxydes
1
Pi
I-
-
1
partie diffirente
II l st probable
thmcarbonyk.
On
la
fondamentalement
NH2 R
et awx k diphinyl-I,3
benzatnidine
temperature
est
est
Pun des groupements
(schema
bRf-N=c\
+
ces
La
tres facilement
/ ’
de
masse.
a partir
initiale
N-pltkyl la
RCHO.
structure
et
k i
ou de diphinyl-I.3
2 et 3 et un aldehyde
IR,
I aver
1 reagissent
RCHO
2
+
R’ =+,
1 R’ = C&,NH
RH N “C f i ppm) KD$N
+ CF,C02H)
A‘CG‘_r!l
/ C&l
2
l34,27
I ‘6%
143,30; I30,67;
134,66; I30,39;
l32,80; 128,19;
l31,59, 122,68
RMNisC(ippm) (U+cN
+
CF,yW
1
146.46; 144,113; 131,38; 130,39;
W&ma
Cette
2 - Reaction
nouvelle
voie
les composes
de cette
aux
du schema
reactions
des sites Clectrophiles
skrie I,
d’acces sont
aux
amino-4
des prkcurseurs
les deux
potenttels.
des amidines
carbon&
et des guanidines
cyano-5 importants
du cycle
132,36; l29,68;
avec
imidazoles des purmes
des epoxydes
131,81; 128,26
les epoxydes
1.
n’est pas sans (12) . Cependant,
ne se sont
inter&
puisque
contrairement
pas comportis
comme
1171
R44ktkmda~
Rktion&s&poxy&s1awxkshabhykatesde&ctifsbim&+&sazot& Dans cks imidazoles de retrouver
H cet
le cadre
d’un
condens&
(I’)
le caractire
effet
oppo&
Its
travail
ilectrophile gem
respectivement
les
i
dicyano
&poxydes
et
i
P&tuck
de &finir
des deux
du cycle
des amino-2
awns
Now
des
propriitCs
antiparasitaires
stratigie
qui permettrait
une nouvelle
carbones
aux halohydrates
et de la criatinrne.
ainsi
1. Nous awns
des Cpoxydes
de la benzylamino-2
pyridines,
obtenu
darts de bonnes conditions
: (1,2-a) pyridines
substituks
- imidazo
(1,2-a) pyridine
misoionique
- lmidazo
(1,2-a)
- hydroxy
imidazoles
-
la synttke
potentiel
de la N-ph&ylbenzamidine
pyridine,
reiatif
nous nous sommes efforces
imidazo
- imldazolidone
pyrimidines
substituke
substituks
substituis
(1,2-a)
4 Sa
6a
7a
imidazolinone
substituke
8afschCma
3).
OH
R\
CC’
I
c
,N.
N,HX
/
C’ 1
%“s
c6Hs 7a
R
ba
So ( R z pNO&t$) Sd&ma
4
3 - Reactions
des halohydrates
des rkactifs
binuclkophiles
azotks
avec
la
epoxydes
1.
s-dcrcanporbobtenu!5 Nous avons virifii presente selon
Ies
notre
m&ode.
s&s (tableau forme
par effet
I).
darts
contre
le
une
nujol. forme
la prkence
i
En oxc-2
d’un proton la plupart
la technique
IR,
pas de
solution qui
pyridine
l’tmidazo
darts est
privilkgike.
des composes
MIKE
sit&e
ne permet
carbonyle
chloroforme
fix& sur le carbone
carbonyle
= C6H5,
pyridine
R’
: H) qui avant ete
4 (R
= C6H5,
R’
dkrite(‘4)
= H)
p&par&
et de masse confirment la structure 4 de ces compo(15) attendu ces composes existent h l’etat solide sous une
bande
le
4 (R
(1,2-a)
RMN
ce qui etait
n’observe
en IR par une bande
de masse s&m
de
Les caractiristiques
puisqu’on
Comme &se
physiques
Conformement
hydroxy
pension
que l’imidazdl,2-a)
caractiristiques
Le
signal
substitui
mksoioniques,
dans le spectre
et
en
presence
observe
IR
en
RMN
par le groupement le composf!
h basse fkquence pas de choisir
entre
(1639
k
de ces composis
d’acide
l st
en sus-
trifluoroacbtique,
vers
6.20
ppm
traduit
c’est en
R. fortement
cm-‘).
les structures
colore
L’enregistremmt k
et 5b.
et se caracd’un spectre
1173
pClC$l,-
Ctl=N-
C6H5
1:
215,048 RC’C&\
Pf
c=c I /N C6H5
structure
I
(R
et
(1778
cm-l
forme
isomke
:
m,
4 - Spectre
ck
et
MIKE
kalcul&
43,0058)
de I’hydroxy-4
I’imidazolidincne
pCH3C6H4)
de masse.
43,005
Y
Sd6ma
1’6poxyde
HNCO1’
I
wfs
RMN
215,0501)
N
70
La
kalculce
avec
On
notera -1 1730 cm
le
(1.2-a)
L) qui
imidazolinone
bromhydrate
en particulier n’est
imidaxole
&
de c&atinine
en IR
la
compatible
78 fR = pCIC&14u)
obtenw est
prisence
&ablie
de deux
qu’avec
ia
i
partrr a partir
bander
structure
de
&
la
&action
des spectres
carbonyles et
permet
de IR,
coupl&s
de rejeter
la
8b. Me
Les
chforhydrates
d’amines
whalog&is
correspondants.
La
tide
du depart
mokule
suivie
formyle
formation
facon
analogue
formi
perd Le
+
-
en
des
de HCN
riactif
une
d’acide
binucl6ophile
que nous awns
N=C
imidazoles
admettant
une mol6cule
les condens&
1
avec
s’interprete
les gem par
puis d’une
dicyano
une ouverture &action
epoxydes imtiale
pour
donner
de I’Cpoxyde
de I’amine
avec
les amides par
I’hydra-
le groupement
cyano-
(22). La
g&e.
d’une
r6agissent
reaction
/
7a
ouverture
d’imidazoles initiale
cyanhydrique
azot6 dkrits
de
conden&
4,
1’6poxyde
par
pour dormer
r&git
avec
(s&ma
5).
cet
un nouvel
intermediaire
k,
6a
et &
,HX
R-
-
5 - Rktion
da
halohydrates
!”
_ C’ \
et conduit
de rkrctifs
CN
binuclkophiles
peut
I’hydracide. intermkiiaire
s’expliquer
L’intermkdiarre cyanoformyle
aux imidazoles
x
OnCN
NH2
\
Scl&oa
et
ou imidazo-
1
0
-
avec
la
ainsi a-halo-
I II k-Cl+Cc-CN
azotes
de
6poxydes
I.
1174
J. L. m
lst le
frxe
On
remarquera
la
sur
le
de
moins
carbone
basique
du
darts ces conditions, 7b ou 8b. lement
Cette
le site
Les des riactifs directe
l’epoxyde
ete
possible
en opposant tion
n’est
les deux
permet
dazoles
par
le
reactif suivie
pas sans mt&@t du cycle
retrouver
le
ces composes de preparer
et imidazoles
avec
mais
une
electrophile de divers
reactifs
de fyon
silectwe
I’halogene toujours
cyanoformyle.
le
On
qui protonne azote
qui site
obtient,
8a et non pas les isomeres
par le groupement
attaque
d’un
grcupe
de l’epoxyde
potentiel
aux halohydrates et
7a,
toujours
Cgalement
dans le milieu
avec
sont obtenus
plus des sites
en une &ape
C’est
groupement
6a,
imidazoles
ne sont
en effet
R.
5b, 6b,
prefirentiel-
le moins basique.
les gem dicyano Cpoxydes de facon differente (l-6) . La reaction n’est plus une ouverture
du cycle
des inamino
des epoxydes
caractbre
k,
ou ses d&iv&
ouverture
puisque
4,
exclusive
reagissent
nuclecphile d’une
C’est
le
d’un hydracide
une attaque
azotes
attaque
du type
que la thiour&
azote
carbons
de
tels
reaction.
le groupement
qui
la pt&ence
et permet
binucliophiles
par
axote
des composes
est IiCe i
le plus basique
binucleophile
La reaction mars
uniquement
de cette
substitue
binu&ophile
orientation
reactifs
s&ctivitC
I’epoxyde
reactif
thiccarbcnyles
de
le reactif
double
et A. Romw
nitrile
carbona
binucleophiles de nombreux
l’epoxyde
potentiels. du cycle
azotes. composes
Cette
par
d’un aldehyde.
darts de bcnnes
Clectrophiles
des deux
de
elimination
conditions II nous a
des &axydes nouvelle
de la &rie
reac-
des imi-
condenses.
PARTJE
EKPERJMENTALE
i 80 MHz avec un spectrographe Bruker ,WP 80 3 Les spectres &MN (‘HI sont enregistres les spectres de RMN f C) avec un spectrographe Bruker VP 80 DS. Les resultats sent donnes en 10 (ppm) par rapport au tCtramCthylsilane (reference interne). Les spectres de masse sont enregistris avec un spectromitre de masse Varian MAT 311, les spectres IR avec un spectromitre Perkin Elmer n’ 225. Les points de fusion sont pris a I’aide d’un bane Kofler ou d’une platine chauffante equip& d’un microscope. Imi&z&s
2
et 3
5 mmoles d’epoxyde 1 (I g) et 5 mmoles de N phenylbenzamidme (0.98 @ ou de dlptinyl I,3 guanidine (I,05 g) sent diuoutes darts 50 ml de ben&e anhydre. Apris 48 h de reaction, i temp&atu ambiante et sous agitation, I’imidazole 2 ou 3 est filtre et recristalli& dans de l’ethanol. Un spectre de RMN (CDCI J effectuC sur le residu obtenu apres evaporation du filtrat benzenique permet de carac&riser l’aldihyde RCHO qui se forme au tours de cette reaction. 2, F-i 244.C. Rdt180 96. IR (Nujol) 3379 cm-’ (F) ; 3303 cm-l (FJ ; 2134 cm-l (F) ; 2186 cm-l (FJ ; 1646 cm (m). RMN ( H) (CDCI + CF CO H) 7,20 - 7,70 (massif). RMN C (CDCI + C;3t’rrX#fl 2. Masse C H N (talc. 260,106l Les d&placements chimiques sont don I?* es dan 3 le2schCma 260,106). Analyse (talc. trouv&r)C (73,84 ; 73,83) ; H (4.61 ; 4,421 ; N f2/>4Lf22?,64). Le spectre MIKE de I’ion moleculaire en evrdence une fragmentation de I’ion mol&ulaire tible avec la structure 2 mais pas 2a.
NC
permet d’eliminer par perte directe
NH2
-7-r -
N\
N\ Cl&
Y
2a
‘6%
-H2N-CN
+. M
la forme isomire 2a puisqu’il met d’une molecule de H2N-CN compa-
-
C15H10N2
f talc.
218,084
; trouvic
218,084)
Ilkaction dediqul*xydf!4
1175
(F) ; Rdt 80 5%, IR (Nujol) ,3446 cm -’ (F) ; 3409 cm-’ 3, F = _7’5’, ) 7 00 - 7,80 (F) ; 2174 cm (F) ; 1621 cm (ml. RMN H (CDCI cF3codnt& dans le pr CF CO H). Les &placements chimiques des carbo IJ s l sont 275,115. Analyse kale. trouvCt)C (69,82 ; 69,591 ; ;$~2?5,1 I7 ; trouvke 9 -
3326 cm-’ (L) * 2185 cm-’ (massif) RMN 13C (CDCI s&ma 2 Masse C H %I+ H (4,72 ; ‘4.99) ; N’k’5!d5 ?
NHCbHS k
(l&al
hidaxo
pyridines
4
IO mmoles d’ipoxyde I et IO mmoles de chlorhydrate d’amino-2 pyrrdjne sont disscutes dans 60 ml d’acetonitrrle. Apr&s 4 heures d’bbullition, on ajoute au milieu reactionnel IO mmoles de triethylamme. L’imidazo (1,2-a) pyridine 4 qui precipite est filtrke, la&e a I’eau (2 x 20 ml) a I’acetone chaud (2 x 20 ml) et a I’ither (2 x 20 ml). Les caracteristiques physiques de ces imidazo (1,2-a) pyridines 4 sent regroup&s dans le tableau I. Les imidazo (1,2-a) pyridines 4 sont des composes fortement sent a une solution faiblement color&e en jaune et en milieu basique, de couleur rouge violet.
color&. En milieu acide, ils conduiils donnent une solution tris coloree
/ R’Dx N
T*
I -
Imld4zo
(12-d
pyrldims
4
\
OH
I?
LU
R
c6H5
pc1C6HI
H
s
H
H
H
Ii
H
9
CH3
CH3
250
255
280
252
280
280
274
280
268
50
52
52
55
42
50
53
49
2140793
244.0430
255JXbJ
224,0949
255p643
zB40301
258.0559
269p800
238,llM
214078
244,039
255,064
224,090
255,064
28&030
2!&056
269.079
238,110
63,831
61,17
7490
61,17
M,ZJ
65,OO
62,45
7560
6383
6184
75p5
61,Ll6
58.30
6488
62.20
75p3
dC.
479
3,70
3.55
5.39
3,55
3,lZ
4.28
4,ll
c71
3b7
3.47
5.36
342
3.32
427
%M
5,93
13J2
ll# 11,Yl
130
12.49
16.46
9.71
l(ls3
1UQ
11,75
1431
12.47
16.52
988
l&74
15,M
11&6
3362
3360
fsps
12,30
13.70
t,.
1W
12JM
1411
3360
3363
cm
(L)
3362
3364
6&J
420
3360
3359
3350
R’f”
6 W_RWl)b 6R
+
m B 8
6,964
7,1-86
(m,S*o
(mBH)
2&5wi)
2,7OWW
407
420
450
6po
49-&S
4XGw
7-&3
7,345
485-e
(W)
4e-w
(m,M)
(ml7w
407
2,27W+l)
l)
Forma
I-
hydroxy
(1J-d
b) Forms
pyridine
5,92
1496
cak.
54 6 fb"
Pw3C6H.
7w4
IR(N"joI~;
:
~02C6Hs
7427
tr.
VW
PC'C6H0
tr.
N X cdc.
x
”/ Et
cdc.
tr.
Cl
rnN02C6H4
Ii
6P
c s
pNQ2c6np pCH,C6H4
2JOww
(m,7H) 2,3w+l)
0x0.
fIlAoionlquc 5a
IO mmoles de N benzylamino-2 pyridine sont dissoutes dans 60 ml d’acetonitrile. Apres barbotage d’acide chlorhydrique gazeux (5 mmutes) on ajoute IO mmoles d’ipoxyde I (R = pN0 C H ) et I’ensemble est port6 i ebullition durant 4 heures. Apres retour a la temperature ambiante, ’ l’gd& tion de triethylamine fait pkipiter le derive mkoionique k. Ce precipite est la& h I’eau puis i Pa&tone chaud et enfin i I’ither.
J. Li GumAuNT
1176
a A. ROBQT
5a, F = 262T ; Rdt 60 96 ; IR (Nujol) 1639 cm-’ (F) ; RMN (CDCI + CF H N 0 M+’ talc. 3&l III’; 7.05 - 7,65 (m, 9H) ; 8,05 - 8,50 (m, OH). Masse C kale., tr.) C 69.56 ; 69,50 ; H 4,35 ; H 4,13 ; N 12,17~01i!,~8.3 3 Imibu, Dans - IO - IO - 10 B heures.
(l&al
pyTimidines
CO H) 5,17 tr! 345.11.
(s, 2H) ; Analyse
6a
50 ml d’a&tonitrile s&hi sur tamis mokulaire mmoles d’acide bromhydrique gazeux, mmoles d’amino-2 pyrimidine, mmoles d’kpoxyde 1.
on ajoute
successivement
d’azote , est maintenu qui se forme lst filtri
Le milieu riactionnel, pIa& sous atmosphire Le bromhydrate d’imidazo(l,2-a)pyrimidine 6a
:
sous agitation pendant et Ia& i l’acdtonitrile.
On ajoute 10 mmoles de trkthylamine a une suspension de bromhydrate d’imidazo (1,2-a) pyridine 6a dans 30 ml d’adtonitrile. La suspension est ensuite filtrk, la&e i I’eau, i l’adtone chaud et H l&her. Les caractkristiques Le bromoa&tate
compod d’&hyle
cks composk
6a (R I pN0,) et de Pat&no-f
6a sont rassemblkes
a Cgalement pyriiidine.
&k
dans le tableau
obtenu
h partir
II.
de la &action
du p-nitroph&yl-
NH2 PN?iCbH4\
,
CH-
C02EI
l
+
BP
‘,,‘,
~“02
6a
(22) I,43 g (5 mmoles) dh-bromo p.nitroph&ylac&ate d’kthyle et 0,$8 g (5 mmoles) tamino-2 pyrimidine sont port& i Cbullition darts 30 ml d’acktone pendant 5 heures. Apr&s addition de tridthylamiCe prkipitg prkente les mtmes ne (5 mmoles) I’imidaro (1,2-a) pyrimidine 6a (R : C H pN0 ) prkcipite. d (R = pN02C6H,,). caractkristiqws IR, RMN et point de fusion que le co P,&
TW
I
-
Imldmzo (1,2-a)
IR Nujd_, R
PC
pC’CsH4
Rdt
272
X
41
VC,,
f++
260
a,95
9,12
3X0 (L)
d-dMoubl( = sp Hz J HAnB 1 = 14 Hz pN02C6H,
a) cmgo96
2Kl
trba
p.”
Hy&oxy
54
ldhle
3360
, advmc
imidazola
‘“““d,
d6) c
woo (L)
45
‘H
6m
cm
b-16
pt&C6H4
pyrlmldlm
(L)
mc13
H*nC
-
7,15 m
1.35
740 - 7,m
d-dldabl(
7,JS
w5
m
205PlSS
24sps5
265 (s, ?tU 225p902
225p90
(m. 4H)
d-ddduhl6
1
= 5JI HI
7,45_8(m#i)
%% 7-9
hlm&
l
2560596
256,059
ff 3c02H)
7a
IO-mmoles d’&oxyde dans 50 ml d’aktonitrile s&h& ptwke d’azote. Le prCcipitC qui isol& et ceractCris& sous forme
1 et 10 mmoles de bromhydrate de N-phin,ylbenzamidine vnt dissoutes 3tir tamis molkulaire. La solution est agit& pendant 2 heures sous atmosse forme est filtrC, IavC H I’acCtonitrile et a I’ither. Ces composks sent de bromhydrates (tableau Ill).
I177
Rdt
’
Rrn KDCI,
Mana
62
7-7b5
56
55
(m)
7-7,lO
+ CFf02H)
(ml
490-7.70 252
64
(m,
l&l)
7.15425
(In)
(% JH)
cdc.
512.1262
-72
326.1419
557,lllY
tr.
J12,125
JwJ86
326,lbl
557,111
M”
I,94 g (10 mmoles) de bromhydrate de criatinine et I,84 g (10 mmoles) d’&xyde I (R = pMeC sont mis en suspension dens 100 ml d:ac$onitrile. Apris 70 h d’agitation on filtre,C!,SO g de bromhydr de crCatinine n’ayant pas rCagi. Apres evaporation du solvant, on reprend 15. resldu par de l&her et le pr&ipitC forti at IavC par de l’&her (Rdt 70 %I. Masse C M calculee 243,1007, trouvCe 243,099. RMN (CDCI + CF CO 1 6 : 2,43 (s, H+I) de so ant la for e hymy lst obxrvk). IR @Jujol) vco 1800 cm It 3 ’
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I1 12 13 I4 15 16 17 18 19 20 21 22
-
M. FERREY, A. ROBERT et A. FOUCAUD, Compt. Rend. Acad. SC., 3 1153 (1973). M. FERREY, A. ROBERT et A. FOUCAUD, Synthesis, 261 (1976). A. BAUDY et A. ROBERT, J. Chem. Sot. Chem. Comm., 23 (1976). A. BAUDY, A. ROBERT et A. FOUCAUD, J. Org. Chem., 41, 3732 (1978). M. BAUDY-FLOCH et A. ROBERT, Synthesis, 981 (1981). A. SOUIZI et A. ROBERT, Compt. Rend. Acad. SC. m 571 (1982). M.R. CRIMMETT, “Advances in imidazoles chemistry”, dans Advances in Heterocyclic Chemistry, Edit. A.R. Katritzky et A.J. Boulton, Academic Press, G 241 (1980). - R.J. BWIS, L.E. OLEN, MH. FI!HER, R.A. REAMER, G. WILKS, J.E. TAYLOR et G. OLSON, J. Med. Chem., & 1484 (1981). -H . CALONS, I. BERCERAT, C. COMBRET FARNOUX et M. MIOCQUE, Synthesis, 1103 (1982). - 5. PODERCAJS, 8. STANOVNIK, M. TISLER, Synthesis, 263 (1984). - A. ROBERT et A. FOUCAUD, Bull. Sot. Chim. Fr., 2537 (1969). - R. COMPER, H. GAND et F. FAYGIN. Tetrahedron, 1885 (1966). - Ce travail a bcncficic d’une aide i I’innovation de I’ANVAR Bretagne que nous remercions. - W.L. MOSBY et R.J. BOYLE, J. Org. Chem., 2& 377 (1959). -R. JACQUIER, J.M. LACOMBE et G. MAURY, Bull. Sot. Chim. Fr., 1040 (1971). - C.G. NEWTON et C.A. RAMSDEN. Tetrahedron, B 2965 (1982). - L.A. WALTER et P. MARGOLIS, J. Med. Chem., IO- 498 (1967). - M. KUNSTLINGER et E. BREITMAIER, Synthesis, 161 (1983). - E.S. SCHIPPER et A.R. DAY, “Imidazoles and condensed imiduoles” dans ‘H eterocyclic compounds” Edit., R.C. Elderfield, John Wiley, New York, 21, 241, 1980. - M.C. DUBROEUCQ, F. ROCQUET et F. WEISS, Tetrahedron Letters, 4401 (1977). - J.E. SCOTT, Biochem. J., 107, 16 (1968). - A. ROBERT, S. JAGUELIN, J.L. GUINAMANT, Brevet C.N.R.S. no 84-09434 (15-6-84).
J.L.
Croupe
GUINAMANT
et A. ROBERT
l
de Recherches de Chimle Structurale, Unite associke Universite de Renncs, 35042 Rennes, France.
(Rec&cd
in I+ance 12 Nom&r
au C.N.R.S.,
1885)
Ahtrxi
- Contrary to the reaction of gem dicyano epoxides with thiocarbonyl binucleophihc reagents, nitrogen binucleophilic reagents react in a first step with one nitrile group of the epoxides. The reaction leads to enaminoimidazoles. The two carbons of the epoxides act as potential electrophilic centers when these epoxides are reacted with halohydrates of nitrogen binucleophilic reagents. The reaction is a one pot selective synthesis of imidazoles and condensed imidazoles.
RbumC - Contrairemmt
a la reaction des gem drcyano epoxydes avec des reactifs binucleophiles thiocarbonyles, les reactifs binuclkphiles azotes s’additionnent sur I’un des groupes nitriles de I’dpoxyde. La reaction conduit H des enamino imidazoles. Les deux carbones du cycle des epoxydes se cornportent par contre comme des sites &ctrophiles potenticls vis a VIS de ces reactifs lorsqu’ils sont utilk sous forme d’halohydrate. La reaction conduit en une itape et de facon silective b de nombreux tmidazoles et imidazoles condenses.
Les reactifs avec (2)
9
fait
les
gem
des
dicyano
thiazoles
apparaitre
(schema
thiocarbonyles epoxydes
I pour (3,4,5)
mkoioniques que
les
deux
comme
carbones
la throurk,
donner ou des
les thioamides
des ammo-2 dithioles-I,3
du cycle
des
ou les dithiocarbamates reagissent (1) thiazolinones-4 , des hyaroxy-4 thiazoles (6). Le btlan de ces reactions mkoioniques
I
epoxydes
sont
des
sites
electrophiles
potentiels
I). Comme
les ipoxydes
1 sont
des materiaux
de depart
facilement
accessibles
(4)
et que les imi-
dazoles et imidazoles conden& ne sent actuellement obtenus que par un nombre limit& de mithodes (7,8,9,lO) . II nous a paru intiressanf d’itudier la reaction des reactifs binucleophiles azotis avec les epoxydes
1.
permettrait
Le
caractere
en effet
R\
/
de
reactif
d’imaginer
que
bklectrophile cette
reaction
potentiel pourrait
des
deux
carbones
constituer
une voie
du cycle d’accb
aux
CN
n/c~c\cN v
1 +
R’-
-1
-
!
-
0
II
CH-
C-CM
'C =N\
I
R’
l-4
NH 2
schinv
I - Exemple
de reaction
des &rives 1169
thiocarbonyl&
avec
les Cpoxydes
de
1.
I’ipoxyde
imidazoles.
1170
J. L. GutNAMANr et A. Rolarr
Reaction Les
dcs &oxydes
Cpoxydes
de N-ptinylbenzamtdine
La RMN
et
observie
attaque nyl-2.3 NH3
de
de
guanidine
reagissent
composes
reaction
des d&iv&
ambiante
guanidine
pour
&&lie
dans
avec
donner
2).
des
gunidhe
quamites
stoechiomitriques
les inamino-imidazoles
salt,
avec
nitriles
de l’epoxyde
en effet,
que
des
I’un des groupements
experimentale
que par
de
i
celle
respectivement
partrr
d&rite
les composes
la N-phenyl
rkactifs
nttrtles
2 et
le
3 risultent
benzamidine
nuclkophiles
des spectres
dans
basiques
schema I d’une
ou la diphe-
comme
OH-
ou
(1I) .
des Cpoxydes
1
Pi
I-
-
1
partie diffirente
II l st probable
thmcarbonyk.
On
la
fondamentalement
NH2 R
et awx k diphinyl-I,3
benzatnidine
temperature
est
est
Pun des groupements
(schema
bRf-N=c\
+
ces
La
tres facilement
/ ’
de
masse.
a partir
initiale
N-pltkyl la
RCHO.
structure
et
k i
ou de diphinyl-I.3
2 et 3 et un aldehyde
IR,
I aver
1 reagissent
RCHO
2
+
R’ =+,
1 R’ = C&,NH
RH N “C f i ppm) KD$N
+ CF,C02H)
A‘CG‘_r!l
/ C&l
2
l34,27
I ‘6%
143,30; I30,67;
134,66; I30,39;
l32,80; 128,19;
l31,59, 122,68
RMNisC(ippm) (U+cN
+
CF,yW
1
146.46; 144,113; 131,38; 130,39;
W&ma
Cette
2 - Reaction
nouvelle
voie
les composes
de cette
aux
du schema
reactions
des sites Clectrophiles
skrie I,
d’acces sont
aux
amino-4
des prkcurseurs
les deux
potenttels.
des amidines
carbon&
et des guanidines
cyano-5 importants
du cycle
132,36; l29,68;
avec
imidazoles des purmes
des epoxydes
131,81; 128,26
les epoxydes
1.
n’est pas sans (12) . Cependant,
ne se sont
inter&
puisque
contrairement
pas comportis
comme
1171
R44ktkmda~
Rktion&s&poxy&s1awxkshabhykatesde&ctifsbim&+&sazot& Dans cks imidazoles de retrouver
H cet
le cadre
d’un
condens&
(I’)
le caractire
effet
oppo&
Its
travail
ilectrophile gem
respectivement
les
i
dicyano
&poxydes
et
i
P&tuck
de &finir
des deux
du cycle
des amino-2
awns
Now
des
propriitCs
antiparasitaires
stratigie
qui permettrait
une nouvelle
carbones
aux halohydrates
et de la criatinrne.
ainsi
1. Nous awns
des Cpoxydes
de la benzylamino-2
pyridines,
obtenu
darts de bonnes conditions
: (1,2-a) pyridines
substituks
- imidazo
(1,2-a) pyridine
misoionique
- lmidazo
(1,2-a)
- hydroxy
imidazoles
-
la synttke
potentiel
de la N-ph&ylbenzamidine
pyridine,
reiatif
nous nous sommes efforces
imidazo
- imldazolidone
pyrimidines
substituke
substituks
substituis
(1,2-a)
4 Sa
6a
7a
imidazolinone
substituke
8afschCma
3).
OH
R\
CC’
I
c
,N.
N,HX
/
C’ 1
%“s
c6Hs 7a
R
ba
So ( R z pNO&t$) Sd&ma
4
3 - Reactions
des halohydrates
des rkactifs
binuclkophiles
azotks
avec
la
epoxydes
1.
s-dcrcanporbobtenu!5 Nous avons virifii presente selon
Ies
notre
m&ode.
s&s (tableau forme
par effet
I).
darts
contre
le
une
nujol. forme
la prkence
i
En oxc-2
d’un proton la plupart
la technique
IR,
pas de
solution qui
pyridine
l’tmidazo
darts est
privilkgike.
des composes
MIKE
sit&e
ne permet
carbonyle
chloroforme
fix& sur le carbone
carbonyle
= C6H5,
pyridine
R’
: H) qui avant ete
4 (R
= C6H5,
R’
dkrite(‘4)
= H)
p&par&
et de masse confirment la structure 4 de ces compo(15) attendu ces composes existent h l’etat solide sous une
bande
le
4 (R
(1,2-a)
RMN
ce qui etait
n’observe
en IR par une bande
de masse s&m
de
Les caractiristiques
puisqu’on
Comme &se
physiques
Conformement
hydroxy
pension
que l’imidazdl,2-a)
caractiristiques
Le
signal
substitui
mksoioniques,
dans le spectre
et
en
presence
observe
IR
en
RMN
par le groupement le composf!
h basse fkquence pas de choisir
entre
(1639
k
de ces composis
d’acide
l st
en sus-
trifluoroacbtique,
vers
6.20
ppm
traduit
c’est en
R. fortement
cm-‘).
les structures
colore
L’enregistremmt k
et 5b.
et se caracd’un spectre
1173
pClC$l,-
Ctl=N-
C6H5
1:
215,048 RC’C&\
Pf
c=c I /N C6H5
structure
I
(R
et
(1778
cm-l
forme
isomke
:
m,
4 - Spectre
ck
et
MIKE
kalcul&
43,0058)
de I’hydroxy-4
I’imidazolidincne
pCH3C6H4)
de masse.
43,005
Y
Sd6ma
1’6poxyde
HNCO1’
I
wfs
RMN
215,0501)
N
70
La
kalculce
avec
On
notera -1 1730 cm
le
(1.2-a)
L) qui
imidazolinone
bromhydrate
en particulier n’est
imidaxole
&
de c&atinine
en IR
la
compatible
78 fR = pCIC&14u)
obtenw est
prisence
&ablie
de deux
qu’avec
ia
i
partrr a partir
bander
structure
de
&
la
&action
des spectres
carbonyles et
permet
de IR,
coupl&s
de rejeter
la
8b. Me
Les
chforhydrates
d’amines
whalog&is
correspondants.
La
tide
du depart
mokule
suivie
formyle
formation
facon
analogue
formi
perd Le
+
-
en
des
de HCN
riactif
une
d’acide
binucl6ophile
que nous awns
N=C
imidazoles
admettant
une mol6cule
les condens&
1
avec
s’interprete
les gem par
puis d’une
dicyano
une ouverture &action
epoxydes imtiale
pour
donner
de I’Cpoxyde
de I’amine
avec
les amides par
I’hydra-
le groupement
cyano-
(22). La
g&e.
d’une
r6agissent
reaction
/
7a
ouverture
d’imidazoles initiale
cyanhydrique
azot6 dkrits
de
conden&
4,
1’6poxyde
par
pour dormer
r&git
avec
(s&ma
5).
cet
un nouvel
intermediaire
k,
6a
et &
,HX
R-
-
5 - Rktion
da
halohydrates
!”
_ C’ \
et conduit
de rkrctifs
CN
binuclkophiles
peut
I’hydracide. intermkiiaire
s’expliquer
L’intermkdiarre cyanoformyle
aux imidazoles
x
OnCN
NH2
\
Scl&oa
et
ou imidazo-
1
0
-
avec
la
ainsi a-halo-
I II k-Cl+Cc-CN
azotes
de
6poxydes
I.
1174
J. L. m
lst le
frxe
On
remarquera
la
sur
le
de
moins
carbone
basique
du
darts ces conditions, 7b ou 8b. lement
Cette
le site
Les des riactifs directe
l’epoxyde
ete
possible
en opposant tion
n’est
les deux
permet
dazoles
par
le
reactif suivie
pas sans mt&@t du cycle
retrouver
le
ces composes de preparer
et imidazoles
avec
mais
une
electrophile de divers
reactifs
de fyon
silectwe
I’halogene toujours
cyanoformyle.
le
On
qui protonne azote
qui site
obtient,
8a et non pas les isomeres
par le groupement
attaque
d’un
grcupe
de l’epoxyde
potentiel
aux halohydrates et
7a,
toujours
Cgalement
dans le milieu
avec
sont obtenus
plus des sites
en une &ape
C’est
groupement
6a,
imidazoles
ne sont
en effet
R.
5b, 6b,
prefirentiel-
le moins basique.
les gem dicyano Cpoxydes de facon differente (l-6) . La reaction n’est plus une ouverture
du cycle
des inamino
des epoxydes
caractbre
k,
ou ses d&iv&
ouverture
puisque
4,
exclusive
reagissent
nuclecphile d’une
C’est
le
d’un hydracide
une attaque
azotes
attaque
du type
que la thiour&
azote
carbons
de
tels
reaction.
le groupement
qui
la pt&ence
et permet
binucliophiles
par
axote
des composes
est IiCe i
le plus basique
binucleophile
La reaction mars
uniquement
de cette
substitue
binu&ophile
orientation
reactifs
s&ctivitC
I’epoxyde
reactif
thiccarbcnyles
de
le reactif
double
et A. Romw
nitrile
carbona
binucleophiles de nombreux
l’epoxyde
potentiels. du cycle
azotes. composes
Cette
par
d’un aldehyde.
darts de bcnnes
Clectrophiles
des deux
de
elimination
conditions II nous a
des &axydes nouvelle
de la &rie
reac-
des imi-
condenses.
PARTJE
EKPERJMENTALE
i 80 MHz avec un spectrographe Bruker ,WP 80 3 Les spectres &MN (‘HI sont enregistres les spectres de RMN f C) avec un spectrographe Bruker VP 80 DS. Les resultats sent donnes en 10 (ppm) par rapport au tCtramCthylsilane (reference interne). Les spectres de masse sont enregistris avec un spectromitre de masse Varian MAT 311, les spectres IR avec un spectromitre Perkin Elmer n’ 225. Les points de fusion sont pris a I’aide d’un bane Kofler ou d’une platine chauffante equip& d’un microscope. Imi&z&s
2
et 3
5 mmoles d’epoxyde 1 (I g) et 5 mmoles de N phenylbenzamidme (0.98 @ ou de dlptinyl I,3 guanidine (I,05 g) sent diuoutes darts 50 ml de ben&e anhydre. Apris 48 h de reaction, i temp&atu ambiante et sous agitation, I’imidazole 2 ou 3 est filtre et recristalli& dans de l’ethanol. Un spectre de RMN (CDCI J effectuC sur le residu obtenu apres evaporation du filtrat benzenique permet de carac&riser l’aldihyde RCHO qui se forme au tours de cette reaction. 2, F-i 244.C. Rdt180 96. IR (Nujol) 3379 cm-’ (F) ; 3303 cm-l (FJ ; 2134 cm-l (F) ; 2186 cm-l (FJ ; 1646 cm (m). RMN ( H) (CDCI + CF CO H) 7,20 - 7,70 (massif). RMN C (CDCI + C;3t’rrX#fl 2. Masse C H N (talc. 260,106l Les d&placements chimiques sont don I?* es dan 3 le2schCma 260,106). Analyse (talc. trouv&r)C (73,84 ; 73,83) ; H (4.61 ; 4,421 ; N f2/>4Lf22?,64). Le spectre MIKE de I’ion moleculaire en evrdence une fragmentation de I’ion mol&ulaire tible avec la structure 2 mais pas 2a.
NC
permet d’eliminer par perte directe
NH2
-7-r -
N\
N\ Cl&
Y
2a
‘6%
-H2N-CN
+. M
la forme isomire 2a puisqu’il met d’une molecule de H2N-CN compa-
-
C15H10N2
f talc.
218,084
; trouvic
218,084)
Ilkaction dediqul*xydf!4
1175
(F) ; Rdt 80 5%, IR (Nujol) ,3446 cm -’ (F) ; 3409 cm-’ 3, F = _7’5’, ) 7 00 - 7,80 (F) ; 2174 cm (F) ; 1621 cm (ml. RMN H (CDCI cF3codnt& dans le pr CF CO H). Les &placements chimiques des carbo IJ s l sont 275,115. Analyse kale. trouvCt)C (69,82 ; 69,591 ; ;$~2?5,1 I7 ; trouvke 9 -
3326 cm-’ (L) * 2185 cm-’ (massif) RMN 13C (CDCI s&ma 2 Masse C H %I+ H (4,72 ; ‘4.99) ; N’k’5!d5 ?
NHCbHS k
(l&al
hidaxo
pyridines
4
IO mmoles d’ipoxyde I et IO mmoles de chlorhydrate d’amino-2 pyrrdjne sont disscutes dans 60 ml d’acetonitrrle. Apr&s 4 heures d’bbullition, on ajoute au milieu reactionnel IO mmoles de triethylamme. L’imidazo (1,2-a) pyridine 4 qui precipite est filtrke, la&e a I’eau (2 x 20 ml) a I’acetone chaud (2 x 20 ml) et a I’ither (2 x 20 ml). Les caracteristiques physiques de ces imidazo (1,2-a) pyridines 4 sent regroup&s dans le tableau I. Les imidazo (1,2-a) pyridines 4 sont des composes fortement sent a une solution faiblement color&e en jaune et en milieu basique, de couleur rouge violet.
color&. En milieu acide, ils conduiils donnent une solution tris coloree
/ R’Dx N
T*
I -
Imld4zo
(12-d
pyrldims
4
\
OH
I?
LU
R
c6H5
pc1C6HI
H
s
H
H
H
Ii
H
9
CH3
CH3
250
255
280
252
280
280
274
280
268
50
52
52
55
42
50
53
49
2140793
244.0430
255JXbJ
224,0949
255p643
zB40301
258.0559
269p800
238,llM
214078
244,039
255,064
224,090
255,064
28&030
2!&056
269.079
238,110
63,831
61,17
7490
61,17
M,ZJ
65,OO
62,45
7560
6383
6184
75p5
61,Ll6
58.30
6488
62.20
75p3
dC.
479
3,70
3.55
5.39
3,55
3,lZ
4.28
4,ll
c71
3b7
3.47
5.36
342
3.32
427
%M
5,93
13J2
ll# 11,Yl
130
12.49
16.46
9.71
l(ls3
1UQ
11,75
1431
12.47
16.52
988
l&74
15,M
11&6
3362
3360
fsps
12,30
13.70
t,.
1W
12JM
1411
3360
3363
cm
(L)
3362
3364
6&J
420
3360
3359
3350
R’f”
6 W_RWl)b 6R
+
m B 8
6,964
7,1-86
(m,S*o
(mBH)
2&5wi)
2,7OWW
407
420
450
6po
49-&S
4XGw
7-&3
7,345
485-e
(W)
4e-w
(m,M)
(ml7w
407
2,27W+l)
l)
Forma
I-
hydroxy
(1J-d
b) Forms
pyridine
5,92
1496
cak.
54 6 fb"
Pw3C6H.
7w4
IR(N"joI~;
:
~02C6Hs
7427
tr.
VW
PC'C6H0
tr.
N X cdc.
x
”/ Et
cdc.
tr.
Cl
rnN02C6H4
Ii
6P
c s
pNQ2c6np pCH,C6H4
2JOww
(m,7H) 2,3w+l)
0x0.
fIlAoionlquc 5a
IO mmoles de N benzylamino-2 pyridine sont dissoutes dans 60 ml d’acetonitrile. Apres barbotage d’acide chlorhydrique gazeux (5 mmutes) on ajoute IO mmoles d’ipoxyde I (R = pN0 C H ) et I’ensemble est port6 i ebullition durant 4 heures. Apres retour a la temperature ambiante, ’ l’gd& tion de triethylamine fait pkipiter le derive mkoionique k. Ce precipite est la& h I’eau puis i Pa&tone chaud et enfin i I’ither.
J. Li GumAuNT
1176
a A. ROBQT
5a, F = 262T ; Rdt 60 96 ; IR (Nujol) 1639 cm-’ (F) ; RMN (CDCI + CF H N 0 M+’ talc. 3&l III’; 7.05 - 7,65 (m, 9H) ; 8,05 - 8,50 (m, OH). Masse C kale., tr.) C 69.56 ; 69,50 ; H 4,35 ; H 4,13 ; N 12,17~01i!,~8.3 3 Imibu, Dans - IO - IO - 10 B heures.
(l&al
pyTimidines
CO H) 5,17 tr! 345.11.
(s, 2H) ; Analyse
6a
50 ml d’a&tonitrile s&hi sur tamis mokulaire mmoles d’acide bromhydrique gazeux, mmoles d’amino-2 pyrimidine, mmoles d’kpoxyde 1.
on ajoute
successivement
d’azote , est maintenu qui se forme lst filtri
Le milieu riactionnel, pIa& sous atmosphire Le bromhydrate d’imidazo(l,2-a)pyrimidine 6a
:
sous agitation pendant et Ia& i l’acdtonitrile.
On ajoute 10 mmoles de trkthylamine a une suspension de bromhydrate d’imidazo (1,2-a) pyridine 6a dans 30 ml d’adtonitrile. La suspension est ensuite filtrk, la&e i I’eau, i l’adtone chaud et H l&her. Les caractkristiques Le bromoa&tate
compod d’&hyle
cks composk
6a (R I pN0,) et de Pat&no-f
6a sont rassemblkes
a Cgalement pyriiidine.
&k
dans le tableau
obtenu
h partir
II.
de la &action
du p-nitroph&yl-
NH2 PN?iCbH4\
,
CH-
C02EI
l
+
BP
‘,,‘,
~“02
6a
(22) I,43 g (5 mmoles) dh-bromo p.nitroph&ylac&ate d’kthyle et 0,$8 g (5 mmoles) tamino-2 pyrimidine sont port& i Cbullition darts 30 ml d’acktone pendant 5 heures. Apr&s addition de tridthylamiCe prkipitg prkente les mtmes ne (5 mmoles) I’imidaro (1,2-a) pyrimidine 6a (R : C H pN0 ) prkcipite. d (R = pN02C6H,,). caractkristiqws IR, RMN et point de fusion que le co P,&
TW
I
-
Imldmzo (1,2-a)
IR Nujd_, R
PC
pC’CsH4
Rdt
272
X
41
VC,,
f++
260
a,95
9,12
3X0 (L)
d-dMoubl( = sp Hz J HAnB 1 = 14 Hz pN02C6H,
a) cmgo96
2Kl
trba
p.”
Hy&oxy
54
ldhle
3360
, advmc
imidazola
‘“““d,
d6) c
woo (L)
45
‘H
6m
cm
b-16
pt&C6H4
pyrlmldlm
(L)
mc13
H*nC
-
7,15 m
1.35
740 - 7,m
d-dldabl(
7,JS
w5
m
205PlSS
24sps5
265 (s, ?tU 225p902
225p90
(m. 4H)
d-ddduhl6
1
= 5JI HI
7,45_8(m#i)
%% 7-9
hlm&
l
2560596
256,059
ff 3c02H)
7a
IO-mmoles d’&oxyde dans 50 ml d’aktonitrile s&h& ptwke d’azote. Le prCcipitC qui isol& et ceractCris& sous forme
1 et 10 mmoles de bromhydrate de N-phin,ylbenzamidine vnt dissoutes 3tir tamis molkulaire. La solution est agit& pendant 2 heures sous atmosse forme est filtrC, IavC H I’acCtonitrile et a I’ither. Ces composks sent de bromhydrates (tableau Ill).
I177
Rdt
’
Rrn KDCI,
Mana
62
7-7b5
56
55
(m)
7-7,lO
+ CFf02H)
(ml
490-7.70 252
64
(m,
l&l)
7.15425
(In)
(% JH)
cdc.
512.1262
-72
326.1419
557,lllY
tr.
J12,125
JwJ86
326,lbl
557,111
M”
I,94 g (10 mmoles) de bromhydrate de criatinine et I,84 g (10 mmoles) d’&xyde I (R = pMeC sont mis en suspension dens 100 ml d:ac$onitrile. Apris 70 h d’agitation on filtre,C!,SO g de bromhydr de crCatinine n’ayant pas rCagi. Apres evaporation du solvant, on reprend 15. resldu par de l&her et le pr&ipitC forti at IavC par de l’&her (Rdt 70 %I. Masse C M calculee 243,1007, trouvCe 243,099. RMN (CDCI + CF CO 1 6 : 2,43 (s, H+I) de so ant la for e hymy lst obxrvk). IR @Jujol) vco 1800 cm It 3 ’
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I1 12 13 I4 15 16 17 18 19 20 21 22
-
M. FERREY, A. ROBERT et A. FOUCAUD, Compt. Rend. Acad. SC., 3 1153 (1973). M. FERREY, A. ROBERT et A. FOUCAUD, Synthesis, 261 (1976). A. BAUDY et A. ROBERT, J. Chem. Sot. Chem. Comm., 23 (1976). A. BAUDY, A. ROBERT et A. FOUCAUD, J. Org. Chem., 41, 3732 (1978). M. BAUDY-FLOCH et A. ROBERT, Synthesis, 981 (1981). A. SOUIZI et A. ROBERT, Compt. Rend. Acad. SC. m 571 (1982). M.R. CRIMMETT, “Advances in imidazoles chemistry”, dans Advances in Heterocyclic Chemistry, Edit. A.R. Katritzky et A.J. Boulton, Academic Press, G 241 (1980). - R.J. BWIS, L.E. OLEN, MH. FI!HER, R.A. REAMER, G. WILKS, J.E. TAYLOR et G. OLSON, J. Med. Chem., & 1484 (1981). -H . CALONS, I. BERCERAT, C. COMBRET FARNOUX et M. MIOCQUE, Synthesis, 1103 (1982). - 5. PODERCAJS, 8. STANOVNIK, M. TISLER, Synthesis, 263 (1984). - A. ROBERT et A. FOUCAUD, Bull. Sot. Chim. Fr., 2537 (1969). - R. COMPER, H. GAND et F. FAYGIN. Tetrahedron, 1885 (1966). - Ce travail a bcncficic d’une aide i I’innovation de I’ANVAR Bretagne que nous remercions. - W.L. MOSBY et R.J. BOYLE, J. Org. Chem., 2& 377 (1959). -R. JACQUIER, J.M. LACOMBE et G. MAURY, Bull. Sot. Chim. Fr., 1040 (1971). - C.G. NEWTON et C.A. RAMSDEN. Tetrahedron, B 2965 (1982). - L.A. WALTER et P. MARGOLIS, J. Med. Chem., IO- 498 (1967). - M. KUNSTLINGER et E. BREITMAIER, Synthesis, 161 (1983). - E.S. SCHIPPER et A.R. DAY, “Imidazoles and condensed imiduoles” dans ‘H eterocyclic compounds” Edit., R.C. Elderfield, John Wiley, New York, 21, 241, 1980. - M.C. DUBROEUCQ, F. ROCQUET et F. WEISS, Tetrahedron Letters, 4401 (1977). - J.E. SCOTT, Biochem. J., 107, 16 (1968). - A. ROBERT, S. JAGUELIN, J.L. GUINAMANT, Brevet C.N.R.S. no 84-09434 (15-6-84).