Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii alergenowej – aktualny stan wiedzy

P R AC A P O G L Ą D O WA

Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii alergenowej – aktualny stan wiedzy Sublingual specific immunotherapy, efficacy, safety, immune mechanisms – current knowledge Joanna Kaczmarek, Iwona Stelmach Oddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika Kierownik: dr hab. n. med. Iwona Stelmach

Podjęzykowa immunoterapia alergenowo-swoista (SLIT) wydaje się najbardziej obiecującą alternatywą dla tradycyjnej podskórnej immunoterapii. W pracy podjęto próbę odpowiedzi na wciąż zadawane pytania o jej bezpieczeństwo oraz wpływ na łagodzenie objawów i ewolucję chorób alergicznych. Analizowano efekty kliniczne, możliwy wpływ SLIT na czynność dróg oddechowych, swoistą i nieswoistą nadreaktywność oskrzeli, nadwrażliwość ocenioną w punktowych testach skórnych, stężenie swoistych IgE i IgG, markery zapalenia alergicznego oraz na układ immunologiczny. Słowa kluczowe: podjęzykowa immunoterapia alergenowa, skuteczność, bezpieczeństwo, immunologiczne mechanizmy działania Sublingual immunotherapy (SLIT) appears to be the most promising alternative for a traditional injective immunotherapy. In this publication we are trying to answer the questions concerning SLIT safety and its influence on symptoms, and the evolution of allergies. Clinical effects have been analyzed, as well as possible SLIT influence on the respiratory function, specific and non-specific hyperreactivity, hypersensitivity in skin prick-tests, specific IgE and IgG, allergy inflammation markers and immune system. Key words: specific sublingual immunotherapy, efficacy, safety, immune mechanisms Pediatr Pol 2007; 82 (8): 635–641 © 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

635

I

mmunoterapia alergenowo-swoista uważana jest za jedyną dostępną obecnie metodę przyczynowego leczenia IgE-zależnych chorób alergicznych. Klasyczna, iniekcyjna immunoterapia alergenowa (subcutanaeus immunotherapy – SCIT) jest metodą stosowaną od niemal 100 lat, zyskała opinię skutecznej zarówno w zmniejszaniu objawów, jak i zapobieganiu progresji choroby alergicznej, nie można jednak uznać jej za całkowicie bezpieczną. W czasie odczulania mogą wystąpić objawy niepożądane. Najczęściej jest to obrzęk i rumień w miejscu wstrzyknięcia, rzadziej nieżyt nosa, spojówek, obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, pokrzywka, a nawet wstrząs anafilaktyczny. Podczas długotrwałej terapii od pacjenta wymagane jest zdyscyplinowanie w przestrzeganiu regularności wizyt i podawania szczepionki odczulającej. Mimo że iniekcje wykonywane są cienką igłą, to zwłaszcza u dzieci są przyczyną stresu i lęku przed bólem. Problemy te stały się przyczyną poszukiwania alternatywnych dróg immunoterapii. Wśród nich najbardziej obiecującą wydaje się immunoterapia podjęzykowa (sublingual immunotherapy – SLIT). Zainteresowanie alergenowo-swoistą immunoterapią podjęzykową pojawiło się w latach 80. XX w. – przeprowadzono wiele badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tej metody leczenia.

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

W prezentowanej pracy podjęto próbę odpowiedzi na pytania o bezpieczeństwo oraz wpływ SLIT na objawy i ewolucję choroby alergicznej. W tym celu dokonano przeglądu badań dotyczących immunoterapii podjęzykowej, publikowanych w bazie Medline w latach 1986–2006. Do analizy włączono 91 prac, w których 45 prób było kontrolowane placebo, w 21 badaniach grupę kontrolną stanowiły osoby ze standardową farmakoterapią lub osoby zdrowe, 3 porównywały SLIT do iniekcyjnej immunoterapii, w 9 stosowano przyspieszoną fazę indukcji, w 35 włączono do badania dzieci. Badania dotyczyły różnych postaci klinicznych alergii (atopowe zapalenie skóry, alergiczne zapalenie spojówek, alergiczny nieżyt nosa, astma oskrzelowa atopowa), a szczepionki zawierały różne alergeny (roztocze kurzu domowego, pyłki traw, zbóż, drzew, sierść kota, alergeny pokarmowe), różny był także czas stosowania immunoterapii, po którym dokonywano oceny (od 4 miesięcy do 5 lat). Efekty kliniczne SLIT W analizowanych badaniach skuteczność opisywano jako złagodzenie lub wyeliminowanie objawów klinicznych oraz zmniejszenie zapotrzebowania na leki

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 8, sierpień 2007

636

objawowe, w porównaniu z okresem przed SLIT i w odniesieniu do zmian w grupach kontrolnych. Oceny objawów klinicznych dokonano w 63 badaniach, 53 z nich (obejmujące pacjentów z astmą, nieżytem nosa, zapaleniem spojówek lub kombinacją tych postaci) wykazało znaczącą poprawę kliniczną, w 2 badaniach stwierdzano poprawę w zakresie objawów astmy oskrzelowej, nie wykazując zmian w objawach alergicznego nieżytu nosa [1, 2], w jednym z badań uzyskano poprawę w objawach nieżytu nosa bez zmian w objawach astmy [3]. Trzy badania dotyczyły porównania skuteczności SLIT z tradycyjną immunoterapią; w dwóch z nich wykazano taką samą redukcję objawów po SLIT jak po SCIT (subcutaneous immunotherapy – SCIT) [4, 5], w trzecim zauważono porównywalną redukcję objawów nieżytu nosa, ale brak poprawy w zakresie objawów astmy w grupie otrzymującej szczepionkę podjęzykową [6]. Porównano także zależność skuteczności immunoterapii podjęzykowej od wielkości dawki alergenu, wykazując większą redukcję objawów i mniejsze zużycie leków łagodzących objawy u pacjentów, którym podano wyciąg o wyższym stężeniu alergenów [7]. Tylko w 3 badaniach oceniających skuteczność SLIT u pacjentów z objawami nieżytu nosa nie wykazano większej poprawy objawów klinicznych niż w grupie placebo [8–10]. Oceny zapotrzebowania na leki objawowe dokonano w 49 badaniach; znaczące zmniejszenie zużycia leków po SLIT zaobserwowano w 41 badaniach. W jednym z badań spadek ten był istotny jedynie u pacjentów chorych na astmę oskrzelową, natomiast nie obserwowano go u chorych z nieżytem nosa [2]. W innym badaniu, w którym zastosowano niskie dawki alergenu – 1 kropla 3 razy dziennie, 1 kropla 2 razy dziennie lub 1 kropla 1 raz dziennie w pierwszym roku, a następnie w drugim roku immunoterapii we wszystkich grupach 1 kropla 3 razy dziennie – zaobserwowano istotnie mniejsze zużycie leków objawowych jedynie u pacjentów otrzymujących 2 lub 3 aplikacje w ciągu dnia w pierwszym roku badania [11]. W pięciu badaniach zmniejszenie zapotrzebowania na leki po immunoterapii było identyczne jak w grupie otrzymującej placebo [8, 9, 12–14]. Bezpieczeństwo SLIT Problem bezpieczeństwa SLIT zasługuje na szczególną uwagę, bowiem dawka alergenu podawanego tą drogą nawet do 500 razy przekracza dawkę stosowaną w SCIT. Uważa się, że podjęzykowa immunoterapia, obok znanych następstw immunoterapii iniekcyjnej, może powodować także swoiste dla drogi podania objawy niepożądane ze strony jamy ustnej i przewodu pokarmowego. W analizowanych badaniach tylko u

1 pacjenta podczas odczulania na lateks zaszła dwukrotnie potrzeba podania adrenaliny podczas SLIT z przyspieszoną fazą indukcji, ale nie było konieczne zaprzestanie dalszego odczulania [15]. U pojedynczych pacjentów zdarzały się łagodne objawy niepożądane pod postacią bólów brzucha, nudności, świądu i pieczenia w jamie ustnej, objawów nieżytu nosa, zapalenia spojówek, objawów astmy, pokrzywki. Objawy te ustępowały samoistnie lub po podaniu leków objawowych i nie powtarzały się po redukcji dawek. Objawy ze strony jamy ustnej oraz objawy żołądkowo-jelitowe częstsze były w grupach otrzymujących SLIT w porównaniu z placebo, natomiast objawy z dróg oddechowych częściej występowały w grupach leczonych placebo. W żadnym z analizowanych badań nie zauważono różnic w występowaniu objawów niepożądanych pomiędzy dorosłymi i dziećmi. Interesujące są wyniki analizy bezpieczeństwa stosowania SLIT zależnie od dawki alergenu; wykazano w niej częstsze występowanie miejscowych objawów niepożądanych u pacjentów otrzymujących niskie dawki (1–50 razy wyższe od dawek stosowanych w SCIT), niż u pacjentów otrzymujących wysokie dawki (50–500 razy wyższe od dawek stosowanych w SCIT); nie zaobserwowano różnic w częstości występowania reakcji układowych [16]. W badaniu dzieci w wieku 3–5 roku życia, otrzymujących SLIT wykazano, że wysokie dawki alergenów u dzieci młodszych niż 5 lat są przez nie dobrze tolerowane i nie powodują więcej reakcji niepożądanych niż u dzieci starszych, a obserwowane zdarzenia niepożądane nie były przyczyną przerwania terapii [17]. W innym badaniu poważny miejscowy objaw niepożądany pod postacią obrzęku gardła wystąpił tylko w grupie pacjentów otrzymujących od pierwszego dnia stałą, dużą dawkę szczepionki odczulającej – 500 IR [18]. Podobną próbę prowadzenia SLIT z pominięciem fazy indukcji zastosowano w kolejnym badaniu. Łagodne objawy niepożądane występowały z jednakową częstością w grupach: otrzymującej szczepionkę bez wstępnej fazy indukcji, grupie z fazą wstępną i grupie placebo [19]. W pięciu badaniach zastosowano przyspieszoną przedsezonową fazę indukcji (rush) z następczym sezonowym dawkowaniem podtrzymującym, a ich wyniki pozwalają uznać taki sposób postępowania za efektywny i bezpieczny, nie zaobserwowano bowiem istotnych efektów niepożądanych [20–24]. W badaniach oceniono również występowanie natychmiastowych reakcji niepożądanych u pacjentów odczulanych według zasady ultra-rush, u których co 5–10 minut podawano wzrastające dawki alergenów, uzyskując stężenie podtrzymujące wielokrotnie przewyższające dawkę podtrzymującą SCIT już po 20–30 min. W jed-

P R AC A P O G L Ą D O WA Joanna Kaczmarek, Iwona Stelmach

r

Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii...

637

nym z tych badań u około 20% pacjentów wystąpił świąd w jamie ustnej, który samoistnie występował podczas zwiększania dawki, u 3 pacjentów wystąpiła pokrzywka [25]. W kolejnych badaniach z wykorzystaniem metody ultra-rush u ok. 20% pacjentów obserwowano objawy świądu w jamie ustnej, nieżytu nosa, kaszel lub objawy żołądkowo-jelitowe [26, 27]. W żadnym z analizowanych badań z zastosowaniem SLIT, rush SLIT i ultra-rush SLIT nie wystąpiły objawy zagrażające życiu. Chociaż we wszystkich badaniach podjęzykową immunoterapię uznano za dobrze tolerowaną i bezpieczną, to konieczna jest dokładna obserwacja każdego pacjenta, ponieważ SLIT jest samodzielnie aplikowany przez pacjenta, a kumulacyjna miesięczna dawka jest wyższa niż tradycyjnie podawana w iniekcji. SLIT a ryzyko rozwoju astmy oskrzelowej Wiele badań nad tradycyjną iniekcyjną immunoterapią wykazało, że ta forma postępowania nie tylko zmniejsza objawy chorób alergicznych, ale może mieć długoterminowe efekty kliniczne i zapobiegawcze oraz może wpłynąć na historię naturalną nadwrażliwości. W retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu u 302 pacjentów otrzymujących SLIT zaobserwowano, że u ponad 80% korzyści kliniczne utrzymywały się jeszcze po roku od zakończenia immunoterapii [28]. W badaniu tym tylko 1% wcześniejszych „nieastmatyków” relacjonowało napadowe objawy ze strony dróg oddechowych, a u 9,6% pacjentów poddanych ponownym testom skórnym wykazano nowe uczulenia. Kliniczne korzyści były związane z długością stosowania SLIT; pacjenci, u których obserwowano długoterminową skuteczność SLIT, byli leczeni średnio przez 29,1 miesięcy, natomiast pacjenci wykazujący nawroty choroby, przez średnio 13,3 miesiąca. W innym badaniu porównanie efektów SLIT u 130 pacjentów odczulanych przez 3 lata, do grupy kontrolnej leczonej tylko farmakologicznie pozwala wnioskować, iż SLIT zapobiega rozwojowi astmy i nowym uczuleniom [29]. W kolejnym badaniu, rozwój astmy obserwowano 3,8 razy częściej u dzieci z nieżytem nosa i spojówek, leczonych tylko farmakologicznie w porównaniu z dziećmi otrzymującymi SLIT przez trzy lata [30]. Efektywność SLIT po trzech latach od zakończenia 3-letniej immunoterapii oceniono u pacjentów z objawami atopowego zapalenia skóry (a.z.s.); w grupie, która nie miała innych objawów klinicznych poza a.z.s., rozwój astmy oskrzelowej zaobserwowano tylko u jednego pacjenta [31]. Badania te pozwalają przypuszczać, że SLIT podobnie jak SCIT może zapobiegać rozwojowi atopowej astmy oskrzelowej i pojawianiu się nowych

uczuleń. Należy jednak wziąć pod uwagę, że mało jest informacji na ten temat w piśmiennictwie, a przytoczone obserwacje dotyczą krótkiego czasu od zakończenia immunoterapii. SLIT a badania czynnościowe płuc Czynność płuc oceniono w 12 badaniach. Poprawę parametrów spirometrycznych po SLIT u pacjentów chorych na astmę oskrzelową opisano w 8 badaniach [18, 24, 32–37]. Badanie u dzieci chorych na astmę oskrzelową, 5 lat po zakończeniu immunoterapii trwającej 4–5 lat, wykazało znacząco wyższe wartości szczytowego przepływu wydechowego (PEF) w grupie otrzymującej SLIT w odniesieniu do grupy kontrolnej otrzymującej leczenie farmakologiczne [34]. Podobną poprawę PEF u dzieci otrzymujących SLIT opisano w czterech innych badaniach [37–40]. Natomiast w innym badaniu nie zaobserwowano znaczącej różnicy w wartościach parametrów spirometrycznych w odniesieniu do grupy otrzymującej placebo [41]. W dwóch badaniach dokonano rhinomanometrycznej oceny przepływu nosowego. W obydwu próbach u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa otrzymujących alergenowo-swoistą podjęzykową szczepionkę, wykazano znaczącą poprawę przepływu nosowego w odniesieniu do wartości wyjściowych i do grupy otrzymującej placebo [42, 43]. Swoisty test prowokacji donosowej (specific nasal provocation test – sNPT) wykonano w 8 analizowanych badaniach. W sześciu badaniach wykazano wyraźną poprawę tolerancji swoistych alergenów w odniesieniu do wartości sprzed SLIT i do grup kontrolnych [43–48]; w jednym nie zaobserwowano zmian [49], w kolejnym, próg dla sNPT był niezmieniony w grupie SLIT i grupie placebo, ale score objawów występujących po teście był znacząco niższy w aktywnej grupie lekowej [50]. Nieswoisty test nadreaktywności oskrzeli wykonano w siedmiu badaniach spośród analizowanych. W odniesieniu do wyjściowych wyników testu i grupy kontrolnej poprawę po SLIT uzyskano w 5 badaniach [18, 36, 41, 45, 51]; znaczącej zmiany w progowych stężeniach metacholiny nie zaobserwowano w dwóch [6, 38]. Dospojówkowe testy prowokacyjne Dospojówkowe testy prowokacyjne (conjunctival provocation test – CPT) wykonano w pięciu analizowanych badaniach. W jednym z nich nie wykazano zmian CPT w odniesieniu do reakcji wyjściowej i do grupy kontrolnej [52]. W pozostałych, aktywnie leczeni pacjenci wykazali lepszą tolerancję swoistych alergenów [13, 42, 53, 54].

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 8, sierpień 2007

638

Punktowe testy skórne W 12 z 21 przeprowadzonych badań, wyniki testów skórnych nie różniły się po SLIT, w odniesieniu do wyników wyjściowych, do grup kontrolnych otrzymujących placebo, SCIT lub farmakoterapię [1, 5, 6, 15, 37, 48, 49, 52, 54–57]. W 9 badaniach po zakończeniu SLIT zaobserwowano zmniejszenie skórnej reaktywności w punktowych testach skórnych w grupie aktywnie leczonej w porównaniu z grupą placebo [11, 13, 14, 24, 38, 42, 58, 59, 60]. Całkowite i alergenowo-swoiste IgE Oceny surowiczego stężenia całkowitej IgE po SLIT dokonano w sześciu z analizowanych badań [37, 39, 46, 47, 61, 62]. Tylko w jednym z nich zaobserwowano znaczące obniżenie surowiczego stężenia IgE po zakończeniu terapii w porównaniu z wartościami wyjściowymi i grupą pacjentów otrzymujących placebo [39]. Alergenowo-swoiste IgE po SLIT oceniono w 24 badaniach; w 16 z nich nie było istotnych różnic w stężeniach IgE przed i po zakończeniu immunoterapii [4, 6, 7, 10, 14, 20, 34, 37, 46, 47, 49, 54, 57, 62, 64, 65]. W czterech badaniach zaobserwowano znaczący wzrost swoistych IgE po SLIT w porównaniu z grupą placebo [8, 32, 55, 63], w innych natomiast wykazano zmniejszenie surowiczego stężenia swoistych IgE [18, 45, 61]. Donoszono też o wzroście swoistych IgE jednakowym dla grupy otrzymującej aktywny preparat i placebo [23]. Alergenowo-swoiste IgG i IgG4 Swoiste dla alergenów IgG kontrolowano w 13 badaniach; wzrost po zakończeniu SLIT obserwowano w trzech badaniach [39, 45, 55], w 9 nie obserwowano różnic w odniesieniu do wartości wyjściowych i grupy kontrolnej [1, 4, 5, 10, 42, 47, 61, 62, 64] a w jednym wzrost swoistych IgG był porównywalny w grupie aktywnej i grupie placebo [12]. W 22 próbach oceniono stężenia alergenowo-swoistych IgG4; nie obserwowano znaczących różnic po SLIT w 14 badaniach [1, 4, 5, 8, 14, 18, 20, 23, 27, 54, 61, 62, 65, 70], w 8 badaniach wykazano wzrost alergenowo-swoistych IgG4 [6, 13, 32, 40, 49, 57, 63, 66]. Eozynofilowe białko kationowe i tryptaza Eozynofilowe białko kationowe (ECP) ocenione w sezonie pylenia w grupie otrzymującej immunoterapię było istotnie niższe od wyników wyjściowych i od grupy kontrolnej [52, 67]. Podobnie, znaczące niższe wartości ECP obserwowano u chorych w grupie otrzymującej SLIT w szczycie pierwszego sezonu, jednak w drugim sezonie pylenia zaobserwowano podwojenie stężenia ECP zarówno w grupie SLIT, jak i w gru-

pie kontrolnej [14]. Poziom ECP i tryptazy w ślinie oceniono w innym badaniu. W trakcie trwania i po zakończeniu SLIT nie dostrzeżono zmiany poziomu tryptazy, ale ECP zmniejszyło się już po 6 miesiącach SLIT [68]. W kolejnym badaniu, po jednorocznym kursie SLIT, oceniono ECP i tryptazę w wydzielinie nosowej i plwocinie; zaobserwowano podwyższenie ich stężenia w wydzielinie nosowej i plwocinie u dzieci otrzymujących placebo, oraz znaczący wzrost stężenia tryptazy w wydzielinie nosowej po teście swoistej prowokacji donosowej u tych dzieci, w porównaniu z grupą SLIT [50]. W innym badaniu nie obserwowano zmian ECP po podjęzykowej immunoterapii [57]. Inne markery zapalenia Zmniejszenie napływu eozynofili i neutrofili oraz ekspresji ICAM1 na powierzchni błony śluzowej nosa przed i po swoistej prowokacji donosowej obserwowano w grupie pacjentów otrzymujących SLIT [22]. W innym badaniu jako markerów kontroli terapii użyto sICAM1, sIL-2R i IL-12. Oceniono ich koncentrację w surowicy po jednym roku SLIT, obserwując znaczące obniżenie sICAM 1 i sIL2-R, bez zmian IL-12 [69]. W kolejnym badaniu nie zaobserwowano zmian w surowiczym stężeniu cytokin: IL-2, IL-4, IL10, IFN gamma po 8-tygodniowej immunoterapii [64], natomiast inni autorzy zaobserwowali wzrost stężenia IL-10 [33,61] oraz IFN gamma [61] po SLIT. Określono też ekspresję CD40 na limfocytach, IL-13, prolaktynę i ACTH. Zaobserwowano zmniejszenie surowiczego stężenia IL-13 i prolaktyny, nie wykazano zmiany ekspresji CD40 i ACTH po 6 miesiącach SLIT [67]. Podsumowanie Badania dotychczas opublikowane w renomowanych czasopismach wykazały, że SLIT zmniejsza nasilenie objawów chorób atopowych, redukuje zużycie leków objawowych i jest bezpieczną metodą leczenia. Dowody na skuteczność SLIT u dzieci są mniej liczne niż u dorosłych. Pomimo że podjęzykowy sposób podawania leku jest mniej uciążliwy, to wielomiesięczne, często codzienne stosowanie leku w domu, budzi zastrzeżenia co do współpracy pacjentów i odpowiednich warunków przechowywania preparatów. Wydaje się, że skuteczność SLIT można osiągnąć poprzez stosowanie dużej dawki alergenu przez długi czas (powyżej dwóch lat). Istnieje potrzeba przeprowadzenia następnych badań, aby potwierdzić skuteczność prewencyjną SLIT oraz wyjaśnić jej wpływ na układ immunologiczny. SLIT należy zalecać pacjentom ze wskazaniami do immunoterapii alergenowej, którzy z różnych powodów nie wyrażają zgody na immunoterapię podskórną.

P R AC A P O G L Ą D O WA Joanna Kaczmarek, Iwona Stelmach

r

Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii...

639

PIŚMIENNICTWO

due to olive pollen sensitization. Allergy 1998; 53: 662–672. 15. Cistero Bahima A, Sastre J, Enrique E, Fernandez M, Alonso R,

1.

Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebo-control-

Quirce S, i wsp. Tolerance and effects on skin reactivity to latex

led study of sublingual immunotherapy with house dust mite

of sublingual rush immunotherapy with a latex extract. J Invest

extract (D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: 21–27. 2.

Pradalier A, Basset D, Claudel A, Couturier P, Wessel F, Galvain S, i wsp. Sublingual-swallow immunotherapy with a standardized five-grass-pollen extract (drops and sublingual tablets)

3.

L, i wsp. Safety of sublingual-swallow immunotherapy In children aged 3 to 7 years. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:

IB, i wsp. Impact of sublingual immunotherapy on specific an-

Piazza I, Bizzaro N. Humoral response to subcutaneous, oral,

tibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites.

phagoides pteronyssinus. Ann Allergy 1993; 71: 461–469.

bar AI. Once daily sublingual immunotherapy without updosing

gual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic pa-

– a new treatment schedule. Int Arch Allergy Immunol 2006;

tients: a double blind (double dummy) study. Clin Exp Allergy

140; 321–326.

Mungan D, Misirligil Z, Gurbuz L. Comparison of the efficacy

cinelli P, i wsp. Rush sublingual immunotherapy in Parietaria allergic patients. Allergol Immunopathol 1996; 24; 146–151.

patients with rhinitis and asthma – a placebo controlled. Ann

21. Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S, Dall’Aglio PP. Safety and

Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 485–490.

efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen

Marcucci F, Sensi L, Di Cara G, Incorvaia C, Frati F. Dose de-

extracts. A double blind study. Allergol Immunopathol 1995;

rapy. Allergy 2005; 60: 952–956.

9.

20. D’Ambrosio FP, Ricciardi L, Isola S, Savi E, Parmiani S, Puc-

subcutaneous and sublingual immunotherapy in mite-sensitive

pendence of immunological response to sublingual immunothe8.

Int Arch Allergy Immunol 2005; 136: 287–294. 19. Rodriguez F, Boquete M, Ibanez MD, de la Torre-Martinez F, Ta-

Quirino T, Iemoli E, Siciliani E, Parciani S, Milazzo F. Sublin-

1996; 26: 1253–1261.

7.

254–258. 18. Bahceciler NN, Arikan C, Taylor A, Akids M, Blaser K, Barlan

305–313. and nasal immunotherapy for allergic rhinitis due to Dermato-

6.

sis of published studies. Clin Exp Allergy 2005; 35: 565–571. 17. Fiocchi A, Pajno G, La Grutta S, Pezzuto F, Incorvaia C, Sensi

versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54: 8193828.

nal pediatric allergy. J Investig Allergol Clin Immunol 1999; 9:

5.

G. The safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analy-

Yuksel H, Tanac R, Gousseinov A, Demir E. Sublingual immunotherapy and influence on urinary leukotrienes in seaso-

4.

Allergol Clin Immunol 2004; 14: 17–25. 16. Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L, Incorvaia C, Frati F, Ciprandi

23: 224–230. 22. Passalacqua G, Albano M, Riccio A, Fregonese L, Puccinelli P,

Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C. House-dust-mite sub-

Parmiani S, i wsp. Clinical and immunologic effects of a rush

lingual-swallow immunotherapy in perennial rhinitis: a double-

sublingual immunotherapy to Parietaria species: A double-

-blind, placebo-controlled study. Allergy 2000; 55: 369–575.

-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1999;

Lima MT, Wilson D, Pitkin L, Roberts A, Nouri-Aria K, Jacob-

104: 964–968.

son M, i wsp. Grass pollen sublingual immunotherapy for seaso-

23. Purello-D’Ambrosio F, Gangemi S, Isola S, La Motta N, Pucci-

nal rhinocojunctivitis: a randomized controlled trial. Clin Exp

nelli P, Parmiani S, i wsp. Sublingual immunotherapy: a double-

Allergy 2002; 32: 507–514.

-blind, placebo-controlled trial with Parietaria judaica extract

10. Nelken D. Sublingual immunotherapy. Harefuah 1996; 131: 164–165.

standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis, asthma, or both. Allergy 1999; 54: 968–973.

11. Bordignon V, Burastero SE. Multiple daily administrations of

24. Sambugaro R, Puccinelli P, Burastero SE, Di Rienzo V. The effi-

low-dose sublingual immunotherapy in allergic rhinoconjuncti-

cacy of sublingual immunotherapy for respiratory allergy is not

vitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 158–163.

affected by different dosage regimens in the induction phase.

12. Hordijk GJ, Antvelink JB, Luwema RA. Sublingual immuno-

Allergol Immunopathol 2003; 31: 329–337.

therapy with a standardized grass pollen extract; a double-blind

25. Rossi RE, Moasterolo G. A pilot study of feasibility of ultra-rush

placebo-controlled study. Allergol Immunopathol 1998; 26:

(20-25 minutes) sublingual-swallow immunotherapy in 679 pa-

234–240.

tients (699 sessions) with allergic rhinitis and/or asthma. Int J

13. La Rosa M, Ranno C, Andre C, Carat F, Tosca MA, Canonica

Immunopathol Pharmacol 2005; 18: 277–285.

GW. Double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual-

26. Gammeri E, Arena A, D’Anneo R, La Grutta S. Safety and tole-

-swallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica

rability of ultra-rush (20 minutes) sublingual immunotherapy in

extract In children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy

patients with allergic rhinitis and/or asthma. Allergol Immuno-

Clin Immunol 1999; 104: 425–432.

pathol 2005; 33: 221–223.

14. Vourdas D, Syrigou E, Poamianou P, Carat F, Batard T, Andre C,

27. Tripodi S, Di Rienzo Businco A, Benincori N, Scala G, Pigitore

i wsp. Double-blind, placebo-controlled evaluation of sublingual

G. Safety and tolerability of ultra-rush induction, less than one

immunotherapy with standardized olive pollen extract in pedia-

hour, of sublingual immunotherapy in children.Int Arch Allergy

tric patients with allergic rhinocojunctivitis and mild asthma

Immunol. 2006; 139: 149–152.

P E D I AT R I A P O L S K A tom 82, nr 8, sierpień 2007

640

28. Madonini E, Agostinis F, Barra R, Berra A, Donadio D, Pappa-

41. Pajno GB, Peroni DG, Vita D, Caminiti L, Parmiani S, Barbe-

coda A, i wsp. Long-term and preventive effects of sublingual

rio G. Sublingual immunotherapy abrogates seasonal bronchial

allergen-specific immunotherapy: a retrospective, multicentric

hyperresponsiveness in children with Parietaria-induced respi-

study. Int J Immunopathol Pharmacol 2003; 16: 73–79.

ratory allergy: a randomized controlled study. Allergy 2004; 59;

29. Marogna M, Massolo A. Sublingual immunotherapy in the con-

883–887.

text of a clinical practice improvement program in the allergolo-

42. Horak F, Stuber P, Berger UE, Marks B, Toth J, Jager S. Immu-

gical setting: results of a long-term observational study. Allergol

notherapy with sublingual birch pollen extract. A short-term do-

Immunol 2003; 35: 133–140.

uble-blind placebo study. J Investig Allergol Clin Immunol 1998;

30. Novembre E, Galli E, Landi F, Caffarelli C, Pifferi M, De Marco

8: 165–171.

E, i wsp. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the de-

43. Scadding GK, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in pa-

velopment of asthma in children with allergic rhinocojunctivitis.

tients with allergic rhinitis due to house dust mite. Clin Allergy

J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851–857.

1986; 16: 483–491.

31. Mastrandrea F, Serio G, Minelli M, Minardi A, Scarcia G, Co-

44. Ariano R, Spadolini I, Panzani RC. Efficacy of sublingual im-

radduzza G, i wsp. Specific sublingual immunotherapy in atopic

munotherapy in Cupressaceae arizonica. A double blind study.

dermatitis. Results of a 6-year follow-up of 35 consecutive patients. Allergol Immunopathol 2000; 28: 54–62.

Allergol Immunopathol 2001; 29: 238–244. 45. Cirla AM, Cirla PE, Parmiani S, Pecora S. A pre-seasonal birch/

32. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, Perrin-Fayolle M,

hazel sublingual immunotherapy can improve the outcome of

Sauvaget J, Tonnel AB, i wsp. Sublingual-swallow immunothe-

Grass pollen injective treatmennt In bisensitized individuals. A

rapy in patients with asthma due to house-dust mites: a double-

case-referent, two-year controlled study. Allergol. Immunopa-

-blind, placebo-controlled study. Allergy 1999; 54: 249–260.

thol. 2003; 31: 31–43.

33. Ciprandi G, Cirillo I, Fenoglio D, Marseglia G, Tosca MA. Sub-

46. Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immuno-

lingual immunotherapy induces spirometric improvement asso-

therapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust

ciated with IL-10 production: preliminary reports. Int Immuno-

mite. A double-blind study. Allergol Immunopathol 1990; 18:

pharmacol 2006; 6: 1370–1373.

277–284.

34. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Frati F, Sensi L, Canonica

47. Troise C, Voltolini S, Canessa A, Pecora S, Negrini AC. Sub-

GW, i wsp. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in

lingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis:

children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospec-

a doble-blind study. J Investig Allergol Clin Immunol 1995; 5;

tive study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206–210.

25–30.

35. Gomez Vera J, Flores Sandoval G, Orea Solano M, Lopez Tiro

48. Valle C, Bazzi S, Berra D, Sillano V, Puccinelli P, Parmiani S.

J, Jimenez Saab N. Safety and efficacy of specific sublingual im-

Effects of sublingual ammunotherapy in patients sensitized to

munotherapy in patients with asthma and allergy to Dermato-

Ambrosia. An open controlled study. Allergol Immunopathol

phagoides pteronyssinus. Rev Alerg Mex 2005; 52: 231–236.

2000; 28: 311–317.

36. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passa-

49. Voltolini S, Modena P, Minale P, Bignardi D, Troise C, Pucci-

lacqua G. Clinical, functional, and immunologic effects of

nelli P, i wsp. Sublingual immunotherapy In tree pollen allergy.

sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year ran-

Doble-blind, placebo controlled study with a biologically stan-

domized controlled study. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:

dardized exratct ot three pollens (alder, birch and hazel) admi-

1184–1188.

nistered by a rush schedule. Allergol Immunopathol 2001; 29:

37. Niu CK, Chen WY, Huang JL, Lue KH, Wang JW. Efficacy of sub-

103–110.

lingual immunotherapy with high-dose mite extracts in asthma:

50. Marcucci F, Sensi L, Frati F, Bernardini R, Novembre E, Barbato

a multi-center, double-blind, randomized, and placebo-control-

A, i wsp. Effects on inflammation parameters of a double-blind,

led study in Taiwan. Respir Med 2006; 100: 1374-1383.

placebo controlled one-year course of SLIT in children mono-

38. Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran MM. Efficacy of sub-

sensitized to mites. Allergy 2003; 58; 657–662.

lingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: a

51. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua

double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol 2001;

G. Randomized controlled open study of sublingual immunothe-

32: 49–55.

rapy for respiratory allergy in real-life: clinical efficacy and more.

39. Lue KH, Lin YH, Sun HL, Lu KH, Hsieh JC, Chou MC. Clinical

Allergy 2004; 59; 1205–1210.

and immunologic effects of sublingual immunotherapy in asth-

52. Gozalo F, Martin S, Rico, Alvarez E, Cortes C. Clinical efficacy

matic children sensitized to mites: a double-blind, randomized,

and tolerance of two years Lolium perenne sublingual immuno-

placebo-controlled study. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 408–415.

therapy. Allergol Immunopathol 1997; 25: 219–227. 53. Mortemousque B, Bertel F, De Casamavor J, Verin P, Colin J.

40. Rodriguez Santos O. Sublingual immunotherapy with allergenic

House-dust mite sublingual-swallow immunotherapy in peren-

extract of Dermatophagoides pteronyssinus in asthmatic chil-

nial conjunctivitis: a double-blind, placebo-controlled study.

dren. Rev Alerg Mex 2004; 51: 177–180.

Clin Exp Allergy 2003; 33; 464–469.

P R AC A P O G L Ą D O WA Joanna Kaczmarek, Iwona Stelmach

r

Skuteczność, bezpieczeństwo i mechanizmy działania podjęzykowej immunoterapii...

641

54. Smith H, White P, Annila I, Poole J, Andre C, Frew A. Rando-

64. Dehlink E, Eiwegger T, Gerstmayr M, Kampl E, Bohle B, Chen

mized controlled trial of high-dose sublingual immunotherapy

KW, i wsp. Absence of systemic immunologic changes during

to treat seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004;

dose build-up phase and early maintenance period in effective

114: 831–837.

specific sublingual immunotherapy in children. Clin Exp Allergy

55. Buffe A, Ziegler-Kirbach E, Stoeckmann E, Heidemann P, Gehi-

2006; 36: 32–39.

har K, Hoiland-Letz T, i wsp. Efficacy of sublingual swallow im-

65. Feliziani V, Marfisi RM, Parmiani S. Rush immunotherapy with

munotherapy in children with severe grass pollen allergic symp-

administration of grass alergen extract. Allergol Immunopathol

toms: a double-blind placebo-controlled study. Allergy 2004; 59: 498–504.

1993; 21: 173–178. 66. Andre C, Perrin-Favolle M, Grosclaude M, Couturier P. A do-

56. Pajno GB, Peroni DG, Vita D, Pietrobelli A, Parmiani S, Boner

uble-blind placebo-controlled evalution of sublingual immuno-

AL. Safety of sublingual immunotherapy in children with asth-

therapy with a standardized ragweed extract in patients with

ma. Paediatr Drugs 2003; 5: 777–781.

seasonal rhinitis. Evidence for a dose-response relationship. Int

57. Sanchez Palacios A, Schamann F, Garcia JA. Sublingual immunotherapy with cat epithelial extract. Personal experience. Allergol Immunopathol 2001; 29: 60–65. 58. Bordignon V, Parmiani S. Variation of the skin end-point in patients treated with sublingual specific immunotherapy. J Investig Allergol Clin Immunol 2003; 13: 170–176.

Arch Allergy Immunol 2003; 131: 111–115. 67. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua G. Clinical, functional, and immunologic effects of sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year randomized controlled study. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 1184–1188. 68. Marcucci F, Sensi L, Frati F, Senna GE, Canonica GW, Parmiani

59. Pajno GB, Vita D, Parmiani S, Caminiti L, La Grutta S, Barbe-

S, i wsp. Sublingual tryptase and ECP in children treated with

rio G. Impact of sublingual immunotherapy on seasonal asthma

grass pollen sublingual immunotherapy (SLIT): safety and im-

and skin reactivity in children allergic to Parietaria pollen treated with inhaled fluticasone propionate. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1641–1647. 60. Tonnel AB, Scherpereei A, Douay B, Mellin B, Leprince D, Goldstein N, i wsp. Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy. Allergy 2004; 59: 482–484. 61. Cosmi L, Santarlasci V, Angeli R, Liotta F, Maggi L, Frosali F,

munologic implications. Allergy 2001; 56: 1091–1095. 69. Grosclaude M, Bouillot P, Alt R, Levnadier F, Scheinmann P, Rufin P, i wsp. Safety of various dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy. A preliminary study. Int Arch Allergy Immunol 2002; 129: 248–253. 70. Reich M, Zwacka G, Markert UR. Nonspecific plasma proteins during sublingual immunotherapy. Chem Immunol Allergy 2003; 82: 99–108.

i wsp. Sublingual immunotherapy with Dermatophagoides monomeric allergoid down-regulates allergen-specific immunoglobulin E and increases both interferon-gamma- and interleukin-

Adres do korespondencji:

-10-production.Clin Exp Allergy 2006; 36: 261–272.

Iwona Stelmach

62. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and

Oddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii

immunologic effects of long sublingual immunotherapy in asth-

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika

matic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-con-

ul. Pabianicka 62

trolled study. Allergy 2000; 55: 842–849.

93-513 Łódź

63. Bowen T, Greenbaum J, Charbonneau Y, Hebert J, Filderman R,

tel: 042 689 59 72; fax: 042 689 59 73

Sussman G, i wsp. Canadian trial of sublingual swallow immu-

e-mail: [email protected]

notherapy for ragweed rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma

Pracę nadesłano: 18.12.2006 r.

Immunol 2004; 93: 425–430.