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Syndrome de Muir-Torre chez un patient atteint de maladie de Waldenström
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2016) 143, 825—830
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
CAS CLINIQUE
Syndrome de Muir-Torre chez un patient atteint de maladie de Waldenström Muir-Torre syndrome associated with Waldenstrom’s macroglobulinemia C. Velter ∗, F. Bourlond , C. Wettle , B. Lioure , D. Lipsker , C. Maugard , B. Cribier Clinique dermatologique, université de Strasbourg, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, 67000 Strasbourg, France evrier 2016 ; accepté le 14 septembre 2016 Rec ¸u le 29 f´ Disponible sur Internet le 19 octobre 2016
MOTS CLÉS Syndrome de Muir-Torre ; Tumeurs sébacées ; Maladie de Waldenström ; Instabilité des microsatellites ; Génétique
∗
Résumé Introduction. — Le syndrome de Muir-Torre (SMT), variante à expression cutanée du syndrome de Lynch, est une prédisposition héréditaire à la survenue de tumeurs cutanées et de néoplasies digestives et gynécologiques, dont la transmission s’effectue sur un mode autosomique dominant. Il est associé à des mutations sur les gènes codant pour des protéines du système de réparation des mésappariements de l’ADN. Observation. — Nous rapportons le cas d’un patient atteint d’une maladie de Waldenström depuis l’âge de 50 ans et qui a développé à partir de 65 ans des tumeurs sébacées (5 adénomes sébacés, 1 sébacéome, 1 carcinome sébacé) et des lésions coliques (4 adénomes). Le phénotype clinique était compatible avec un SMT. L’analyse somatique effectuée dans une tumeur sébacée a montré une instabilité des microsatellites avec perte d’expression de MSH2 et MSH6 mais l’analyse génétique constitutionnelle n’a trouvé aucune mutation germinale connue pour être délétère. Discussion. — Ce cas remarquable pose plusieurs problèmes, dont l’association éventuelle entre le STM et la maladie de Waldenström qui est discutée ici. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Velter).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.040 0151-9638/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
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KEYWORDS Muir-Torre syndrome; Sebaceous gland neoplasms; Waldenstrom’s macroglobulinemia; Microsatellite instability; DNA mismatch repair genes; Genetics
C. Velter et al.
Summary Background. — Muir-Torre syndrome (MTS), a cutaneous variant of Lynch syndrome, consists of hereditary predisposition to cutaneous tumours and gastrointestinal and gynaecological neoplasms, with autosomal dominant transmission. It is associated with mutations in genes coding for proteins in the DNA mismatch repair system. Patients and methods. — Herein, we report a case of a male patient presenting Waldenstrom’s macroglobulinemia since the age of 50 and which, after the age of 65 years, developed into sebaceous tumours (5 sebaceous adenomas, 1 sebaceoma, 1 sebaceous carcinoma) and colonic lesions (4 adenomas). The clinical phenotype was consistent with MTS. Somatic analysis carried out on one sebaceous tumour showed instability of the microsatellites with loss of expression of MSH2 and MSH6 although constitutional genetic analysis showed no germline mutations known to be harmful. Discussion. — This noteworthy case raises a number of questions, including the possibility of association between STM and Waldenstrom’s macroglobulinemia, which is discussed herein. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Décrit en 1967 par Muir et al. puis en 1968 par Torre, le syndrome de Muir-Torre (SMT) (OMIM #158320) est une prédisposition héréditaire au cancer, rare, de transmission autosomique dominante. Le diagnostic anatomoclinique repose sur l’association d’au moins une tumeur cutanée sébacée (adénome sébacé, sébacéome, carcinome sébacé) et au moins un cancer viscéral, principalement colorectal, endométrial, mais aussi ovarien ou des voies excrétrices urinaires [1—5]. Le SMT est associé à des mutations germinales portant sur les gènes codant pour des protéines intervenant dans la réparation des mésappariements de l’ADN : MLH1 (OMIM #120436), MSH2 (OMIM #609309), MSH6 (OMIM #600678) et PMS2 (OMIM #600259), mutations responsables d’une instabilité des microsatellites [6]. Le SMT correspond à une variante du syndrome de Lynch (SL) (OMIM #120435). Nous rapportons le cas d’un patient traité pour une maladie de Waldenström, qui a développé ensuite des tumeurs sébacées et des polypes adénomateux du côlon.
Observation Il s’agissait d’un homme né en 1944, suivi pour une maladie de Waldenström. Il avait été traité entre 1994 et 2009 par plusieurs lignes de chimiothérapie comprenant du chloraminophène, de la fludarabine, du cyclophosphamide et du rituximab. Sa mère et sa grand-mère maternelle seraient décédées d’un cancer digestif a priori colique de diagnostic tardif (plus de 70 ans), sans que cela ait pu être confirmé. Fin 2009, à l’âge de 65 ans, le patient consultait pour deux lésions cutanées dont les analyses histopathologiques, après exérèse, révélaient respectivement un adénome sébacé et un sébacéome. Devant la présence de ces deux lésions à différenciation sébacée et au vu des antécédents familiaux, un SMT était suspecté. Le patient était adressé en consultation de génétique. Une analyse somatique était effectuée sur l’adénome sébacé pour orienter la stratégie diagnostique moléculaire ultérieure. La tumeur s’avérait hautement instable (phénotype MSI-High avec 11 microsatellites instables sur 12 analysés). L’étude
en immuno-histochimie de l’expression de MLH1, MSH2 et MSH6 montrait une perte d’expression des protéines MSH2 et MSH6 et une expression de MLH1 conservée, compatibles avec le diagnostic de SMT. L’étude de l’expression de PMS2 n’a pas été réalisée. En 2010, au cours du bilan de ce SMT, le patient avait une coloscopie totale qui permettait de découvrir deux adénomes tubuleux de bas grade. L’analyse génétique constitutionnelle, réalisée après information du patient et obtention de son consentement écrit, ne trouvait pas de mutations reconnues comme délétères ni de réarrangement de grande taille sur les gènes MSH2 et MSH6. Lors du suivi dermatologique, des exérèses multiples étaient réalisées en 2010 pour un pilomatricome, une maladie de Bowen, un adénome sébacé et un molluscum contagiosum ; en 2011 pour un carcinome sébacé (Fig. 1a et b), une maladie de Bowen et deux molluscums contagiosums ; en 2013 pour trois adénomes sébacés (Fig. 2a—c et 3). En 2013, une coloscopie trouvait un polype sessile correspondant à un adénome tubulo-villeux en dysplasie de bas grade. En 2014, les exérèses d’une maladie de Bowen et d’un molluscum contagiosum étaient effectuées. En 2015, la progression de la maladie de Waldenström entraînait le décès du patient.
Discussion Le SMT correspond à une prédisposition héréditaire à transmission autosomique dominante associée à une mutation sur un des gènes codant pour des protéines de la famille mismatch repair (MMR), responsable d’une instabilité des microsatellites [7—9]. Il s’agit d’une variante du syndrome de Lynch (SL) encore appelé syndrome hereditary non-polyposis coli cancer (HNPCC) [10]. Les mutations germinales sont principalement situées sur les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 avec, selon l’étude de Mangold et al., une prédominance sur le gène MSH2 [6,11]. Le SMT associe des lésions néoplasiques sébacées, rarement des kératoacanthomes, des cancers viscéraux et une histoire familiale de néoplasies [12,13]. Les principales tumeurs associées au SMT sont d’origine colorectale, endométriale, ovarienne,
Syndrome de Muir-Torre chez un patient atteint de maladie de Waldenström
Figure 1.
a : carcinome sébacé ; b : carcinome sébacé : détail.
urinaire ou gastrique [14,15]. D’autres tumeurs ont été observées en association avec un SMT : hématologiques, parotidiennes, laryngées, biliaires ou pancréatiques mais en l’absence d’analyse somatique de ces tumeurs, leur association avec le syndrome pourrait être fortuite [15—17]. La maladie de Waldenström est un lymphome non hodgkinien à cellules B matures, appelé lymphome lymphoplasmocytaire au sein de la classification des lymphomes de
Figure 2.
827
l’Organisation mondiale de la santé (OMS), et caractérisé par la présence de cellules lymphoplasmocytaires CD 20+ dans la moelle osseuse et par une gammapathie monoclonale IgM dans le sérum [18]. Les patients, souvent asymptomatiques, peuvent néanmoins avoir une altération de l’état général, de la fièvre ou des sueurs nocturnes. Il peut exister aussi des adénopathies, une splénomégalie, une neuropathie périphérique, une anémie ou encore une thrombocytose. Les études
a : adénome sébacé ; b : adénomes sébacés ; c : adénome sébacé.
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Figure 3.
C. Velter et al.
Adénome sébacé.
ont montré des durées de survie prolongées chez les patients atteints d’une maladie de Waldenström, qui peuvent aller jusqu’à plusieurs années [19,20]. Les sujets atteints d’une maladie de Waldenström ont un surrisque de développer un autre cancer, notamment un mélanome, un cancer bronchopulmonaire ou un cancer de la thyroïde [21]. Plusieurs études ont récemment mis en évidence la présence de mutations de MYD88 et de CXCR4 dans la maladie de Waldenström [22,23]. Ces mutations n’ont jamais été décrites dans des cas de SMT. Nous rapportons ici le cas d’un patient avec de multiples tumeurs sébacées, des adénomes coliques et des antécédents familiaux de cancers coliques alors qu’il était suivi pour une maladie de Waldenström pour laquelle il avait rec ¸u plusieurs lignes de chimiothérapie. La maladie de Waldenström n’a jamais été décrite au cours d’un SMT. Il existe quelques cas de SMT associés à des hémopathies malignes [17]. Certains estiment qu’il existerait une association entre tumeurs sébacées et hémopathies malignes dans environ 9 à 11 % des SMT [15,24,25]. Mais, les hémopathies malignes rapportées étaient les suivantes : leucémie myéloïde aiguë, lymphome de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens, dont des leucémies lymphoïdes chroniques, des leucémies à petites cellules, des lymphomes B à grandes cellules et des lymphomes centroblastiques centrocytiques [26,27]. Dans plus de la moitié des cas, les lésions cutanées apparaissent après le diagnostic de la première néoplasie, ce qui était le cas chez notre patient en considérant que la maladie de Waldenström fasse partie du SMT comme dans les cas cités ci-dessus [16]. Coldron et Reid ont rapporté que près de la moitié des patients atteints d’un SMT avaient au moins deux tumeurs viscérales [28]. C’est le cas de notre patient si on considère que la maladie de Waldenström s’intègre dans le SMT en plus des polypes coliques. En effet, la présence de polypes coliques adénomateux a pu
être détectée chez près de 25 % des patients au moment du diagnostic de SMT [17]. Notre patient a développé des lésions cutanées après le diagnostic et le traitement de sa maladie de Waldenström. Cela pose la question de l’imputabilité des différentes chimiothérapies rec ¸ues dans l’apparition d’une éventuelle mutation sporadique, responsable du phénotype MSI-H et de la perte d’expression des protéines MSH2 et MSH6 au moins sur le premier adénome sébacé identifié. Cela n’explique pas la survenue des autres lésions, pour lesquelles les analyses somatiques n’ont pas été effectuées. Il faudrait donc émettre l’hypothèse qu’une des drogues de chimiothérapie ait provoqué l’apparition d’une mutation driver dans différentes cellules chez notre patient. Par ailleurs, il n’est pas possible d’exclure que toutes les lésions observées n’aient pas la même origine. Des cas de SMT ont également été décrits dans les suites d’une immunodépression ou chez des transplantés sous immunosuppresseurs [29—32]. Des auteurs rapportent que le passage du tacrolimus au sirolimus a suspendu le développement de tumeurs sébacées chez un patient dialysé suivi pour un cancer colorectal apparu à 39 ans et un carcinome rénal à 44 ans, mais dans ce cas il s’agissait d’un patient porteur d’ une mutation germinale sur MSH2 [29]. Un cas de multiples tumeurs sébacées apparues sept mois après une transplantation cardiaque est aussi rapporté [33]. Certains supposent que l’immunosuppression pourrait démasquer un phénotype de SMT mais dans ce contexte, c’est une prédisposition génétique associée à une mutation germinale qu’il faudrait évoquer. Les analyses somatiques réalisées sur la première tumeur sébacée apparue en 2010 chez notre patient étaient en faveur du diagnostic de SMT mais les analyses constitutionnelles n’ont pas identifié de mutation germinale. De la même fac ¸on que pour le syndrome de Lynch, un SMT-like pourrait être évoqué sur la base de la clinique et des analyses moléculaires, du moins pour l’adénome étudié. Il n’est pas certain, au vu des données dont nous disposons, que ce même mécanisme puisse être imputé pour les autres lésions observées chez ce patient. Dans le cas de lésions multiples associées à une même mutation somatique driver chez un individu, un carcinogène commun pourrait cette fois être évoqué. Classiquement, devant une suspicion de SMT chez un individu porteur d’une tumeur sébacée (sauf simple hyperplasie sébacée), la recherche d’une instabilité des microsatellites et l’étude de l’expression des protéines de la famille MMR par immuno-histochimie sont des tests de routine [34]. Ces analyses permettent de sélectionner (dans les limites de l’immuno-histochimie) les individus chez lesquels une analyse constitutionnelle sera proposée. La recherche de mutations germinales est ensuite effectuée chez les patients dont la tumeur est MSI-H et présente une perte d’expression d’une protéine MMR [34]. Des cas de mutations somatiques des gènes de la famille MMR ont été rapportés comme un nouveau mécanisme responsable de l’apparition de tumeurs, chez certains patients suspects de SL même en l’absence de mutations germinales [35—37]. Un résultat non informatif (lésion stable de phénotype MSS) ne permet pas d’éliminer le diagnostic et il est alors suggéré d’analyser une autre lésion. Joly et al. ont montré, chez des patients ayant des critères atypiques de SMT, que les mutations somatiques étaient plus fréquentes que les mutations germinales
Syndrome de Muir-Torre chez un patient atteint de maladie de Waldenström [38]. Les auteurs ont mis en évidence l’existence dans ce cas d’un ou de plusieurs événements associés à cette mutation, comme une perte d’hétérozygotie ou des mutations multiples soit sur le même gène soit sur des gènes différents, sans pouvoir déterminer si la survenue de la mutation somatique initiale était fortuite ou induite par un carcinogène [38]. Rechercher et identifier une mutation germinale est important pour préciser le risque de transmission à la descendance et proposer la prise en charge du porteur et de ses apparentés. Les apparentés porteurs de la mutation germinale feront l’objet de recommandations de dépistage sur le plan colorectal et gynécologique. Les recommandations de 2009 de l’Institut national du cancer (INCa) consistent en une coloscopie totale, répétée tous les 2 ans à partir de 20—25 ans, avec chromoscopie par indigo-carmin, en insistant sur la bonne préparation colique, et en un examen gynécologique avec échographie endovaginale et aspiration de préférence à la Pipelle de Cornier tous les 2 ans à partir de 30 ans [39]. Il est préconisé de coupler à la première coloscopie une gastroscopie afin de rechercher une éventuelle infection par Helicobacter pylori et de procéder, le cas échéant, à son éradication [39]. Il est également recommandé de surveiller l’endomètre lors de l’échographie endovaginale [39]. Une chirurgie prophylactique avec hystérectomie et annexectomie bilatérale est proposée à partir de 40 ans en raison du risque de cancer de l’utérus et des ovaires. Les recommandations de 2013 du groupe européen pour le suivi des SL consistent en une coloscopie tous les 1 à 2 ans à partir de 20—25, un examen gynécologique tous les 1 à 2 ans à partir de 35—40 ans et un dépistage gastrique tous les 1 à 2 ans à partir de 30—35 ans en cas d’antécédent familial ou dans les pays à forte incidence de cancer gastrique [40]. Selon certains auteurs, il est raisonnable d’appliquer cette stratégie de surveillance aux patients atteints de SMT.
Conclusion Nous rapportons un cas atypique de SMT survenu dans les suites d’une maladie de Waldenström. La détection de tumeurs sébacées chez un patient doit faire évoquer la possibilité d’un SMT et faire rechercher une instabilité des microsatellites et une perte d’expression des protéines MMR sur une des tumeurs. Un phénotype instable et une perte d’expression d’au moins une des protéines MMR doivent alors faire pratiquer une analyse à la recherche d’une mutation germinale sur ces gènes dans le contexte d’une consultation d’oncogénétique après obtention d’un consentement écrit. Nous n’avons pu trouver ici d’élément en faveur d’une prédisposition héréditaire et d’une association entre SMT et maladie de Waldenström. Cependant, certaines tumeurs sébacées seraient associées à l’apparition de mutations exclusivement somatiques. Un rôle de l’immunosuppression ou des cytotoxiques dans la genèse de ces lésions ne peut être écarté. Il pourrait toutefois aussi s’agir d’une mutation constitutionnelle non identifiée. Quoi qu’il en soit, la découverte d’un SMT nécessite un conseil génétique et la mise en œuvre d’une prise en charge visant à prévenir et dépister l’apparition des cancers digestifs et gynécologiques.
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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MOTS CLÉS Syndrome de Muir-Torre ; Tumeurs sébacées ; Maladie de Waldenström ; Instabilité des microsatellites ; Génétique
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Résumé Introduction. — Le syndrome de Muir-Torre (SMT), variante à expression cutanée du syndrome de Lynch, est une prédisposition héréditaire à la survenue de tumeurs cutanées et de néoplasies digestives et gynécologiques, dont la transmission s’effectue sur un mode autosomique dominant. Il est associé à des mutations sur les gènes codant pour des protéines du système de réparation des mésappariements de l’ADN. Observation. — Nous rapportons le cas d’un patient atteint d’une maladie de Waldenström depuis l’âge de 50 ans et qui a développé à partir de 65 ans des tumeurs sébacées (5 adénomes sébacés, 1 sébacéome, 1 carcinome sébacé) et des lésions coliques (4 adénomes). Le phénotype clinique était compatible avec un SMT. L’analyse somatique effectuée dans une tumeur sébacée a montré une instabilité des microsatellites avec perte d’expression de MSH2 et MSH6 mais l’analyse génétique constitutionnelle n’a trouvé aucune mutation germinale connue pour être délétère. Discussion. — Ce cas remarquable pose plusieurs problèmes, dont l’association éventuelle entre le STM et la maladie de Waldenström qui est discutée ici. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Velter).
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KEYWORDS Muir-Torre syndrome; Sebaceous gland neoplasms; Waldenstrom’s macroglobulinemia; Microsatellite instability; DNA mismatch repair genes; Genetics
C. Velter et al.
Summary Background. — Muir-Torre syndrome (MTS), a cutaneous variant of Lynch syndrome, consists of hereditary predisposition to cutaneous tumours and gastrointestinal and gynaecological neoplasms, with autosomal dominant transmission. It is associated with mutations in genes coding for proteins in the DNA mismatch repair system. Patients and methods. — Herein, we report a case of a male patient presenting Waldenstrom’s macroglobulinemia since the age of 50 and which, after the age of 65 years, developed into sebaceous tumours (5 sebaceous adenomas, 1 sebaceoma, 1 sebaceous carcinoma) and colonic lesions (4 adenomas). The clinical phenotype was consistent with MTS. Somatic analysis carried out on one sebaceous tumour showed instability of the microsatellites with loss of expression of MSH2 and MSH6 although constitutional genetic analysis showed no germline mutations known to be harmful. Discussion. — This noteworthy case raises a number of questions, including the possibility of association between STM and Waldenstrom’s macroglobulinemia, which is discussed herein. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Décrit en 1967 par Muir et al. puis en 1968 par Torre, le syndrome de Muir-Torre (SMT) (OMIM #158320) est une prédisposition héréditaire au cancer, rare, de transmission autosomique dominante. Le diagnostic anatomoclinique repose sur l’association d’au moins une tumeur cutanée sébacée (adénome sébacé, sébacéome, carcinome sébacé) et au moins un cancer viscéral, principalement colorectal, endométrial, mais aussi ovarien ou des voies excrétrices urinaires [1—5]. Le SMT est associé à des mutations germinales portant sur les gènes codant pour des protéines intervenant dans la réparation des mésappariements de l’ADN : MLH1 (OMIM #120436), MSH2 (OMIM #609309), MSH6 (OMIM #600678) et PMS2 (OMIM #600259), mutations responsables d’une instabilité des microsatellites [6]. Le SMT correspond à une variante du syndrome de Lynch (SL) (OMIM #120435). Nous rapportons le cas d’un patient traité pour une maladie de Waldenström, qui a développé ensuite des tumeurs sébacées et des polypes adénomateux du côlon.
Observation Il s’agissait d’un homme né en 1944, suivi pour une maladie de Waldenström. Il avait été traité entre 1994 et 2009 par plusieurs lignes de chimiothérapie comprenant du chloraminophène, de la fludarabine, du cyclophosphamide et du rituximab. Sa mère et sa grand-mère maternelle seraient décédées d’un cancer digestif a priori colique de diagnostic tardif (plus de 70 ans), sans que cela ait pu être confirmé. Fin 2009, à l’âge de 65 ans, le patient consultait pour deux lésions cutanées dont les analyses histopathologiques, après exérèse, révélaient respectivement un adénome sébacé et un sébacéome. Devant la présence de ces deux lésions à différenciation sébacée et au vu des antécédents familiaux, un SMT était suspecté. Le patient était adressé en consultation de génétique. Une analyse somatique était effectuée sur l’adénome sébacé pour orienter la stratégie diagnostique moléculaire ultérieure. La tumeur s’avérait hautement instable (phénotype MSI-High avec 11 microsatellites instables sur 12 analysés). L’étude
en immuno-histochimie de l’expression de MLH1, MSH2 et MSH6 montrait une perte d’expression des protéines MSH2 et MSH6 et une expression de MLH1 conservée, compatibles avec le diagnostic de SMT. L’étude de l’expression de PMS2 n’a pas été réalisée. En 2010, au cours du bilan de ce SMT, le patient avait une coloscopie totale qui permettait de découvrir deux adénomes tubuleux de bas grade. L’analyse génétique constitutionnelle, réalisée après information du patient et obtention de son consentement écrit, ne trouvait pas de mutations reconnues comme délétères ni de réarrangement de grande taille sur les gènes MSH2 et MSH6. Lors du suivi dermatologique, des exérèses multiples étaient réalisées en 2010 pour un pilomatricome, une maladie de Bowen, un adénome sébacé et un molluscum contagiosum ; en 2011 pour un carcinome sébacé (Fig. 1a et b), une maladie de Bowen et deux molluscums contagiosums ; en 2013 pour trois adénomes sébacés (Fig. 2a—c et 3). En 2013, une coloscopie trouvait un polype sessile correspondant à un adénome tubulo-villeux en dysplasie de bas grade. En 2014, les exérèses d’une maladie de Bowen et d’un molluscum contagiosum étaient effectuées. En 2015, la progression de la maladie de Waldenström entraînait le décès du patient.
Discussion Le SMT correspond à une prédisposition héréditaire à transmission autosomique dominante associée à une mutation sur un des gènes codant pour des protéines de la famille mismatch repair (MMR), responsable d’une instabilité des microsatellites [7—9]. Il s’agit d’une variante du syndrome de Lynch (SL) encore appelé syndrome hereditary non-polyposis coli cancer (HNPCC) [10]. Les mutations germinales sont principalement situées sur les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 avec, selon l’étude de Mangold et al., une prédominance sur le gène MSH2 [6,11]. Le SMT associe des lésions néoplasiques sébacées, rarement des kératoacanthomes, des cancers viscéraux et une histoire familiale de néoplasies [12,13]. Les principales tumeurs associées au SMT sont d’origine colorectale, endométriale, ovarienne,
Syndrome de Muir-Torre chez un patient atteint de maladie de Waldenström
Figure 1.
a : carcinome sébacé ; b : carcinome sébacé : détail.
urinaire ou gastrique [14,15]. D’autres tumeurs ont été observées en association avec un SMT : hématologiques, parotidiennes, laryngées, biliaires ou pancréatiques mais en l’absence d’analyse somatique de ces tumeurs, leur association avec le syndrome pourrait être fortuite [15—17]. La maladie de Waldenström est un lymphome non hodgkinien à cellules B matures, appelé lymphome lymphoplasmocytaire au sein de la classification des lymphomes de
Figure 2.
827
l’Organisation mondiale de la santé (OMS), et caractérisé par la présence de cellules lymphoplasmocytaires CD 20+ dans la moelle osseuse et par une gammapathie monoclonale IgM dans le sérum [18]. Les patients, souvent asymptomatiques, peuvent néanmoins avoir une altération de l’état général, de la fièvre ou des sueurs nocturnes. Il peut exister aussi des adénopathies, une splénomégalie, une neuropathie périphérique, une anémie ou encore une thrombocytose. Les études
a : adénome sébacé ; b : adénomes sébacés ; c : adénome sébacé.
828
Figure 3.
C. Velter et al.
Adénome sébacé.
ont montré des durées de survie prolongées chez les patients atteints d’une maladie de Waldenström, qui peuvent aller jusqu’à plusieurs années [19,20]. Les sujets atteints d’une maladie de Waldenström ont un surrisque de développer un autre cancer, notamment un mélanome, un cancer bronchopulmonaire ou un cancer de la thyroïde [21]. Plusieurs études ont récemment mis en évidence la présence de mutations de MYD88 et de CXCR4 dans la maladie de Waldenström [22,23]. Ces mutations n’ont jamais été décrites dans des cas de SMT. Nous rapportons ici le cas d’un patient avec de multiples tumeurs sébacées, des adénomes coliques et des antécédents familiaux de cancers coliques alors qu’il était suivi pour une maladie de Waldenström pour laquelle il avait rec ¸u plusieurs lignes de chimiothérapie. La maladie de Waldenström n’a jamais été décrite au cours d’un SMT. Il existe quelques cas de SMT associés à des hémopathies malignes [17]. Certains estiment qu’il existerait une association entre tumeurs sébacées et hémopathies malignes dans environ 9 à 11 % des SMT [15,24,25]. Mais, les hémopathies malignes rapportées étaient les suivantes : leucémie myéloïde aiguë, lymphome de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens, dont des leucémies lymphoïdes chroniques, des leucémies à petites cellules, des lymphomes B à grandes cellules et des lymphomes centroblastiques centrocytiques [26,27]. Dans plus de la moitié des cas, les lésions cutanées apparaissent après le diagnostic de la première néoplasie, ce qui était le cas chez notre patient en considérant que la maladie de Waldenström fasse partie du SMT comme dans les cas cités ci-dessus [16]. Coldron et Reid ont rapporté que près de la moitié des patients atteints d’un SMT avaient au moins deux tumeurs viscérales [28]. C’est le cas de notre patient si on considère que la maladie de Waldenström s’intègre dans le SMT en plus des polypes coliques. En effet, la présence de polypes coliques adénomateux a pu
être détectée chez près de 25 % des patients au moment du diagnostic de SMT [17]. Notre patient a développé des lésions cutanées après le diagnostic et le traitement de sa maladie de Waldenström. Cela pose la question de l’imputabilité des différentes chimiothérapies rec ¸ues dans l’apparition d’une éventuelle mutation sporadique, responsable du phénotype MSI-H et de la perte d’expression des protéines MSH2 et MSH6 au moins sur le premier adénome sébacé identifié. Cela n’explique pas la survenue des autres lésions, pour lesquelles les analyses somatiques n’ont pas été effectuées. Il faudrait donc émettre l’hypothèse qu’une des drogues de chimiothérapie ait provoqué l’apparition d’une mutation driver dans différentes cellules chez notre patient. Par ailleurs, il n’est pas possible d’exclure que toutes les lésions observées n’aient pas la même origine. Des cas de SMT ont également été décrits dans les suites d’une immunodépression ou chez des transplantés sous immunosuppresseurs [29—32]. Des auteurs rapportent que le passage du tacrolimus au sirolimus a suspendu le développement de tumeurs sébacées chez un patient dialysé suivi pour un cancer colorectal apparu à 39 ans et un carcinome rénal à 44 ans, mais dans ce cas il s’agissait d’un patient porteur d’ une mutation germinale sur MSH2 [29]. Un cas de multiples tumeurs sébacées apparues sept mois après une transplantation cardiaque est aussi rapporté [33]. Certains supposent que l’immunosuppression pourrait démasquer un phénotype de SMT mais dans ce contexte, c’est une prédisposition génétique associée à une mutation germinale qu’il faudrait évoquer. Les analyses somatiques réalisées sur la première tumeur sébacée apparue en 2010 chez notre patient étaient en faveur du diagnostic de SMT mais les analyses constitutionnelles n’ont pas identifié de mutation germinale. De la même fac ¸on que pour le syndrome de Lynch, un SMT-like pourrait être évoqué sur la base de la clinique et des analyses moléculaires, du moins pour l’adénome étudié. Il n’est pas certain, au vu des données dont nous disposons, que ce même mécanisme puisse être imputé pour les autres lésions observées chez ce patient. Dans le cas de lésions multiples associées à une même mutation somatique driver chez un individu, un carcinogène commun pourrait cette fois être évoqué. Classiquement, devant une suspicion de SMT chez un individu porteur d’une tumeur sébacée (sauf simple hyperplasie sébacée), la recherche d’une instabilité des microsatellites et l’étude de l’expression des protéines de la famille MMR par immuno-histochimie sont des tests de routine [34]. Ces analyses permettent de sélectionner (dans les limites de l’immuno-histochimie) les individus chez lesquels une analyse constitutionnelle sera proposée. La recherche de mutations germinales est ensuite effectuée chez les patients dont la tumeur est MSI-H et présente une perte d’expression d’une protéine MMR [34]. Des cas de mutations somatiques des gènes de la famille MMR ont été rapportés comme un nouveau mécanisme responsable de l’apparition de tumeurs, chez certains patients suspects de SL même en l’absence de mutations germinales [35—37]. Un résultat non informatif (lésion stable de phénotype MSS) ne permet pas d’éliminer le diagnostic et il est alors suggéré d’analyser une autre lésion. Joly et al. ont montré, chez des patients ayant des critères atypiques de SMT, que les mutations somatiques étaient plus fréquentes que les mutations germinales
Syndrome de Muir-Torre chez un patient atteint de maladie de Waldenström [38]. Les auteurs ont mis en évidence l’existence dans ce cas d’un ou de plusieurs événements associés à cette mutation, comme une perte d’hétérozygotie ou des mutations multiples soit sur le même gène soit sur des gènes différents, sans pouvoir déterminer si la survenue de la mutation somatique initiale était fortuite ou induite par un carcinogène [38]. Rechercher et identifier une mutation germinale est important pour préciser le risque de transmission à la descendance et proposer la prise en charge du porteur et de ses apparentés. Les apparentés porteurs de la mutation germinale feront l’objet de recommandations de dépistage sur le plan colorectal et gynécologique. Les recommandations de 2009 de l’Institut national du cancer (INCa) consistent en une coloscopie totale, répétée tous les 2 ans à partir de 20—25 ans, avec chromoscopie par indigo-carmin, en insistant sur la bonne préparation colique, et en un examen gynécologique avec échographie endovaginale et aspiration de préférence à la Pipelle de Cornier tous les 2 ans à partir de 30 ans [39]. Il est préconisé de coupler à la première coloscopie une gastroscopie afin de rechercher une éventuelle infection par Helicobacter pylori et de procéder, le cas échéant, à son éradication [39]. Il est également recommandé de surveiller l’endomètre lors de l’échographie endovaginale [39]. Une chirurgie prophylactique avec hystérectomie et annexectomie bilatérale est proposée à partir de 40 ans en raison du risque de cancer de l’utérus et des ovaires. Les recommandations de 2013 du groupe européen pour le suivi des SL consistent en une coloscopie tous les 1 à 2 ans à partir de 20—25, un examen gynécologique tous les 1 à 2 ans à partir de 35—40 ans et un dépistage gastrique tous les 1 à 2 ans à partir de 30—35 ans en cas d’antécédent familial ou dans les pays à forte incidence de cancer gastrique [40]. Selon certains auteurs, il est raisonnable d’appliquer cette stratégie de surveillance aux patients atteints de SMT.
Conclusion Nous rapportons un cas atypique de SMT survenu dans les suites d’une maladie de Waldenström. La détection de tumeurs sébacées chez un patient doit faire évoquer la possibilité d’un SMT et faire rechercher une instabilité des microsatellites et une perte d’expression des protéines MMR sur une des tumeurs. Un phénotype instable et une perte d’expression d’au moins une des protéines MMR doivent alors faire pratiquer une analyse à la recherche d’une mutation germinale sur ces gènes dans le contexte d’une consultation d’oncogénétique après obtention d’un consentement écrit. Nous n’avons pu trouver ici d’élément en faveur d’une prédisposition héréditaire et d’une association entre SMT et maladie de Waldenström. Cependant, certaines tumeurs sébacées seraient associées à l’apparition de mutations exclusivement somatiques. Un rôle de l’immunosuppression ou des cytotoxiques dans la genèse de ces lésions ne peut être écarté. Il pourrait toutefois aussi s’agir d’une mutation constitutionnelle non identifiée. Quoi qu’il en soit, la découverte d’un SMT nécessite un conseil génétique et la mise en œuvre d’une prise en charge visant à prévenir et dépister l’apparition des cancers digestifs et gynécologiques.
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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