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Taux de rétention de l’adalimumab, de l’étanercept et de l’infliximab en 1re ou 2e ligne de biothérapie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en pratique courante
G Model
ARTICLE IN PRESS Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Taux de rétention de l’adalimumab, de l’étanercept et de l’infliximab en 1re ou 2e ligne de biothérapie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en pratique courante夽,夽夽 Aline Frazier-Mironer a , Maxime Dougados b , Xavier Mariette c , Alain Cantagrel d , Véronique Deschamps e , René Marc Flipo f , Isabelle Logeart e , Thierry Schaeverbeke g , Jean Sibilia h , Xavier Le Loët i,1 , Bernard Combe j,∗,1 a
Fédération de rhumatologie, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France Département de rhumatologie B, hôpital Cochin, AP–HP, université Paris Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France c Service de rhumatologie, hôpitaux universitaires Paris-Sud, AP–HP, université Paris-Sud, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le-Kremlin-Bicêtre, France d Département de rhumatologie, hôpital Purpan, place du Dr-Baylac, 31059 Toulouse cedex 9, France e Pfizer France, 23-25, avenue du Docteur-Lannelongue, 75014 Paris, France f Département de rhumatologie, hôpital R.-Salengro, CHRU, université Lille 2, 2, rue Émile-Laine, 59037 Lille cedex, France g Service de rhumatologie, groupe hospitalier Pellegrin, 6, place Amélie-Raba-Leon, 33076 Bordeaux, France h Service de rhumatologie, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, 67098 Strasbourg cedex, France i Inserm, U 905, département de rhumatologie, institut pour la recherche et l’innovation en biomédecine (IRIB), hôpital universitaire de Rouen, université de Rouen, 76000 Rouen, France j Département de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier, université Montpellier I, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ 2014 Accepté le 28 fevrier Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde Inhibiteurs du TNF-␣ Taux de rétention Étanercept Adalimumab Infliximab
r é s u m é Objectifs. – Comparer les taux de rétention de l’adalimumab, de l’étanercept et de l’infliximab en tant que biothérapie de 1re intention dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), déterminer les causes d’arrêt, les facteurs associés à la rétention et les taux de rétention des inhibiteurs du TNF-␣ (anti-TNF) utilisés potentiellement en 2e ligne de biothérapie. Méthodes. – Dans cette étude rétrolective et multicentrique, les données cliniques des patients atteints de PR débutant un traitement par anti-TNF entre mars 2005 et avril 2009 ont été évaluées avec un suivi de 2 à 6 ans. Le taux de rétention a été estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. La comparaison entre les anti-TNF a été réalisée après ajustement par le modèle Cox. Les facteurs associés à une meilleure rétention ont été identifiés par analyse multivariée. Résultats. – Parmi les 706 patients inclus, le pourcentage des patients poursuivant le traitement après deux ans était de 54,9 %, 61,9 % et 48,7 % et la rétention médiane était de 31, 45 et 23 mois pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement. Les risques d’arrêt – Hazard Ratio (HR) – étaient plus élevés avec l’adalimumab et l’infliximab qu’avec l’étanercept (1,315 ; IC 95 % [1,050–1,648] et 1,380 ; IC 95 % [1,041–1,828], respectivement). Le risque d’arrêt (HR) pour inefficacité était significativement plus élevé avec l’adalimumab qu’avec l’étanercept. Les effets indésirables étaient plus importants avec l’infliximab qu’avec l’étanercept. L’utilisation antérieure de plusieurs DMARD et une VS augmentée étaient associées à une meilleure rétention. La rétention médiane des anti-TNF de 2e intention était de 11, 43 et 19,1 mois pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement. Les risques d’arrêt (HR) de l’adalimumab quelles que soient les raisons étaient significativement plus élevés que pour l’étanercept. Conclusions. – L’étanercept a un meilleur taux de rétention que l’adalimumab et l’infliximab en 1re ligne de biothérapie dans la PR et que l’adalimumab en 2e ligne de biothérapie. © 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.02.014. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. 夽夽 Enregistrement de l’essai : www.clinicaltrials.org no NCT01692899. ∗ Auteur correspondant. 1
Adresse e-mail : [email protected] (B. Combe). Ces deux auteurs ont contribué de manière égale à ce travail.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.07.001 1169-8330/© 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
REVRHU-4386; No. of Pages 8
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1. Introduction L’utilisation des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale ␣ (TNF-␣), ou anti-TNF, a considérablement amélioré la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) [1]. L’efficacité et la sécurité des trois premiers agents autorisés, à savoir l’adalimumab, l’infliximab et l’étanercept, ont été démontrées dans de larges essais randomisés et contrôlés (RCT) [2–4]. Cependant, il n’y a pas eu d’essai comparatif direct de leur efficacité. Les méta-analyses n’ont généralement pas démontré de différence significative entre les trois anti-TNF ou sont controversées [5–8]. En ce qui concerne la tolérance, deux méta-analyses Cochrane récentes de patients sortis des essais en raison d’effets indésirables ont donné des résultats différents [9,10]. Le taux de rétention du traitement dans les cohortes de patients traités est un bon critère d’évaluation de la balance efficacité/tolérance dans la vraie vie [11–17]. Les taux de rétention des anti-TNF ont été étudiés dans plusieurs registres de patients atteints de PR avec des résultats contradictoires. De plus, en France, il n’existe pas de registre sur les inhibiteurs du TNF. Nous avons donc mené une étude observationnelle afin de comparer les taux de rétention des anti-TNF en pratique courante en France. L’objectif principal était de comparer les taux de rétention de l’adalimumab, de l’étanercept et de l’infliximab administrés en 1re ligne de biothérapie dans la PR. Les objectifs secondaires étaient de comparer les taux de rétention des anti-TNF de type anticorps monoclonaux (adalimumab et infliximab) et récepteur soluble (étanercept), d’identifier les causes d’arrêt de ces traitements, de déterminer les facteurs associés à une meilleure rétention du premier anti-TNF et de comparer les taux de rétention des anti-TNF utilisés potentiellement en 2e intention.
2. Méthodes 2.1. Conception de l’étude Il s’agit d’une étude rétrolective et multicentrique impliquant 8 centres de rhumatologie en France. Les données ont été collectées à partir des dossiers médicaux dans un cahier d’observation (CRF) préétabli, anonyme et standardisé par un investigateur indépendant puis entrées dans une base de données informatique. Le protocole a été validé par les comités éthiques nationaux (comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé, no 11.095, 10/02/2011 ; Commission nationale de l’informatique et des libertés, no EGY/NDS/AR112220, 09/03/2011 ; et Conseil national de l’ordre des médecins, no 201100493, 03/05/2011) et enregistré dans la base de données www.clinicaltrials.gov (NCT01692899).
2.2. Sélection des patients Les dossiers médicaux de tous les patients atteints de PR débutant une biothérapie de 1re intention par anti-TNF entre le 1er mars 2005 et le 30 avril 2009 ont été systématiquement analysés par deux investigateurs (A.F.M. et A. Remy-Moulard). Les données ont été collectées jusqu’au 30 avril 2011, ce qui a permis un suivi de 2 à 6 ans. Les patients ont été informés par courriel que leurs données seraient collectées et avaient la possibilité de refuser. Les critères d’inclusion étaient : • une PR définie par les critères ACR de 1987 [18] ; • un premier anti-TNF prescrit au cours de la période mentionnée précédemment, comme biothérapie de 1re intention ; • les patients devaient avoir eu au moins une évaluation dans le centre après l’initiation du traitement.
Les patients ont été exclus si : • ils avaient précédemment rec¸u une autre biothérapie ; • l’anti-TNF avait été prescrit dans le cadre d’un essai clinique ; • ou s’ils refusaient de participer. 2.3. Médicaments étudiés Les anti-TNF ont été prescrits par le rhumatologue traitant selon les recommandations nationales de l’époque [19]. Seuls l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab étaient disponibles à cette période. Le traitement a été administré en soins courants : les anti-TNF ont été prescrits dans presque tous les cas aux doses approuvées et les traitements de fond (DMARD) ou la prednisone ont été administrés de manière concomitante en accord avec la prescription du rhumatologue traitant. 2.4. Données collectées Les données collectées à l’inclusion étaient : l’âge, le sexe, le centre, les antécédents médicaux (infections sérieuses, évènements cardiovasculaires, cancer), les comorbidités (tabagisme, hypertension, obésité, broncho-pneumopathie chronique obstructive, pneumopathie interstitielle, insuffisance cardiaque, diabète, ostéoporose, tuberculose), la durée depuis le diagnostic de PR, les facteurs rhumatoïdes (RF), les anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA), le nombre de DMARD antérieurs, le DAS282 -VS, la vitesse de sédimentation (VS), la protéine C-réactive (CRP) et les traitements associés (DMARD, corticoïdes). Les données sur le traitement pour le premier, et éventuellement, le second anti-TNF étaient : le type de traitement biologique, la date d’initiation du traitement et la dose. Les données de suivi de la maladie (DAS28, VS et CRP) ont été collectées à 3, 6 et 12 mois et ensuite tous les 12 mois jusqu’au 30 avril 2011 ou lors de la dernière observation. Les données de suivi du traitement étaient les dates d’interruption temporaire ou définitive de l’anti-TNF, ou la date de la dernière observation sous traitement. Les raisons d’arrêt du traitement ont été recueillies. 2.5. Retombées La durée avant l’arrêt du médicament a été définie comme le temps écoulé jusqu’à la première interruption définitive du traitement ou la dernière observation sous traitement après initiation du premier et, si éventuellement, du second anti-TNF. Le calcul a été basé sur le moment exact de l’arrêt collecté renseigné à partir du dossier du patient. Les interruptions ont été considérées comme définitives quand cela était indiqué dans le dossier par le rhumatologue traitant ou quand aucune réintroduction consécutive du traitement n’a été mentionnée. Les raisons de l’arrêt ont été prédéterminées et catégorisées comme suit : absence d’efficacité (d’après l’estimation du rhumatologue) ; effets indésirables (EI), qui ont été décrits et classifiés selon la classification MedDRA ; et/ou d’autres raisons, incluant grossesse, chirurgie, patient perdu de vue au cours du suivi, rémission, ou toutes autres raisons rapportées. L’inefficacité a été classée en primaire ou secondaire, l’inefficacité primaire étant prédéfinie comme un arrêt définitif ayant lieu avant la fin du 6e mois après l’initiation. Les EI ont été attribués à l’anti-TNF en cours indépendamment des autres traitements passés ou concomitants. Lorsqu’il y avait plus d’une raison justifiant l’interruption du traitement, elles furent toutes prises en compte. 2.6. Calcul de la taille de l’échantillon Le taux de prescription des 3 anti-TNF dans la PR a été calculé, en se basant sur les données du marché franc¸ais, à 29,4 %, 53,7 %
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et 16,9 % pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement. En faisant l’hypothèse d’un taux de rétention de 50 % après 2 ans pour l’infliximab et l’adalimumab pris ensemble [20], il était nécessaire d’inclure 780 patients pour détecter une différence minimum de 10 % entre le taux de rétention de l’étanercept et les anticorps monoclonaux avec une puissance de 80 % et un risque alpha de 5 %, en tenant compte d’un taux de 10 % de patients perdus de vue.
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3. Résultats 3.1. Étude de la population Sur les 887 patients identifiés, 54 ont refusé de participer, 61 ont été exclus car ils ne remplissaient pas les critères d’inclusion/exclusion, 62 n’ont pas été inclus parce que leurs dossiers n’étaient pas disponibles et 4 à cause d’une grande quantité de données manquantes. Sept cent six patients ont été inclus dans l’analyse finale.
2.7. Analyse statistique 3.2. Caractéristiques des patients Les analyses statistiques ont été réalisées par une société de recherche clinique indépendante (Lincoln, Paris). Les caractéristiques démographiques des patients à l’inclusion ont été comparées entre les traitements en utilisant un test de Chi2 ou un test exact de Fisher pour les variables catégorielless et une analyse univariée de la variance ou un test de Kruskall-Wallis pour les variables continues. Le taux de rétention a été estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier à 3, 6, 12 et 24 mois et ensuite tous les 12 mois. La durée médiane (en mois) de rétention et l’exposition cumulative au traitement (en patient-année) ont été calculées. Ces analyses ont été faites sur tous les anti-TNF ensemble, molécule par molécule et en fonction du mécanisme d’action (récepteur soluble versus anticorps monoclonaux) mais seulement si aucune différence significative du taux de rétention n’était observée entre les deux anticorps monoclonaux. La comparaison du risque d’arrêt du premier anti-TNF a été faite après ajustement pour l’inverse du score de propension en utilisant une analyse par régression de Cox. Ainsi, les HR présentés sont ceux résultant du modèle ajusté par régression de Cox. Ce score a été dérivé d’un modèle de régression logistique multinomiale en utilisant le premier anti-TNF prescrit en tant que variable dépendante, et les variables initiales (y compris les comorbidités) susceptibles d’influencer ce choix comme variables explicatives, déterminées par une méthode pas à pas appliquée à toutes les variables de l’inclusion, avec un seuil d’acceptation de 10 % et un seuil de rejet de 5 %. Afin d’évaluer le score de propension pour tous les patients, les variables explicatives ne pouvaient pas contenir de données manquantes. En cas de donnée manquante, la valeur médiane du groupe a donc été attribuée. Lorsqu’un second antiTNF était administré, la comparaison a été faite après ajustement sur l’inverse du score de propension, et sur la durée du traitement par le premier anti-TNF. Une analyse de sensibilité, également après ajustement pour la raison d’arrêt du premier anti-TNF, a été menée. La distribution des causes d’arrêt du premier et éventuellement du second anti-TNF a été présentée pour tous les traitements et ensuite traitement par traitement. Les facteurs associés à la rétention du premier anti-TNF ont été identifiés en utilisant un modèle de Cox. Toutes les données à l’inclusion ont été incluses dans l’analyse. Chaque facteur a été analysé par une analyse univariée et l’hypothèse des risques proportionnels a été testée par la méthode de Harell. Les facteurs liés significativement à la rétention à un seuil de 20 % ont été retenus pour l’analyse multivariée. Les associations entre ces facteurs ont été testées en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson pour les variables quantitatives et un test de Chi2 ou un test exact de Fisher pour les variables qualitatives, avec un seuil d’acceptation de 5 %. Dans le cas d’associations statistiquement significatives, les variables les plus significatives statistiquement dans l’analyse univariée ont été retenues pour le modèle. Afin de construire le modèle multivarié, la méthode de sélection pas à pas a été utilisée, avec un niveau d’acceptation à 10 % et un niveau de rejet à 5 %.
Concernant les 706 patients, le premier anti-TNF prescrit était l’adalimumab chez 203 patients (28,8 %), l’étanercept chez 404 patients (57,2 %) et l’infliximab chez 99 patients (14 %). La dose moyenne d’infliximab était de 3,45 [3,0–5,0] mg/kg par infusion et la fréquence d’administration était d’une injection tous les 54,81 jours [45,5–77,0]. Les caractéristiques de la population au commencement sont résumées dans le Tableau 1. Les patients traités par étanercept recevaient moins fréquemment un DMARD de manière concomitante et avaient une CRP moyenne plus basse. Les patients traités par infliximab présentaient plus fréquemment une obésité et un diabète et leur dose moyenne de prednisone était plus élevée. Les autres caractéristiques à l’inclusion n’étaient pas différentes selon les traitements. La durée moyenne avant le diagnostic de PR était de 9,8 ans et le DAS28 moyen était de 5,22. On voit que 81,6 % des patients étaient positifs pour les RF et 81 % étaient positifs pour les ACPA. À l’inclusion, 63,5 % des patients étaient traités par méthotrexate (MTX) et 63,3 % par prednisone (dose moyenne : 9,7 mg/jour). Les variables suivantes ont été prises en compte dans le modèle final afin de construire le score de propension : le centre, l’obésité, un DMARD concomitant, le diabète, l’année d’initiation du premier anti-TNF, la dose moyenne de prednisone. 3.3. Taux de rétention du premier anti-TNF Les taux estimés des patients poursuivant le traitement après 2 années étaient de 61,9 % et 52,9 % pour l’étanercept et pour les anticorps monoclonaux (adalimumab : 54,9 %, infliximab : 48,7 %), respectivement. La durée médiane de rétention des anti-TNF pris ensemble était de 36 mois ; 31 (IC 95 % [19–38]) mois pour l’adalimumab, 45 [35–51] mois pour l’étanercept et 23 [16–36] mois pour l’infliximab (Fig. 1A). Les Hazard Ratio (HR) relatifs à l’arrêt du traitement étaient significativement plus élevés avec l’adalimumab et l’infliximab qu’avec l’étanercept (1,315 ; IC 95 % [1,050–1,648] et 1,380 [1,041–1,828], respectivement). Il n’y avait aucune différence significative entre les 2 anticorps monoclonaux (HR 1,049 [0,775–1,420]). La durée médiane de rétention pour les anticorps monoclonaux pris ensemble était de 26,9 [20–36] mois. Le HR d’arrêt était significativement plus élevé avec les anticorps monoclonaux qu’avec l’étanercept (1,337 [1,095–1,633]). 3.4. Raisons d’arrêt du traitement Deux cent vingt-neuf (32,7 %) patients ont arrêté leur premier anti-TNF pour cause d’inefficacité (dont 94 [41 %] à cause d’une inefficacité primaire). L’analyse de la survie a montré que significativement plus de patients dans le groupe adalimumab ont arrêté leur traitement en raison d’une inefficacité (Fig. 1B). Le HR d’arrêt du traitement pour raison d’inefficacité était significativement plus élevé avec l’adalimumab qu’avec l’étanercept (1,511 ; IC 95 % [1,152–1,982]). Cent trente-trois patients (19 %) ont arrêté leur anti-TNF à cause d’EI (Fig. 1C). L’infliximab était moins bien toléré que l’étanercept
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Tableau 1 Caractéristiques des patients au commencement lors de l’introduction du premier anti-TNF (avec imputation des données manquantes). Adalimumab (n = 203)
Étanercept (n = 404)
Infliximab (n = 99)
Total (n = 706)
Âge, années**
51,8 (13,1) [0]
53,5 (15) [0]
51,1 (14) [0]
52,7 (14,4) [0]
Femmes*
158 (77,8) [0]
334 (82,7) [0]
74 (74,7) [1,5]
566 (80,2) [0]
31 (15,3) [0,5] 5 (2,5) [0,5] 4 (2) [0,5]
67 (16,6) [0,7] 10 (2,5) [1] 15 (3,7) [0,7]
24 (24,2) [0] 5 (5,1) [0] 4 (4) [1,5]
122 (17,3) [0,6] 20 (2,8) [0,7] 23 (3,3) [0,6]
36 (17,7) [8,15] 30 (14,8) [0,5] 6 (3) [0,5] 2 (1) [0,5] 7 (3,4) [0,5] 1 (0,5) [0,5] 7 (3,4) [0,5] 10 (4,9) [0,5]
65 (16,1) [3,18] 74 (18,3) [1,7] 4 (1) [1,7] 11 (2,7) [1,7] 15 (3,7) [1,7] 4 (1) [1,7] 21 (5,2) [1,7] 25 (6,2) [1,5]
24 (24,2) [2,18] 19 (19,2) [0] 7 (7,1) [0] 4 (4) [0] 4 (4) [0] 0 [0] 14 (14,1) [0] 3 (3) [0]
125 (17,7) [6,17] 123 (17,4) [1,1] 17 (2,4) [1,1] 17 (2,4) [1,1] 26 (3,7) [1,1] 5 (0,7) [1,1] 42 (5,9) [1,1] 38 (5,4) [1]
10,1 (10,3) [0,5] 162 (79,8) [6,9] 166 (81,8) [8,14] 32,7 (22,8) [6,24] 21,55 (23,14) [6,26] 5,13 (1,03) [30] 168 (82,8) [0] 128 (63,1) [0] 40 (19,7) [0,5] 118 (58,1) [0] 8,7 (4,9) [45,8]
9,6 (9,5) [1,5] 328 (81,2) [4,5] 324 (80,2) [8,15] 30,2 (21,1) [4,13] 19,15 (23,8) [1,16] 5,26 (1,02) [8,24] 301 (74,5) [0,25] 247 (61,1) [0,25] 64 (15,8) [0,25] 265 (65,6) [0] 9,5 (4,9) [36,9]
9,7 (9,9) [0] 86 (86,9) [3] 82 (82,8) [1,12] 31,6 (23,8) [1,5] 22,47 (26,76) [4] 5,24 (1,31) [2,17] 87 (87,9) [0] 73 (73,7) [0] 18 (18,2) [0] 64 (64,6) [0] 12,4 (7,6) [36,4]
9,8 (9,8) [1,1] 576 (81,6) [5,5] 572 (81) [15] 31,1 (22) [4,15] 20,31 (24,06) [4,17] 5,22 (1,07) [2,25] 556 (78,8) [0,14] 448 (63,5) [0,14] 122 (17,3) [0,3] 447 (63,3) [0] 9,7 (5,5) [39,4]
1 (0,5) 36 (17,7) 58 (28,6) 108 (53,2) [0]
3 (0,7) 93 (23) 122 (30,2) 186 (46) [1]
0 32 (32,3) 30 (30,3) 37 (37,4) [2]
4 (0,6) 161 (22,8) 210 (29,7) 331 (46,9) [0,8]
Antécédents médicaux Infections sévères* Événements cardiovasculaires* Cancer* Comorbidités Fumeur passé ou actif* Hypertension* Obésité* BPCO* Pneumopathie interstitielle* Insuffisance cardiaque* Diabète* Ostéoporose* Caractéristiques de la maladie Durée/diagnostic de PR, années** Positif pour les FR* Positif pour les ACPA* VS, 1re heure, mm** Protéine C-réactive, mg/L** DAS28-VS** DMARD concomitants* MTX* Autres DMARD* Prednisone* Dose de prednisone, mg/jour** Nombre de DMARD précédents* 0 1 2 ≥3
Les données représentent *le nombre de patients (pourcentage), ou **la moyenne (± écarts types). Les données manquantes ont été imputées en utilisant la valeur médiane du groupe, excepté pour l’utilisation et la dose de prednisone. Pourcentage de données manquantes [%]. BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; FR : facteur rhumatoïde ; ACPA : anticorps anti-protéines citrullinées ; VS : vitesse de sédimentation ; DAS28 : score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; DMARD : traitement de fond (« Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug ») ; MTX : méthotrexate.
avec un HR d’arrêt du traitement pour des raisons de tolérance de 2,175 (IC 95 % [1,402–3,374]). Les différences entre l’infliximab et l’adalimumab ou l’adalimumab et l’étanercept n’étaient pas statistiquement significatives (HR 1,576 [0,976–2,545] et 1,380 [0,917–2,076], respectivement). Les détails des EI observés sont présentés dans le Tableau 2.
3.5. Facteurs associés à la rétention du premier anti-TNF L’analyse multivariée a montré qu’un nombre plus élevé de DMARDs antérieurs et qu’un niveau de base élevé de la VS étaient associés à une meilleure rétention du premier anti-TNF (Tableau 3).
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Tableau 2 Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement observés chez ≥ 5 % des patients. Nombre de patients (%)% des données manquantes imputées
Adalimumab (n = 203)
Étanercept (n = 404)
Infliximab (n = 99)
Total (n = 706)
Toutes causes
40 (19,7) 0 24 (11,8) 0 13 (6,4) 1 (0,5) 0 0 5 (2,5) 4 (2,0)
60 (14,9) 0 24 (5,9) 0 16 (4,0) 2 (0,5) 3 (0,7) 3 (0,7) 10 (2,5) 5 (1,2)
33 (33,3) 0 18 (18,2) 0 7 (7,1) 5 (5,1) 6 (6,1) 5 (5,1) 5 (5,1) 6 (6,1)
133 (18,8) 0 66 (9,3) 0 36 (5,1) 8 (1,1) 9 (1,3) 8 (1,1) 20 (2,8) 15 (2,1)
Infections et infestations Troubles cutanés et du tissu sous-cutané Urticaire Troubles du système immunitaire Hypersensibilité Troubles généraux et conditions du site d’administration Troubles gastro-intestinaux
La classification MedDRA a été utilisée afin de coder les effets indésirables. Tableau 3 Facteurs associés à un meilleur taux de rétention du anti-TNF en première approche, tous médicaments confondus. Taux de risques [IC 95 %] Nombre de DMARD précédents 0 versus 1 2 versus 1 ≥ 3 versus 1 VS 1re heure (mm) Pour une augmentation de 10 mm
p < 0,001
1,807 [0,562–5,809] 1,518 [1,071–2,153] 1,998 [1,453–2,748] 0,024 1,054 [1,007–1,104]
Les facteurs ont été identifiés en utilisant une analyse multivariée, après ajustement pour l’inverse du score de propension. DMARD : traitement de fond (« Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug ») ; VS : vitesse de sédimentation ; IC : intervalle de confiance.
3.6. Taux de rétention du second anti-TNF Chez 231 patients, un second anti-TNF a été administré au cours de l’étude : l’adalimumab chez 105 patients, l’étanercept chez 106 patients et l’infliximab chez 20 patients. En ce qui concerne le second anti-TNF, la durée médiane de rétention, t tous traitements confondus, était de 19 mois ; 11 (IC 95 % [7–17]) mois pour l’adalimumab, 43 [19,1–58] mois pour l’étanercept et 19,1 [5-NE] mois (IC 95 %) pour l’infliximab (Fig. 2A). Comme il y avait peu de patients traités par infliximab en seconde intention la comparaison du risque d’arrêt n’a pas pu inclure le groupe infliximab. Le HR d’arrêt était significativement plus élevé avec l’adalimumab qu’avec l’étanercept (2,023 ; IC 95 % [1,393–2,937]), même après ajustement sur la raison d’arrêt du premier antiTNF (HR ajusté = 2,048 [1,4–2,998]). Dans ce dernier modèle, le HR d’arrêt du second anti-TNF était plus élevé pour les patients ayant interrompu le premier anti-TNF pour cause d’inefficacité que pour une intolérance (HR ajusté = 1,705 [1,022–2,843]). Quatre-vingt-neuf patients (56,3 %) ont arrêté leur second antiTNF pour des raisons d’inefficacité (Fig. 2B) et 25 (42,4 %) pour cause d’EI (Fig. 2C). Les HR d’arrêt dus à une inefficacité et à des EI étaient significativement plus élevés avec l’adalimumab que l’étanercept (1,998 ; IC 95 % [1,321–3,024] et 2,188 [1,017–4,708], respectivement).
4. Discussion Dans cette étude, 57,2 % des patients ont rec¸u l’étanercept comme anti-TNF de 1re intention, 28,8 % l’adalimumab et 14 % l’infliximab, ce qui est proche des parts de marché franc¸aises observées durant l’étude ainsi que des données du registre RATIO mené en France à cette période [21]. Nous avons observé que l’étanercept avait un taux de rétention meilleur que l’adalimumab ou l’infliximab dans la PR, avec une durée médiane de rétention de 45, 31 et 23 mois, respectivement,
et un risque d’arrêt (HR) de l’adalimumab ou de l’infliximab significativement plus élevé de 30 % en comparaison de l’étanercept. Plusieurs études ont déjà démontré de meilleurs taux de rétention pour l’étanercept et l’adalimumab en comparaison de l’infliximab [20,22–25]. Par exemple, dans le registre DANBIO, les taux de maintien du traitement était de 52 %, 56 % et 41 % à 48 mois pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement [20]. Le taux de rétention de l’étanercept dans notre étude était également plus élevé que celui de l’adalimumab. La plupart des études n’ont pas trouvé de différence significative entre ces deux molécules [20–26]. Cependant, dans le registre italien LOHREN le taux de rétention de l’étanercept (62,5 %) était meilleur que celui de l’infliximab (49,1 %) ainsi que de l’adalimumab (53,6 %) après un suivi de 36 mois [27]. Récemment, le registre ARTIS a montré que le risque d’arrêt (HR) de l’infliximab était 1,7 fois plus élevé que pour l’étanercept et 1,2 fois plus élevé que pour l’adalimumab, mais aussi 1,4 fois plus élevé pour l’adalimumab que pour l’étanercept [28]. Les deux raisons principales possibles justifiant un arrêt du traitement sont l’inefficacité et les EI. Dans notre étude, il y avait moins de cas d’interruption de traitement pour raison d’inefficacité dans le groupe étanercept que dans le groupe adalimumab. De même, l’étanercept était mieux toléré que l’infliximab mais pas que l’adalimumab. Cependant, il faut prendre en considération le fait que les patients traités par infliximab présentaient davantage de comorbidités et d’antécédents d’infections sérieuses que ceux traités par étanercept ou adalimumab. Dans les registres, un des objectifs majeurs est l’identification des raisons d’interruption du traitement. Le registre DREAM [22] et l’étude suisse [24] n’ont pas montré de différence entre les 3 médicaments concernant le taux d’arrêt du traitement pour raison d’inefficacité ou d’EI. Le registre suédois [26] et le registre DANBIO [20] ont montré un risque plus faible d’arrêt du traitement pour raison d’inefficacité et d’EI avec l’étanercept qu’avec l’infliximab. Dans l’étude de Brocq et al. [23] et le registre LOHREN [27], un taux d’interruption plus élevé pour raison d’inefficacité avec l’infliximab qu’avec l’étanercept a été observé mais sans différence concernant la tolérance. Dans le registre RADIUS, les interruptions d’EI étaient significativement plus faibles pour l’étanercept que pour l’infliximab alors qu’il n’y avait aucune différence pour les interruptions dues à une inefficacité [29]. En comparant l’adalimumab et l’étanercept, le registre DANBIO [20] a montré un risque d’interruption plus élevé pour inefficacité ou d’EI avec l’adalimumab, alors que le registre LOHREN [27] a montré un risque d’interruption pour EI supérieur avec l’adalimumab, mais pas de différence en termes d’inefficacité. La tolérance a également été comparée entre anti-TNF dans plusieurs registres. La BSRBR n’a montré aucune différence en termes de risque d’infection sévère entre les 3 agents [11], alors qu’une cohorte américaine a trouvé un risque plus élevé avec l’infliximab [12]. Deux études ont montré un risque supérieur de tuberculose
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Fig. 1. Courbe de survie de Kaplan-Meier de la rétention du premier anti-TNF. A. Toutes causes d’arrêt du traitement. B. Arrêt pour manque d’efficacité. C. Arrêt pour cause d’effets indésirables.
avec les anticorps monoclonaux en comparaison de l’étanercept [13,14]. Le risque d’infections opportunistes était également plus élevé avec les anticorps monoclonaux qu’avec l’étanercept [15]. Concernant le risque de cancer, le risque semble similaire entre les médicaments [16,17]. Dans l’étude RATIO, le risque de lymphome était plus élevé avec les anticorps monoclonaux qu’avec l’étanercept [21].
Fig. 2. Courbe de survie de Kaplan-Meier de la rétention du second anti-TNF. A. Toutes causes d’arrêt du traitement. B. Arrêt pour manque d’efficacité. C. Arrêt pour cause d’effets indésirables.
Dans notre étude, les facteurs initiaux associés à un meilleur taux de rétention étaient un plus grand nombre de DMARD antérieurs et une VS élevée. Ces facteurs prédictifs ont rarement été évalués et les résultats sont controversés. Un autre enseignement intéressant ressortant de notre étude est le taux de rétention d’un anti-TNF en seconde prescrit en seconde intention. D’après les recommandations de l’EULAR, le recours à un second anti-TNF est une option thérapeutique envisageable en cas de réponse inadéquate à un premier anti-TNF [30]. Dans notre étude, le maintien du second anti-TNF, tous médicaments confondus, était plus faible que
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celle du premier. Cependant, la durée médiane de rétention était également différente entre les médicaments : elle était meilleure avec l’étanercept qu’avec l’adalimumab et les durées médianes de rétention de l’étanercept en première et seconde lignes étaient similaires. Les risques d’arrêt (HR) de l’adalimumab versus étanercept étaient similaires, à la fois avant et après ajustement sur la raison d’arrêt et la durée de traitement par le premier anti-TNF. Les taux de rétention du second anti-TNF ont été étudiés dans quelques registres [25,29,31]. Dans la BSRBR, les taux globaux d’interruption du second anti-TNF étaient similaires à ceux du premier, mais le risque d’arrêt pour cause d’inefficacité était plus élevé parmi les patients ayant arrêté le premier agent pour cause d’inefficacité (OR : 2,7 ; IC 95 % [2,1–3,4]), alors qu’il n’était pas significativement plus élevé parmi les patients ayant arrêté le premier agent pour cause d’EI [25]. Le fait que les pourcentages observés des patients poursuivant le traitement après 2 ans soient proches de ceux estimés pour le calcul de la taille d’échantillon reflète la robustesse des données. La stratégie thérapeutique (anti-TNF, DMARD associés et prednisone) a été déterminée par le rhumatologue traitant, ce qui reflète bien la pratique courante. Cette étude peut également présenter quelques limites comme le manque de randomisation et de test en aveugle. Le design rétrolectif de l’étude ne peut pas éviter un biais classique des études cliniques non randomisées qui est le biais par indication. Cela inclut les critères de sélection initiaux des patients pour débuter un anti-TNF mais aussi le choix de l’anti-TNF et des traitements concomitants. De plus, le design de notre étude pourrait être perc¸u comme une faiblesse puisqu’au moment de la collecte des données, les patients avaient rec¸u le traitement. À cet égard, cette étude pourrait être considérée comme une étude « rétrospective ». Cependant, nous souhaiterions souligner que pour cette étude les données à collecter et le plan d’analyse statistique (par exemple, le protocole) avant été clairement définis AVANT toute collecte de données. Ostermann a défini un design « rétrolectif » comme des études dans lesquelles le traitement a déjà été démarré avant le début de l’étude et les données sont collectées de manière prospective [32]. De pus, pour cette étude les données ont été collectées par un investigateur indépendant et le plan d’analyse statistique a été finalisé avant la collecte des données et évidemment avant la fermeture de la base de données. Nous considérons de telles caractéristiques comme une force de notre étude. Nous n’avons pas non plus de données sur les patients qui ont refusé de participer ou qui n’ont pas été inclus à cause de données disponibles insuffisantes. Bien que certaines données étaient été manquantes, la qualité des données était particulièrement élevée car elles ont été collectées dans des centres expérimentés dans le suivi des patients atteints de PR. Cette analyse n’a pas pris en compte l’évolution des corticostéroïdes et/ou des DMARD associés aux anti-TNF tout au long du traitement et leur dose, ni la dose d’anti-TNF, bien qu’ils étaient généralement prescrits à des doses standards. Finalement, il y avait quelques chevauchements dans les intervalles de confiance sur les taux de rétention médiane entre les différents traitements ce qui devrait être pris en considération pour l’interprétation des données. En conclusion, bien que cette étude présente certaines limites et quelques biais qui ont été discutés précédemment, l’étude montre que l’étanercept a un taux de rétention plus élevé que l’adalimumab ou l’infliximab quand ils sont utilisés en première intention de biothérapie dans la PR, avec un risque d’arrêt (HR) de l’adalimumab ou de l’infliximab environ 30 % supérieur à celui de l’étanercept. L’étanercept a engendré moins de perte de patients pour raison d’inefficacité que l’adalimumab et moins de perte de patients pour cause d’EI que l’infliximab. Lorsqu’un second anti-TNF a été prescrit, l’étanercept présentait également un meilleur taux de rétention que l’adalimumab.
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Contribution des auteurs Les membres du comité scientifique (A. Cantagrel, B. Combe, V. Deschamps, M. Dougados, I. Logeart, X. Mariette, T. Schaeverbeke, J. Sibilia et X. Le Loët) assument toute la responsabilité concernant le design de l’étude, le programme d’analyse statistique, l’analyse des données et l’élaboration ainsi que la correction du manuscrit. R.M. Flipo a contribué au recrutement des patients, l’élaboration et la correction du manuscrit. A. FrazierMironer et A. Rémy-Moulard ont collecté toutes les données et assument la responsabilité pour l’intégrité des données ; un attaché de recherche clinique était responsable de l’enregistrement informatique des données. A. Frazier-Mironer assume la responsabilité pour l’exactitude de l’analyse des données. Déclaration d’intérêts A.C., T.S., J.S. et X.L.L. ont perc¸u des honoraires de Pfizer, Abbott et Merck. B. Combe a perc¸u des honoraires de Pfizer, BMS, Merck, Roche et UCB. M.D. a rec¸u des subventions et a participé à des conseils scientifiques organisés par Pfizer, Abbott, UCB, BMS et Roche. R.-M.F. a perc¸u des honoraires de Pfizer. X.M. a perc¸u des honoraires de Pfizer, BMS, Roche et UCB et a rec¸u des subventions de Pfizer et Roche. A.F.-M. a été employée par Pfizer au cours de la période de collecte des données. V.D. a été employée par Pfizer. I.L. est employée par Pfizer. Financements : cette étude a été soutenue par Pfizer, France. Remerciements Anouck Remy-Moulard a participé à la collecte des données. Références [1] Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631–7. [2] Lipsky PE, Van Der Heijde DM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594–602. [3] Klareskog L, Van Der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675–81. [4] Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400–11. [5] Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M, et al. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:ii13–6. [6] Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. J Rheumatol 2006;33:2398–408. [7] Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148:124–34. [8] Schmitz S, Adams R, Walsh CD, et al. A mixed treatment comparison of the efficacy of anti-TNF agents in rheumatoid arthritis for methotrexate non-responders demonstrates differences between treatments: a Bayesian approach. Ann Rheum Dis 2012;71:225–30. [9] Singh JA, Christensen R, Wells GA, et al. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. Sao Paulo Med J 2010;128:309–10. [10] Singh JA, Wells GA, Christensen R, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008794, http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008794.pub2. [11] Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, et al. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Taux de rétention de l’adalimumab, de l’étanercept et de l’infliximab en 1re ou 2e ligne de biothérapie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en pratique courante夽,夽夽 Aline Frazier-Mironer a , Maxime Dougados b , Xavier Mariette c , Alain Cantagrel d , Véronique Deschamps e , René Marc Flipo f , Isabelle Logeart e , Thierry Schaeverbeke g , Jean Sibilia h , Xavier Le Loët i,1 , Bernard Combe j,∗,1 a
Fédération de rhumatologie, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France Département de rhumatologie B, hôpital Cochin, AP–HP, université Paris Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France c Service de rhumatologie, hôpitaux universitaires Paris-Sud, AP–HP, université Paris-Sud, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le-Kremlin-Bicêtre, France d Département de rhumatologie, hôpital Purpan, place du Dr-Baylac, 31059 Toulouse cedex 9, France e Pfizer France, 23-25, avenue du Docteur-Lannelongue, 75014 Paris, France f Département de rhumatologie, hôpital R.-Salengro, CHRU, université Lille 2, 2, rue Émile-Laine, 59037 Lille cedex, France g Service de rhumatologie, groupe hospitalier Pellegrin, 6, place Amélie-Raba-Leon, 33076 Bordeaux, France h Service de rhumatologie, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, 67098 Strasbourg cedex, France i Inserm, U 905, département de rhumatologie, institut pour la recherche et l’innovation en biomédecine (IRIB), hôpital universitaire de Rouen, université de Rouen, 76000 Rouen, France j Département de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier, université Montpellier I, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ 2014 Accepté le 28 fevrier Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde Inhibiteurs du TNF-␣ Taux de rétention Étanercept Adalimumab Infliximab
r é s u m é Objectifs. – Comparer les taux de rétention de l’adalimumab, de l’étanercept et de l’infliximab en tant que biothérapie de 1re intention dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), déterminer les causes d’arrêt, les facteurs associés à la rétention et les taux de rétention des inhibiteurs du TNF-␣ (anti-TNF) utilisés potentiellement en 2e ligne de biothérapie. Méthodes. – Dans cette étude rétrolective et multicentrique, les données cliniques des patients atteints de PR débutant un traitement par anti-TNF entre mars 2005 et avril 2009 ont été évaluées avec un suivi de 2 à 6 ans. Le taux de rétention a été estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. La comparaison entre les anti-TNF a été réalisée après ajustement par le modèle Cox. Les facteurs associés à une meilleure rétention ont été identifiés par analyse multivariée. Résultats. – Parmi les 706 patients inclus, le pourcentage des patients poursuivant le traitement après deux ans était de 54,9 %, 61,9 % et 48,7 % et la rétention médiane était de 31, 45 et 23 mois pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement. Les risques d’arrêt – Hazard Ratio (HR) – étaient plus élevés avec l’adalimumab et l’infliximab qu’avec l’étanercept (1,315 ; IC 95 % [1,050–1,648] et 1,380 ; IC 95 % [1,041–1,828], respectivement). Le risque d’arrêt (HR) pour inefficacité était significativement plus élevé avec l’adalimumab qu’avec l’étanercept. Les effets indésirables étaient plus importants avec l’infliximab qu’avec l’étanercept. L’utilisation antérieure de plusieurs DMARD et une VS augmentée étaient associées à une meilleure rétention. La rétention médiane des anti-TNF de 2e intention était de 11, 43 et 19,1 mois pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement. Les risques d’arrêt (HR) de l’adalimumab quelles que soient les raisons étaient significativement plus élevés que pour l’étanercept. Conclusions. – L’étanercept a un meilleur taux de rétention que l’adalimumab et l’infliximab en 1re ligne de biothérapie dans la PR et que l’adalimumab en 2e ligne de biothérapie. © 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.02.014. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. 夽夽 Enregistrement de l’essai : www.clinicaltrials.org no NCT01692899. ∗ Auteur correspondant. 1
Adresse e-mail : [email protected] (B. Combe). Ces deux auteurs ont contribué de manière égale à ce travail.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.07.001 1169-8330/© 2014 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
REVRHU-4386; No. of Pages 8
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1. Introduction L’utilisation des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale ␣ (TNF-␣), ou anti-TNF, a considérablement amélioré la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) [1]. L’efficacité et la sécurité des trois premiers agents autorisés, à savoir l’adalimumab, l’infliximab et l’étanercept, ont été démontrées dans de larges essais randomisés et contrôlés (RCT) [2–4]. Cependant, il n’y a pas eu d’essai comparatif direct de leur efficacité. Les méta-analyses n’ont généralement pas démontré de différence significative entre les trois anti-TNF ou sont controversées [5–8]. En ce qui concerne la tolérance, deux méta-analyses Cochrane récentes de patients sortis des essais en raison d’effets indésirables ont donné des résultats différents [9,10]. Le taux de rétention du traitement dans les cohortes de patients traités est un bon critère d’évaluation de la balance efficacité/tolérance dans la vraie vie [11–17]. Les taux de rétention des anti-TNF ont été étudiés dans plusieurs registres de patients atteints de PR avec des résultats contradictoires. De plus, en France, il n’existe pas de registre sur les inhibiteurs du TNF. Nous avons donc mené une étude observationnelle afin de comparer les taux de rétention des anti-TNF en pratique courante en France. L’objectif principal était de comparer les taux de rétention de l’adalimumab, de l’étanercept et de l’infliximab administrés en 1re ligne de biothérapie dans la PR. Les objectifs secondaires étaient de comparer les taux de rétention des anti-TNF de type anticorps monoclonaux (adalimumab et infliximab) et récepteur soluble (étanercept), d’identifier les causes d’arrêt de ces traitements, de déterminer les facteurs associés à une meilleure rétention du premier anti-TNF et de comparer les taux de rétention des anti-TNF utilisés potentiellement en 2e intention.
2. Méthodes 2.1. Conception de l’étude Il s’agit d’une étude rétrolective et multicentrique impliquant 8 centres de rhumatologie en France. Les données ont été collectées à partir des dossiers médicaux dans un cahier d’observation (CRF) préétabli, anonyme et standardisé par un investigateur indépendant puis entrées dans une base de données informatique. Le protocole a été validé par les comités éthiques nationaux (comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé, no 11.095, 10/02/2011 ; Commission nationale de l’informatique et des libertés, no EGY/NDS/AR112220, 09/03/2011 ; et Conseil national de l’ordre des médecins, no 201100493, 03/05/2011) et enregistré dans la base de données www.clinicaltrials.gov (NCT01692899).
2.2. Sélection des patients Les dossiers médicaux de tous les patients atteints de PR débutant une biothérapie de 1re intention par anti-TNF entre le 1er mars 2005 et le 30 avril 2009 ont été systématiquement analysés par deux investigateurs (A.F.M. et A. Remy-Moulard). Les données ont été collectées jusqu’au 30 avril 2011, ce qui a permis un suivi de 2 à 6 ans. Les patients ont été informés par courriel que leurs données seraient collectées et avaient la possibilité de refuser. Les critères d’inclusion étaient : • une PR définie par les critères ACR de 1987 [18] ; • un premier anti-TNF prescrit au cours de la période mentionnée précédemment, comme biothérapie de 1re intention ; • les patients devaient avoir eu au moins une évaluation dans le centre après l’initiation du traitement.
Les patients ont été exclus si : • ils avaient précédemment rec¸u une autre biothérapie ; • l’anti-TNF avait été prescrit dans le cadre d’un essai clinique ; • ou s’ils refusaient de participer. 2.3. Médicaments étudiés Les anti-TNF ont été prescrits par le rhumatologue traitant selon les recommandations nationales de l’époque [19]. Seuls l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab étaient disponibles à cette période. Le traitement a été administré en soins courants : les anti-TNF ont été prescrits dans presque tous les cas aux doses approuvées et les traitements de fond (DMARD) ou la prednisone ont été administrés de manière concomitante en accord avec la prescription du rhumatologue traitant. 2.4. Données collectées Les données collectées à l’inclusion étaient : l’âge, le sexe, le centre, les antécédents médicaux (infections sérieuses, évènements cardiovasculaires, cancer), les comorbidités (tabagisme, hypertension, obésité, broncho-pneumopathie chronique obstructive, pneumopathie interstitielle, insuffisance cardiaque, diabète, ostéoporose, tuberculose), la durée depuis le diagnostic de PR, les facteurs rhumatoïdes (RF), les anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA), le nombre de DMARD antérieurs, le DAS282 -VS, la vitesse de sédimentation (VS), la protéine C-réactive (CRP) et les traitements associés (DMARD, corticoïdes). Les données sur le traitement pour le premier, et éventuellement, le second anti-TNF étaient : le type de traitement biologique, la date d’initiation du traitement et la dose. Les données de suivi de la maladie (DAS28, VS et CRP) ont été collectées à 3, 6 et 12 mois et ensuite tous les 12 mois jusqu’au 30 avril 2011 ou lors de la dernière observation. Les données de suivi du traitement étaient les dates d’interruption temporaire ou définitive de l’anti-TNF, ou la date de la dernière observation sous traitement. Les raisons d’arrêt du traitement ont été recueillies. 2.5. Retombées La durée avant l’arrêt du médicament a été définie comme le temps écoulé jusqu’à la première interruption définitive du traitement ou la dernière observation sous traitement après initiation du premier et, si éventuellement, du second anti-TNF. Le calcul a été basé sur le moment exact de l’arrêt collecté renseigné à partir du dossier du patient. Les interruptions ont été considérées comme définitives quand cela était indiqué dans le dossier par le rhumatologue traitant ou quand aucune réintroduction consécutive du traitement n’a été mentionnée. Les raisons de l’arrêt ont été prédéterminées et catégorisées comme suit : absence d’efficacité (d’après l’estimation du rhumatologue) ; effets indésirables (EI), qui ont été décrits et classifiés selon la classification MedDRA ; et/ou d’autres raisons, incluant grossesse, chirurgie, patient perdu de vue au cours du suivi, rémission, ou toutes autres raisons rapportées. L’inefficacité a été classée en primaire ou secondaire, l’inefficacité primaire étant prédéfinie comme un arrêt définitif ayant lieu avant la fin du 6e mois après l’initiation. Les EI ont été attribués à l’anti-TNF en cours indépendamment des autres traitements passés ou concomitants. Lorsqu’il y avait plus d’une raison justifiant l’interruption du traitement, elles furent toutes prises en compte. 2.6. Calcul de la taille de l’échantillon Le taux de prescription des 3 anti-TNF dans la PR a été calculé, en se basant sur les données du marché franc¸ais, à 29,4 %, 53,7 %
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et 16,9 % pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement. En faisant l’hypothèse d’un taux de rétention de 50 % après 2 ans pour l’infliximab et l’adalimumab pris ensemble [20], il était nécessaire d’inclure 780 patients pour détecter une différence minimum de 10 % entre le taux de rétention de l’étanercept et les anticorps monoclonaux avec une puissance de 80 % et un risque alpha de 5 %, en tenant compte d’un taux de 10 % de patients perdus de vue.
3
3. Résultats 3.1. Étude de la population Sur les 887 patients identifiés, 54 ont refusé de participer, 61 ont été exclus car ils ne remplissaient pas les critères d’inclusion/exclusion, 62 n’ont pas été inclus parce que leurs dossiers n’étaient pas disponibles et 4 à cause d’une grande quantité de données manquantes. Sept cent six patients ont été inclus dans l’analyse finale.
2.7. Analyse statistique 3.2. Caractéristiques des patients Les analyses statistiques ont été réalisées par une société de recherche clinique indépendante (Lincoln, Paris). Les caractéristiques démographiques des patients à l’inclusion ont été comparées entre les traitements en utilisant un test de Chi2 ou un test exact de Fisher pour les variables catégorielless et une analyse univariée de la variance ou un test de Kruskall-Wallis pour les variables continues. Le taux de rétention a été estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier à 3, 6, 12 et 24 mois et ensuite tous les 12 mois. La durée médiane (en mois) de rétention et l’exposition cumulative au traitement (en patient-année) ont été calculées. Ces analyses ont été faites sur tous les anti-TNF ensemble, molécule par molécule et en fonction du mécanisme d’action (récepteur soluble versus anticorps monoclonaux) mais seulement si aucune différence significative du taux de rétention n’était observée entre les deux anticorps monoclonaux. La comparaison du risque d’arrêt du premier anti-TNF a été faite après ajustement pour l’inverse du score de propension en utilisant une analyse par régression de Cox. Ainsi, les HR présentés sont ceux résultant du modèle ajusté par régression de Cox. Ce score a été dérivé d’un modèle de régression logistique multinomiale en utilisant le premier anti-TNF prescrit en tant que variable dépendante, et les variables initiales (y compris les comorbidités) susceptibles d’influencer ce choix comme variables explicatives, déterminées par une méthode pas à pas appliquée à toutes les variables de l’inclusion, avec un seuil d’acceptation de 10 % et un seuil de rejet de 5 %. Afin d’évaluer le score de propension pour tous les patients, les variables explicatives ne pouvaient pas contenir de données manquantes. En cas de donnée manquante, la valeur médiane du groupe a donc été attribuée. Lorsqu’un second antiTNF était administré, la comparaison a été faite après ajustement sur l’inverse du score de propension, et sur la durée du traitement par le premier anti-TNF. Une analyse de sensibilité, également après ajustement pour la raison d’arrêt du premier anti-TNF, a été menée. La distribution des causes d’arrêt du premier et éventuellement du second anti-TNF a été présentée pour tous les traitements et ensuite traitement par traitement. Les facteurs associés à la rétention du premier anti-TNF ont été identifiés en utilisant un modèle de Cox. Toutes les données à l’inclusion ont été incluses dans l’analyse. Chaque facteur a été analysé par une analyse univariée et l’hypothèse des risques proportionnels a été testée par la méthode de Harell. Les facteurs liés significativement à la rétention à un seuil de 20 % ont été retenus pour l’analyse multivariée. Les associations entre ces facteurs ont été testées en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson pour les variables quantitatives et un test de Chi2 ou un test exact de Fisher pour les variables qualitatives, avec un seuil d’acceptation de 5 %. Dans le cas d’associations statistiquement significatives, les variables les plus significatives statistiquement dans l’analyse univariée ont été retenues pour le modèle. Afin de construire le modèle multivarié, la méthode de sélection pas à pas a été utilisée, avec un niveau d’acceptation à 10 % et un niveau de rejet à 5 %.
Concernant les 706 patients, le premier anti-TNF prescrit était l’adalimumab chez 203 patients (28,8 %), l’étanercept chez 404 patients (57,2 %) et l’infliximab chez 99 patients (14 %). La dose moyenne d’infliximab était de 3,45 [3,0–5,0] mg/kg par infusion et la fréquence d’administration était d’une injection tous les 54,81 jours [45,5–77,0]. Les caractéristiques de la population au commencement sont résumées dans le Tableau 1. Les patients traités par étanercept recevaient moins fréquemment un DMARD de manière concomitante et avaient une CRP moyenne plus basse. Les patients traités par infliximab présentaient plus fréquemment une obésité et un diabète et leur dose moyenne de prednisone était plus élevée. Les autres caractéristiques à l’inclusion n’étaient pas différentes selon les traitements. La durée moyenne avant le diagnostic de PR était de 9,8 ans et le DAS28 moyen était de 5,22. On voit que 81,6 % des patients étaient positifs pour les RF et 81 % étaient positifs pour les ACPA. À l’inclusion, 63,5 % des patients étaient traités par méthotrexate (MTX) et 63,3 % par prednisone (dose moyenne : 9,7 mg/jour). Les variables suivantes ont été prises en compte dans le modèle final afin de construire le score de propension : le centre, l’obésité, un DMARD concomitant, le diabète, l’année d’initiation du premier anti-TNF, la dose moyenne de prednisone. 3.3. Taux de rétention du premier anti-TNF Les taux estimés des patients poursuivant le traitement après 2 années étaient de 61,9 % et 52,9 % pour l’étanercept et pour les anticorps monoclonaux (adalimumab : 54,9 %, infliximab : 48,7 %), respectivement. La durée médiane de rétention des anti-TNF pris ensemble était de 36 mois ; 31 (IC 95 % [19–38]) mois pour l’adalimumab, 45 [35–51] mois pour l’étanercept et 23 [16–36] mois pour l’infliximab (Fig. 1A). Les Hazard Ratio (HR) relatifs à l’arrêt du traitement étaient significativement plus élevés avec l’adalimumab et l’infliximab qu’avec l’étanercept (1,315 ; IC 95 % [1,050–1,648] et 1,380 [1,041–1,828], respectivement). Il n’y avait aucune différence significative entre les 2 anticorps monoclonaux (HR 1,049 [0,775–1,420]). La durée médiane de rétention pour les anticorps monoclonaux pris ensemble était de 26,9 [20–36] mois. Le HR d’arrêt était significativement plus élevé avec les anticorps monoclonaux qu’avec l’étanercept (1,337 [1,095–1,633]). 3.4. Raisons d’arrêt du traitement Deux cent vingt-neuf (32,7 %) patients ont arrêté leur premier anti-TNF pour cause d’inefficacité (dont 94 [41 %] à cause d’une inefficacité primaire). L’analyse de la survie a montré que significativement plus de patients dans le groupe adalimumab ont arrêté leur traitement en raison d’une inefficacité (Fig. 1B). Le HR d’arrêt du traitement pour raison d’inefficacité était significativement plus élevé avec l’adalimumab qu’avec l’étanercept (1,511 ; IC 95 % [1,152–1,982]). Cent trente-trois patients (19 %) ont arrêté leur anti-TNF à cause d’EI (Fig. 1C). L’infliximab était moins bien toléré que l’étanercept
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Tableau 1 Caractéristiques des patients au commencement lors de l’introduction du premier anti-TNF (avec imputation des données manquantes). Adalimumab (n = 203)
Étanercept (n = 404)
Infliximab (n = 99)
Total (n = 706)
Âge, années**
51,8 (13,1) [0]
53,5 (15) [0]
51,1 (14) [0]
52,7 (14,4) [0]
Femmes*
158 (77,8) [0]
334 (82,7) [0]
74 (74,7) [1,5]
566 (80,2) [0]
31 (15,3) [0,5] 5 (2,5) [0,5] 4 (2) [0,5]
67 (16,6) [0,7] 10 (2,5) [1] 15 (3,7) [0,7]
24 (24,2) [0] 5 (5,1) [0] 4 (4) [1,5]
122 (17,3) [0,6] 20 (2,8) [0,7] 23 (3,3) [0,6]
36 (17,7) [8,15] 30 (14,8) [0,5] 6 (3) [0,5] 2 (1) [0,5] 7 (3,4) [0,5] 1 (0,5) [0,5] 7 (3,4) [0,5] 10 (4,9) [0,5]
65 (16,1) [3,18] 74 (18,3) [1,7] 4 (1) [1,7] 11 (2,7) [1,7] 15 (3,7) [1,7] 4 (1) [1,7] 21 (5,2) [1,7] 25 (6,2) [1,5]
24 (24,2) [2,18] 19 (19,2) [0] 7 (7,1) [0] 4 (4) [0] 4 (4) [0] 0 [0] 14 (14,1) [0] 3 (3) [0]
125 (17,7) [6,17] 123 (17,4) [1,1] 17 (2,4) [1,1] 17 (2,4) [1,1] 26 (3,7) [1,1] 5 (0,7) [1,1] 42 (5,9) [1,1] 38 (5,4) [1]
10,1 (10,3) [0,5] 162 (79,8) [6,9] 166 (81,8) [8,14] 32,7 (22,8) [6,24] 21,55 (23,14) [6,26] 5,13 (1,03) [30] 168 (82,8) [0] 128 (63,1) [0] 40 (19,7) [0,5] 118 (58,1) [0] 8,7 (4,9) [45,8]
9,6 (9,5) [1,5] 328 (81,2) [4,5] 324 (80,2) [8,15] 30,2 (21,1) [4,13] 19,15 (23,8) [1,16] 5,26 (1,02) [8,24] 301 (74,5) [0,25] 247 (61,1) [0,25] 64 (15,8) [0,25] 265 (65,6) [0] 9,5 (4,9) [36,9]
9,7 (9,9) [0] 86 (86,9) [3] 82 (82,8) [1,12] 31,6 (23,8) [1,5] 22,47 (26,76) [4] 5,24 (1,31) [2,17] 87 (87,9) [0] 73 (73,7) [0] 18 (18,2) [0] 64 (64,6) [0] 12,4 (7,6) [36,4]
9,8 (9,8) [1,1] 576 (81,6) [5,5] 572 (81) [15] 31,1 (22) [4,15] 20,31 (24,06) [4,17] 5,22 (1,07) [2,25] 556 (78,8) [0,14] 448 (63,5) [0,14] 122 (17,3) [0,3] 447 (63,3) [0] 9,7 (5,5) [39,4]
1 (0,5) 36 (17,7) 58 (28,6) 108 (53,2) [0]
3 (0,7) 93 (23) 122 (30,2) 186 (46) [1]
0 32 (32,3) 30 (30,3) 37 (37,4) [2]
4 (0,6) 161 (22,8) 210 (29,7) 331 (46,9) [0,8]
Antécédents médicaux Infections sévères* Événements cardiovasculaires* Cancer* Comorbidités Fumeur passé ou actif* Hypertension* Obésité* BPCO* Pneumopathie interstitielle* Insuffisance cardiaque* Diabète* Ostéoporose* Caractéristiques de la maladie Durée/diagnostic de PR, années** Positif pour les FR* Positif pour les ACPA* VS, 1re heure, mm** Protéine C-réactive, mg/L** DAS28-VS** DMARD concomitants* MTX* Autres DMARD* Prednisone* Dose de prednisone, mg/jour** Nombre de DMARD précédents* 0 1 2 ≥3
Les données représentent *le nombre de patients (pourcentage), ou **la moyenne (± écarts types). Les données manquantes ont été imputées en utilisant la valeur médiane du groupe, excepté pour l’utilisation et la dose de prednisone. Pourcentage de données manquantes [%]. BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; FR : facteur rhumatoïde ; ACPA : anticorps anti-protéines citrullinées ; VS : vitesse de sédimentation ; DAS28 : score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; DMARD : traitement de fond (« Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug ») ; MTX : méthotrexate.
avec un HR d’arrêt du traitement pour des raisons de tolérance de 2,175 (IC 95 % [1,402–3,374]). Les différences entre l’infliximab et l’adalimumab ou l’adalimumab et l’étanercept n’étaient pas statistiquement significatives (HR 1,576 [0,976–2,545] et 1,380 [0,917–2,076], respectivement). Les détails des EI observés sont présentés dans le Tableau 2.
3.5. Facteurs associés à la rétention du premier anti-TNF L’analyse multivariée a montré qu’un nombre plus élevé de DMARDs antérieurs et qu’un niveau de base élevé de la VS étaient associés à une meilleure rétention du premier anti-TNF (Tableau 3).
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Tableau 2 Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement observés chez ≥ 5 % des patients. Nombre de patients (%)% des données manquantes imputées
Adalimumab (n = 203)
Étanercept (n = 404)
Infliximab (n = 99)
Total (n = 706)
Toutes causes
40 (19,7) 0 24 (11,8) 0 13 (6,4) 1 (0,5) 0 0 5 (2,5) 4 (2,0)
60 (14,9) 0 24 (5,9) 0 16 (4,0) 2 (0,5) 3 (0,7) 3 (0,7) 10 (2,5) 5 (1,2)
33 (33,3) 0 18 (18,2) 0 7 (7,1) 5 (5,1) 6 (6,1) 5 (5,1) 5 (5,1) 6 (6,1)
133 (18,8) 0 66 (9,3) 0 36 (5,1) 8 (1,1) 9 (1,3) 8 (1,1) 20 (2,8) 15 (2,1)
Infections et infestations Troubles cutanés et du tissu sous-cutané Urticaire Troubles du système immunitaire Hypersensibilité Troubles généraux et conditions du site d’administration Troubles gastro-intestinaux
La classification MedDRA a été utilisée afin de coder les effets indésirables. Tableau 3 Facteurs associés à un meilleur taux de rétention du anti-TNF en première approche, tous médicaments confondus. Taux de risques [IC 95 %] Nombre de DMARD précédents 0 versus 1 2 versus 1 ≥ 3 versus 1 VS 1re heure (mm) Pour une augmentation de 10 mm
p < 0,001
1,807 [0,562–5,809] 1,518 [1,071–2,153] 1,998 [1,453–2,748] 0,024 1,054 [1,007–1,104]
Les facteurs ont été identifiés en utilisant une analyse multivariée, après ajustement pour l’inverse du score de propension. DMARD : traitement de fond (« Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug ») ; VS : vitesse de sédimentation ; IC : intervalle de confiance.
3.6. Taux de rétention du second anti-TNF Chez 231 patients, un second anti-TNF a été administré au cours de l’étude : l’adalimumab chez 105 patients, l’étanercept chez 106 patients et l’infliximab chez 20 patients. En ce qui concerne le second anti-TNF, la durée médiane de rétention, t tous traitements confondus, était de 19 mois ; 11 (IC 95 % [7–17]) mois pour l’adalimumab, 43 [19,1–58] mois pour l’étanercept et 19,1 [5-NE] mois (IC 95 %) pour l’infliximab (Fig. 2A). Comme il y avait peu de patients traités par infliximab en seconde intention la comparaison du risque d’arrêt n’a pas pu inclure le groupe infliximab. Le HR d’arrêt était significativement plus élevé avec l’adalimumab qu’avec l’étanercept (2,023 ; IC 95 % [1,393–2,937]), même après ajustement sur la raison d’arrêt du premier antiTNF (HR ajusté = 2,048 [1,4–2,998]). Dans ce dernier modèle, le HR d’arrêt du second anti-TNF était plus élevé pour les patients ayant interrompu le premier anti-TNF pour cause d’inefficacité que pour une intolérance (HR ajusté = 1,705 [1,022–2,843]). Quatre-vingt-neuf patients (56,3 %) ont arrêté leur second antiTNF pour des raisons d’inefficacité (Fig. 2B) et 25 (42,4 %) pour cause d’EI (Fig. 2C). Les HR d’arrêt dus à une inefficacité et à des EI étaient significativement plus élevés avec l’adalimumab que l’étanercept (1,998 ; IC 95 % [1,321–3,024] et 2,188 [1,017–4,708], respectivement).
4. Discussion Dans cette étude, 57,2 % des patients ont rec¸u l’étanercept comme anti-TNF de 1re intention, 28,8 % l’adalimumab et 14 % l’infliximab, ce qui est proche des parts de marché franc¸aises observées durant l’étude ainsi que des données du registre RATIO mené en France à cette période [21]. Nous avons observé que l’étanercept avait un taux de rétention meilleur que l’adalimumab ou l’infliximab dans la PR, avec une durée médiane de rétention de 45, 31 et 23 mois, respectivement,
et un risque d’arrêt (HR) de l’adalimumab ou de l’infliximab significativement plus élevé de 30 % en comparaison de l’étanercept. Plusieurs études ont déjà démontré de meilleurs taux de rétention pour l’étanercept et l’adalimumab en comparaison de l’infliximab [20,22–25]. Par exemple, dans le registre DANBIO, les taux de maintien du traitement était de 52 %, 56 % et 41 % à 48 mois pour l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, respectivement [20]. Le taux de rétention de l’étanercept dans notre étude était également plus élevé que celui de l’adalimumab. La plupart des études n’ont pas trouvé de différence significative entre ces deux molécules [20–26]. Cependant, dans le registre italien LOHREN le taux de rétention de l’étanercept (62,5 %) était meilleur que celui de l’infliximab (49,1 %) ainsi que de l’adalimumab (53,6 %) après un suivi de 36 mois [27]. Récemment, le registre ARTIS a montré que le risque d’arrêt (HR) de l’infliximab était 1,7 fois plus élevé que pour l’étanercept et 1,2 fois plus élevé que pour l’adalimumab, mais aussi 1,4 fois plus élevé pour l’adalimumab que pour l’étanercept [28]. Les deux raisons principales possibles justifiant un arrêt du traitement sont l’inefficacité et les EI. Dans notre étude, il y avait moins de cas d’interruption de traitement pour raison d’inefficacité dans le groupe étanercept que dans le groupe adalimumab. De même, l’étanercept était mieux toléré que l’infliximab mais pas que l’adalimumab. Cependant, il faut prendre en considération le fait que les patients traités par infliximab présentaient davantage de comorbidités et d’antécédents d’infections sérieuses que ceux traités par étanercept ou adalimumab. Dans les registres, un des objectifs majeurs est l’identification des raisons d’interruption du traitement. Le registre DREAM [22] et l’étude suisse [24] n’ont pas montré de différence entre les 3 médicaments concernant le taux d’arrêt du traitement pour raison d’inefficacité ou d’EI. Le registre suédois [26] et le registre DANBIO [20] ont montré un risque plus faible d’arrêt du traitement pour raison d’inefficacité et d’EI avec l’étanercept qu’avec l’infliximab. Dans l’étude de Brocq et al. [23] et le registre LOHREN [27], un taux d’interruption plus élevé pour raison d’inefficacité avec l’infliximab qu’avec l’étanercept a été observé mais sans différence concernant la tolérance. Dans le registre RADIUS, les interruptions d’EI étaient significativement plus faibles pour l’étanercept que pour l’infliximab alors qu’il n’y avait aucune différence pour les interruptions dues à une inefficacité [29]. En comparant l’adalimumab et l’étanercept, le registre DANBIO [20] a montré un risque d’interruption plus élevé pour inefficacité ou d’EI avec l’adalimumab, alors que le registre LOHREN [27] a montré un risque d’interruption pour EI supérieur avec l’adalimumab, mais pas de différence en termes d’inefficacité. La tolérance a également été comparée entre anti-TNF dans plusieurs registres. La BSRBR n’a montré aucune différence en termes de risque d’infection sévère entre les 3 agents [11], alors qu’une cohorte américaine a trouvé un risque plus élevé avec l’infliximab [12]. Deux études ont montré un risque supérieur de tuberculose
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Fig. 1. Courbe de survie de Kaplan-Meier de la rétention du premier anti-TNF. A. Toutes causes d’arrêt du traitement. B. Arrêt pour manque d’efficacité. C. Arrêt pour cause d’effets indésirables.
avec les anticorps monoclonaux en comparaison de l’étanercept [13,14]. Le risque d’infections opportunistes était également plus élevé avec les anticorps monoclonaux qu’avec l’étanercept [15]. Concernant le risque de cancer, le risque semble similaire entre les médicaments [16,17]. Dans l’étude RATIO, le risque de lymphome était plus élevé avec les anticorps monoclonaux qu’avec l’étanercept [21].
Fig. 2. Courbe de survie de Kaplan-Meier de la rétention du second anti-TNF. A. Toutes causes d’arrêt du traitement. B. Arrêt pour manque d’efficacité. C. Arrêt pour cause d’effets indésirables.
Dans notre étude, les facteurs initiaux associés à un meilleur taux de rétention étaient un plus grand nombre de DMARD antérieurs et une VS élevée. Ces facteurs prédictifs ont rarement été évalués et les résultats sont controversés. Un autre enseignement intéressant ressortant de notre étude est le taux de rétention d’un anti-TNF en seconde prescrit en seconde intention. D’après les recommandations de l’EULAR, le recours à un second anti-TNF est une option thérapeutique envisageable en cas de réponse inadéquate à un premier anti-TNF [30]. Dans notre étude, le maintien du second anti-TNF, tous médicaments confondus, était plus faible que
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celle du premier. Cependant, la durée médiane de rétention était également différente entre les médicaments : elle était meilleure avec l’étanercept qu’avec l’adalimumab et les durées médianes de rétention de l’étanercept en première et seconde lignes étaient similaires. Les risques d’arrêt (HR) de l’adalimumab versus étanercept étaient similaires, à la fois avant et après ajustement sur la raison d’arrêt et la durée de traitement par le premier anti-TNF. Les taux de rétention du second anti-TNF ont été étudiés dans quelques registres [25,29,31]. Dans la BSRBR, les taux globaux d’interruption du second anti-TNF étaient similaires à ceux du premier, mais le risque d’arrêt pour cause d’inefficacité était plus élevé parmi les patients ayant arrêté le premier agent pour cause d’inefficacité (OR : 2,7 ; IC 95 % [2,1–3,4]), alors qu’il n’était pas significativement plus élevé parmi les patients ayant arrêté le premier agent pour cause d’EI [25]. Le fait que les pourcentages observés des patients poursuivant le traitement après 2 ans soient proches de ceux estimés pour le calcul de la taille d’échantillon reflète la robustesse des données. La stratégie thérapeutique (anti-TNF, DMARD associés et prednisone) a été déterminée par le rhumatologue traitant, ce qui reflète bien la pratique courante. Cette étude peut également présenter quelques limites comme le manque de randomisation et de test en aveugle. Le design rétrolectif de l’étude ne peut pas éviter un biais classique des études cliniques non randomisées qui est le biais par indication. Cela inclut les critères de sélection initiaux des patients pour débuter un anti-TNF mais aussi le choix de l’anti-TNF et des traitements concomitants. De plus, le design de notre étude pourrait être perc¸u comme une faiblesse puisqu’au moment de la collecte des données, les patients avaient rec¸u le traitement. À cet égard, cette étude pourrait être considérée comme une étude « rétrospective ». Cependant, nous souhaiterions souligner que pour cette étude les données à collecter et le plan d’analyse statistique (par exemple, le protocole) avant été clairement définis AVANT toute collecte de données. Ostermann a défini un design « rétrolectif » comme des études dans lesquelles le traitement a déjà été démarré avant le début de l’étude et les données sont collectées de manière prospective [32]. De pus, pour cette étude les données ont été collectées par un investigateur indépendant et le plan d’analyse statistique a été finalisé avant la collecte des données et évidemment avant la fermeture de la base de données. Nous considérons de telles caractéristiques comme une force de notre étude. Nous n’avons pas non plus de données sur les patients qui ont refusé de participer ou qui n’ont pas été inclus à cause de données disponibles insuffisantes. Bien que certaines données étaient été manquantes, la qualité des données était particulièrement élevée car elles ont été collectées dans des centres expérimentés dans le suivi des patients atteints de PR. Cette analyse n’a pas pris en compte l’évolution des corticostéroïdes et/ou des DMARD associés aux anti-TNF tout au long du traitement et leur dose, ni la dose d’anti-TNF, bien qu’ils étaient généralement prescrits à des doses standards. Finalement, il y avait quelques chevauchements dans les intervalles de confiance sur les taux de rétention médiane entre les différents traitements ce qui devrait être pris en considération pour l’interprétation des données. En conclusion, bien que cette étude présente certaines limites et quelques biais qui ont été discutés précédemment, l’étude montre que l’étanercept a un taux de rétention plus élevé que l’adalimumab ou l’infliximab quand ils sont utilisés en première intention de biothérapie dans la PR, avec un risque d’arrêt (HR) de l’adalimumab ou de l’infliximab environ 30 % supérieur à celui de l’étanercept. L’étanercept a engendré moins de perte de patients pour raison d’inefficacité que l’adalimumab et moins de perte de patients pour cause d’EI que l’infliximab. Lorsqu’un second anti-TNF a été prescrit, l’étanercept présentait également un meilleur taux de rétention que l’adalimumab.
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Contribution des auteurs Les membres du comité scientifique (A. Cantagrel, B. Combe, V. Deschamps, M. Dougados, I. Logeart, X. Mariette, T. Schaeverbeke, J. Sibilia et X. Le Loët) assument toute la responsabilité concernant le design de l’étude, le programme d’analyse statistique, l’analyse des données et l’élaboration ainsi que la correction du manuscrit. R.M. Flipo a contribué au recrutement des patients, l’élaboration et la correction du manuscrit. A. FrazierMironer et A. Rémy-Moulard ont collecté toutes les données et assument la responsabilité pour l’intégrité des données ; un attaché de recherche clinique était responsable de l’enregistrement informatique des données. A. Frazier-Mironer assume la responsabilité pour l’exactitude de l’analyse des données. Déclaration d’intérêts A.C., T.S., J.S. et X.L.L. ont perc¸u des honoraires de Pfizer, Abbott et Merck. B. Combe a perc¸u des honoraires de Pfizer, BMS, Merck, Roche et UCB. M.D. a rec¸u des subventions et a participé à des conseils scientifiques organisés par Pfizer, Abbott, UCB, BMS et Roche. R.-M.F. a perc¸u des honoraires de Pfizer. X.M. a perc¸u des honoraires de Pfizer, BMS, Roche et UCB et a rec¸u des subventions de Pfizer et Roche. A.F.-M. a été employée par Pfizer au cours de la période de collecte des données. V.D. a été employée par Pfizer. I.L. est employée par Pfizer. Financements : cette étude a été soutenue par Pfizer, France. Remerciements Anouck Remy-Moulard a participé à la collecte des données. Références [1] Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631–7. [2] Lipsky PE, Van Der Heijde DM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594–602. [3] Klareskog L, Van Der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675–81. [4] Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400–11. [5] Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M, et al. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:ii13–6. [6] Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. J Rheumatol 2006;33:2398–408. [7] Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148:124–34. [8] Schmitz S, Adams R, Walsh CD, et al. A mixed treatment comparison of the efficacy of anti-TNF agents in rheumatoid arthritis for methotrexate non-responders demonstrates differences between treatments: a Bayesian approach. Ann Rheum Dis 2012;71:225–30. [9] Singh JA, Christensen R, Wells GA, et al. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. Sao Paulo Med J 2010;128:309–10. [10] Singh JA, Wells GA, Christensen R, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008794, http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008794.pub2. [11] Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, et al. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis
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