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Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes : aspects cliniques
Rev MEd Interne 1999 ; 20 : 1114-22 © 1999 l~ditions scientifiques et mEdicales Elsevier SAS. Tous droits rEservEs
Mise au point
Les s y n d r o m e s de r~sistance a u x h o r m o n e s thyro'idiennes : aspects cliniques V. Vlaeminck-Guillem, J.L. WEmeau* Clinique endocrinologique Marc-Linquette, USNA CHRU de Lille, 6, rue du Professeur-Laguesse, 59037 Lille cedex, France
(Requ le 22 ddcembre 1998 ; acceptE le 4juin 1999
R~suml
Introduction. - Les syndromes de resistance aux hormones thyro'fdiennes correspondent ~ des Etats cliniques variables transmis habituellement sur un mode autosomique dominant et caractErisEs par la perte de sensibilitE des tissus cibles ~ l'action de la triiodothyronine (T3). D'intErEt conceptuel Evident, ils nEcessitent d'Etre reconnus afin de proposer une strategic thErapeutique adaptEe et cohErente. ActualitEs et points forts. - Les syndromes de resistance aux hormones thyro'idiennes sont rdpartis selon un continuum d'dtats cliniques entre deux extremes reprdsentds par la resistance g~nEralisde, oO l'apparence clinique reste sensiblement celle de l'euthyro'fdie, et la resistance ~t predominance hypophysaire, responsable de signes thyrotoxiques. Un mEme mEcanisme gdnEtique determine habituellement ces situations pathologiques : l a mutation de l'un des alleles du gbne codant le rEcepteur/3 de l a T3. Le trait biologique caractEristique est l'association d'une hyperhormondmie thyrofdienne et d'un taux s~rique inadapt6 de TSH (thyroid stimulating hormone). Le principal diagnostic diff~rentiel est reprdsent6 par l'adEnome hypophysaire thyrEotrope dgalement responsable d'une sEcrEtion inappropride de TSH. Si l'abstention est de rEgle dans les formes gEnEralisEes, deux thdrapeutiques spdcifiques semblent se ddgager dans les formes ~ predominance hypophysaire : le dErivE acide tri-iodoacdtique (TRIAC) et la forme dextrogyre de la T4 (D-T4). Perspectives et projets. - L'identification precise des bases molEculaires de la resistance aux hormones thyroidiennes a permis une meilleure apprehension des mdcanismes d'action de la T3 sur son rdcepteur, avec notamment la caractdrisation des multiples cofacteurs ndcessaires h la regulation fine de cette action. Ces avancdes devraient permettre de pr~ciser les mdcanismes b, l'origine de la variabilitE phdnotypique inter- et intrafamiliale, et mEme intra-individuelle, par la mise en Evidence de correlations phEnotype/gdnotype. De mEme, elles devraient pouvoir specifier le mode d'action des thdrapeutiques utilisEes. © 1999 l~ditions scientifiques et mEdicales Elsevier SAS r~sistance aux hormones thyro'idiennes / s~cr~tion inappropri~e de TSH / hyperhormon~mie thyro'idienne Summary - Syndromes of resistance to thyroid hormone: clinical considerations.
Introduction. - Syndromes of resistance to thyroid hormone correspond to variable clinical states which are usually transmitted as autosomal dominant traits and characterized by the lack of sensitiviO, of target tissues to triiodothyronine (T3). The diagnosis has to be performed in order to offer an appropriate therapy. Current knowledge and key points. - Clinical states range between two extremes: the generaliz~ed form, with global euthyroidism, and the predominantly pituitary form, with thyrotoxicosis. Surprisingly, these various clinical situations are usually determined by the same genetic defect, i.e., an anomaly of one of the two alleles of the gene encoding the thyroid hormone receptor TR[~. High levels of circulating thyroid hormones in the presence of detectable thyroid stimulating hormone (TSH) levels is the characteristic biological feature. Pituitary' thyreotropic adenoma, another etiology of inappropriate secretion of TSH, needs thus to be ruled out. No treatment is required in case of generalized resistance to thyroid hormone, whereas two specific drugs (TRIAC and D-T4) appear to be useful in the predominantly pituitao, form. Future prospects and projects. - Mechanisms of resistance have been well documented, thereJ~yre allowing better understanding of T3 action on its nuclear receptor. Several transcriptional cofactors or corepressors have been identified and have to be investigated to explain the intriguing inter- and intra-familial, and even intra-individual, phenotypic variability. New insights should, furthermore, be gained from these studies to precisely determine how therapeutic agents work in resistance to thyroid hormone. © 1999 Editions scientifiques et m~dicales Elsevier SAS
resistance to thyroid hormone I inappropriate secretion of TSH / high levels of circulating thyroid hormones
L a r e s i s t a n c e ?~ l ' a c t i o n d ' u n e h o r m o n e s e d E f i n i t p a r l ' a b s e n c e d e r E p o n s e d e s t i s s u s c i b l e s l o r s d e la s t i m u l a t i o n p h y s i o l o g i q u e p a r l ' h o r m o n e . S i la d e s c r i p t i o n
*Corre~pondance et tirds gt part : J.L. WEmeau, mEme adresse.
d e la p r e m i e r e f a m i l l e a t t e i n t e d e r e s i s t a n c e a u x h o r m o n e s t h y r o ~ ' d i e n n e s r e v i e n t ~ R e f e t o f f e n 1 9 6 7 [1], on attribue le concept de resistance t~ssulaire A l b r i g h t [2] p a r la d e s c r i p t i o n d e la p s e u d o - h y p o p a r a thyro~'die e n 1 9 4 2 . F a m i l i a l e , d e t r a n s m i s s i o n le p l u s souvent autosomique dominante, la r f i s i s t a n c e a u x
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Syndromes de resistance aux hormones thyro]diennes
h o r m o n e s thyrol'diennes est h a b i t u e l l e m e n t liEe ~t l'anomalie du gbne de l'un des rEcepteurs nucldaires de la T3. En 1996, on ddnombrait plus de 500 cas dans la littErature [3]. L ' i m p o r t a n c e de retenir, dans une situation clinique souvent fruste, un diagnostic de resistance aux hormones thyro~'diennes est d'Eviter un traitement inadaptE et parfois ddldtbre : un traitement rEducteur du volume thyro]'dien (mEdicamenteux, chirurgical ou isotopique) a EtE en effet administrE h tort dans prbs de la moitiE des cas [3] ! Dans un premier temps, nous prEciserons la classification p h y s i o p a t h o l o g i q u e des diffErents Etats de resistance aux hormones thyroidiennes et les mEcanismes molEculaires qui en sont responsables. Nous en dEtaillerons ensuite les particularitEs cliniques et biologiques, avant de proposer les demarches thErapeutiques h leur opposer. CLASSIFICATION PHYSIOPATHOLOGIQUE On distingue classiquement [3] trois types de rEsistance aux hormones thyro'fdiennes selon la nature des tissus cibles responsables, par la manifestation d'une resistance h l ' h o r m o n e , de la symptomatologie clinique. La resistance gEnEralisEe correspond h une insensibilitE partielle de l'ensemble des tissus pEriphEriques, y compris hypophysaire, h l'action de la T3 (figure 1). L'Etat de carence hormonale consecutive ~ cette rEsistance est dEtectE par l'hypophyse et compensE par une augmentation secondaire de la sEcrEtion hypophysaire de TSH, induisant une augmentation de la sEcrEtion thyrol'dienne et l'apparition d'un goitre. Tdmoignant de l'intEgritd de la boucle de regulation thyrohypophysaire, un dquilibre rEtablissant l ' a p p a r e n c e clinique d'euthyrol'die est alors obtenu, mEme si le seuil de detection des taux d'hormones thyro~'diennes circulantes est Elevd du fait de la resistance. Cette situation correspond ~ la description princeps de Refetoff en 1967 [1]. La notion de resistance hypophysaire selective a EtE introduite en 1975 par Gershengorn et Weintraub [4] par la description d'une patiente en situation de thyrotoxicose avec des taux sdriques ElevEs de TSH. Dans cette forme (figure 1), seul le tissu hypophysaire est resistant aux h o r m o n e s thyro'fdiennes. Le seuil de detection des h o r m o n e s thyro'fdiennes est ElevE et l'hypersEcrEtion rEactionnelle de TSH induit alors une hypersEcrdtion thyro'l'dienne de T3 et T4 et l'apparition d'un goitre. Un nouvel Equilibre thyrohypophysaire est obtenu, au prix d'un hypermEtabolisme pEriphErique lie h la conservation de la sensibilitE des tissus cibles ~t l'action de la T3 prEsente en excEs. Enfin, la classification s'enrichit d ' u n e situation inverse off la resistance est limitEe aux tissus cibles
~.S >S / tf\~
TSH
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Situation normale
REsistance g~nEralis~e
REsistance ~ predominance hypophysaire
euthyro~die
euthyro'fdie
hypermEtabolisme hypomEtabolisme
normohormonEmie thyroldienne
hyperhormonEmie thyroYdierme
hyperhormonEmie thyroYdienne
TSH augment4e
TSH augmentEe
TSH normale
REsistance p~riphErique
normohormonEmie thyroYdienne TSH normale
F i g u r e 1. Classification physiopathologique des syndromes de
resistance aux hormones thyro]'diennes.
pdriphEriques et respecte la glande hypophysaire [5]. La persistance du rEtrocontrEle hypophysaire induit une incapacitE de l ' h y p o p h y s e ~ c o m p e n s e r le deficit pEriphdrique relatif en hormones thyrol'diennes ; de ce fait, se constitue une situation d'hypomEtabolisme (figure 1). Cette demiere forme clinique reste discutEe : un seul cas a dtE rapportE, l'dtude de la sensibilitE tissulaire aux hormones thyro'/diennes n ' a pas Etd rdalisEe [5], et aucune anomalie gdndtique n ' a dtE dEtectEe [6]. Limites cliniques de ia classification : variabilit~ ph~notypique de ia r~sistance Utile pour expliquer les differences relevEes entre des situations cliniques dEcrites initialement de faqon tranchde, cette classification physiopathologique a rapidement montrd ses limites dans la demarche diagnostique. En effet, si l'Etat mdtabolique des patients atteints de resistance gdnEralisEe est globalement euthyroidien, il est apparu clairement qu'une symptomatologie subtile d'hypo- (retard staturoponddral, dpiphyses ponctuEes, surdi-mutitd, retard mental...) ou d'hypermEtabolisme (tachycardie, nervositE...) pouvait etre ddtectde cliniquement [3]. De la marne faqon, des signes d'hypomEtabolisme tissulaire peuvent etre presents dans la rEsistance hypophysaire [3, 7]. La resistance aux hormones
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V. Vlaeminck-Guillem, J.L. W6meau
Tableau I. Expression tissulaire des isoformesdes rdcepteurs des hormonesthyroidiennes.
lsoforme TR0~I TRc(2 TR/31 TR]32
Liaison de la T3 Oui Non Oui Oui
Expression tissulaire Ubiquitaire ; pr6dominancedans le myocardeet le tissu adipeux brun Cerveau Ubiquitaire ; pr6dominancedans le foie, le rein. t'os et la cochl6e Hypophyseantdrieure et hypothalamus
thyroi'diennes se manifeste donc de faqon trbs variable d'un tissu h l'autre chez un m~me individu. Une variabilit6 temporelle de la symptomatologie a m~me 6t6 rapport6e : des sujets globalement thyrotoxiques, class6s r6sistants hypophysaires, ont vu disparaitre les signes d ' h y p e r m d t a b o l i s m e (avec normalisation du poids et de la fr6quence cardiaque) par le seul effet d'un placebo [8] ! Enfin, au sein d'une m~me famille, une variabilit6 ph6notypique peut apparai'tre, comme l'ont rapport6 Pagliara et al. [9] (un pere atteint de rdsistance g6n6ralis6e et ses deux ills atteints de r6sistance hypophysaire) ou Collingwood et al. [10] (un pbre et sa fille atteints de r6sistance hypophysaire et une sceur atteinte de r6sistance gdndralis6e). I1 est doric maintenant bien 6tabli qu'il existe un continuum entre deux extremes repr6sentds par les formes g6n6ralisde et hypophysaire [ 11, 12]. Cette notion a 6t6 valid6e par la caract6risation prdcise de l'anomalie gdn6tique [13]. L i m i t e s g 6 n 6 t i q u e s de la c l a s s i f i c a t i o n : un m~me m~canisme pour deux formes cliniques
Plus de 20 ans ont sdpar6 la description du premier cas de rdsistance aux hormones thyro~'diennes [1] et la d6couverte de son substratum g6n6tique [14]. I1 a en effet fallu attendre la caractdrisation des rdcepteurs sp6cifiques de la T3 [15, 16]. I1 s'agit de rdcepteurs nucldaires codds par deux g6nes diffdrents, notds TRa et TR l (ou c-erbAa et c-erbAi) et localisds respectivement sur les chromosomes 17 et 3. Chaque gbne produit par 6pissage alternatif plusieurs ARN messagers donnant naissance ~ quatre isoformes bien caract6risdes : les TRill, TRI2, TRoll et TRo~2 [1 1, 17]. Cette dernibre isoforme ne lie pas la T3 (tableau I). L'expression tissulaire des TRal et TRIll est ubiquitaire [18] et globalement similaire (tableau I) [19]. Ii existe toutefois une prddominance relative du TRill dans le foie, l'os ou le systbme nerveux central, et du T R a l dans le myocarde. Le TRI2 prddomine dans l'hypophyse antdrieure et l'hypothalamus. La T3, forme active des hormones thyro'l'diennes, agit sur ses g6nes cibles par l'intermddiaire des TR nucldaires sur lesquels elle se fixe (figure 2) [20]. Les TR se lient constitutivement (meme en l'absence de
ligand) sur des sdquences d ' A D N spdcifiques, les TRE (T3 response elements) qui sont situ6s en amont des gbnes cibles de la T3, sous forme homodimdrique ou h6tdrodim6rique (complex6s le plus souvent avec RXR, le r6cepteur de l'acide 9-cis r6tino'fque, un autre membre de la superfamille des rdcepteurs nucldaires) [17]. Ces complexes rdpriment l'activit6 transcriptionnelle par recrutement de protdines jouant le r61e de cor6presseurs. La liaison de la T3 sur son r6cepteur induit un changement conformationnel entrainant la dissociation des cor@resseurs et permettant la fixation de prot6ines coactivatrices facilitant l'activation de la transcription des gbnes cibles [21, 22]. La liaison entre la rdsistance gdndralis6e et le gbne TRfl a 6t6 ddmontr6e en 1988 [23] et la premibre anomalie gdndtique a 6t6 identifi6e prdcisdment l'annde suivante [14]. Depuis lors, plus de 60 anomalies ont 6td rapport6es darts une centaine de familles [24]. II s'agit de mutations ponctuelles, faux-sens ou nonsens, de ddl6tions et d'insertions nucldotidiques sur un des deux all6les du g6ne TRfl. Ces anomalies sont dans leur quasi-totalit6, localis6es dans le domaine de liaison h la T3 du r6cepteur. L'affinit6 du r6cepteur pour l'hormone se trouve alors affectde plus ou moins profonddment. Dans une premibre approche, la restriction de l'anomalie au seul TR l permet d'expliquer la variabilit6 intertissulaire de la rdsistance. En effet, l ' a s s o c i a t i o n , c h e z un m e m e patient, de signes d'hypo- et d'hyperm6tabolisme est corrdl6e aux diffdrences d'expression tissulaire des isoformes de TR (tableau I). Lorsque l ' i s o f o r m e T R i l prddomine (comme darts le systbme nerveux central ou l'os), le tissu concern6 pr6sente plut6t un hypom6tabolisme du fait de la mutation du g6ne TR l (retard mental, retard staturopond6ral). A l'inverse, lorsque le T R a l est prddominant (comme dans le myocarde), l'hyperhormon6mie thyroYdienne est responsable d'un hypermdtabolisme (tachycardie). En fait, la singularit6 des propri6tds fonctionnelles des isoformes TR l mutdes complique cette conception pragmatique : si l'affinit6 pour la T3 est alt6rde, la capacit6 de liaison des r6cepteurs anormaux ~t I ' A D N est conserv6e [25]. Bloquant les sdquences nucldotidiques sp6cifiques incluses ?~proximit6 des gbnes cibles
Syndromes de resistance aux hormones thyrofdiennes
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Figure 2, Mode d'action de la T3. En l'absence de T3, l'activit6 transcriptionnelle intrins6que du rEcepteur thyro]dien (TR), complexE 5. un partenaire de dimErisation (TRAP pour thyroid hormone receptorauxiliary protein), est inhibE par la fixation d'un corEpresseur (CoR). La liaison de la T3 sur le TR entraine la liberation du corEpresseur et la fixation d'un coactivateur transcriptionnel (CoA). La transcription du gbne cible est alors stimul6e.
tout en n'assurant plus leur regulation par absence de liaison ~t la T3, les rEcepteurs mutes peuvent interfErer avec les isoformes restEes fonctionnelles qui correspondent aux T R a l et aux TRIll codes par l'allEle non mutE. Ce mEcanisme &interfErence fonctionnelle est appel6 dominance negative [24]. I1 explique pourquoi l'anomalie, prEsente sur un seul des deux alleles du TRfl, est responsable d ' u n phdnotype transmis sur un mode autosomique dominant [26]. Paradoxalement, la famille princeps rapportEe par Refetoff et al. [ 1] rEpond un mEcanisme particulier, h la fois pour la nature de l'anomalie gEnEtique et par son mode de transmission. Les trois enfants dEcrits 6taient en effet issus d ' u n mariage consanguin, suggdrant une transmission autosomique recessive [1]. Les deux parents 6taient porteurs d ' u n e dElEtion complbte de l ' u n des allbles du gbne TR~ [27]. Le phEnotype normal de ces parents hEtErozygotes s'explique par l'absence de production d'isoforme h activit6 dominante negative, et montre que la transmission d ' u n seul allble est suffisante pour la transmission du message hormonal. L ' h o m o z y g o t i e des trois enfants p o u r la dElEtion 6tait nEcessaire p o u r entrainer l'6tat de resistance. Enfin, il est apparu que les anomalies du domaine de liaison h la T3 du TRfi, initialement dEcrites dans la resistance gEnEralisEe, pouvaient aussi atre dEcelEes dans la forme hypophysaire. Une mutation ponctuelle identique peut m~me atre responsable d ' u n e resistance gEndralisde dans une famille et d ' u n e resistance hypo-
p h y s a i r e daMs une autre famille [24]. Il faut d o n c considErer la resistance aux h o r m o n e s thyro'fdiennes c o m m e un c o n t i n u u m d'Etats cliniques entre d e u x extrames, les f o r m e s gEndralisEe et h y p o p h y s a i r e , sous-tendu par un m~me substratum gEnEtique [12]. C e p e n d a n t , n o u s c o n s e r v e r o n s cette c l a s s i f i c a t i o n pour faciliter la description clinique. R I ~ S I S T A N C E GI~NI~RALISI~E
AUX HORMONES THYROIDIENNES RapportEe le plus souvent de faqon familiale avec un sex-ratio de 1/1 [28, 29], cette forme clinique est caractErisEe par un 6tat mdtabolique globalement euthyroi'dieM, expliquant la dEcouverte plut6t ~ l'~ge adulte [30, 31]. Le signe d'appel le plus frequent, daMs 40 % des cas [3], est le goitre. TSH~lEpendant, il apparait quasi constant, souvent diffus, homog~ne, modErE, peu ou pas vasculaire [3, 8, 30]. Une Echographie thyro~'dienne peut Otre justifiEe pour le dEpister ou l'Evaluer si l'examen clinique n'est pas contributif [3]. MalgrE l'eumEtabolisme global, on peut souvent constater des signes d ' h y per- et d'hypothyro~'die. La tachycardie et la nervositE atteindraient respectivement 75 et 60 % des cas [8]. Le versant hypothyro'/dien est surtout manifeste chez l'enfant, sous la forme d ' u n retard de croissance [8] qui constitue le signe d'appel daMs prbs de 8 % des cas [3]. La diminution des performances intellectuelles en est vraisemblablement une autre manifestation, avec un
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retard mental relativement frSquent et gEnSralement modSrS [32, 33] : le quotient intellectuel est infSrieur 85 dans 25 % des cas et infSrieur h 60 dans 3 % [3]. Les difficultSs d'apprentissage peuvent ~tre Sgalement majorEes par l'association ~ un trouble d'hyperactivitS avec dSficit de l'attention. Une Stude sur plus de 100 sujets regroupEs dans 18 familles a permis de constater que 50 % des adultes atteints ont un antEcSdent de trouble d'hyperactivitS avec deficit de l'attention (contre 7 % des adultes apparentSs non atteints) [34]. De m~me, 70 % des enfants atteints de rSsistance aux hormones thyro~'diennes ont un comportement hyperactif (contre 20 % des enfants apparentSs non atteints) [34]. I1 apparaft que la liaison entre rSsistance aux hormones thyro'l'diennes et trouble d'hyperactivitS avec dSficit de Fattention n'est pas d'ordre gSnStique [33, 34] puisqu'on ne constate pas d'augmentation de la prSvalence de la resistance aux hormones thyro'l'diennes dans les cas de trouble d'hyperactivitS avec d6ficit de l'attention [35]. L'apparition d'un trouble d'hyperactivitS avec dSficit de l'attention serait plut6t favorisSe par le faible quotient intellectuel [1]. Enfin, des troubles anxiodSpressifs ont St6 frSquemment rapportSs [3]. La famille princeps dScrite en 1967 [1] Stait caractSrisSe par l'association d'une surdi-mutitS. Une Stude exhaustive a permis de montrer que 2 1 % des sujets prSsentant une rSsistance aux hormones thyro~'diennes avaient une hypoacousie objectivEe par audiomStrie [36]. I1 peut s ' a g i r d ' u n e a n o m a l i e de l ' o r e i l l e moyenne (frSquence des otites) et/ou d ' u n e atteinte neuro-sensorielle cochlSaire [36]. Des troubles du langage, secondaires au trouble de perception et vraisemblablement aux difficultSs d'apprentissage dSjh citSes, sont alors presents darts 35 % des cas [36]. L'ensemble de ces manifestations fonctionnelles peut ~tre majors lorsque le sujet est homozygote pour la mutation du TR~ (enfants issus du mariage consanguin de deux parents hStSrozygotes) [37, 38]. Le seul dScEs directement imputable ~ la rSsistance aux hormones thyro'l'diennes concerne l'un de ces enfants [3, 37]. De faqon plus accessoire, diverses anomalies morphologiques ont StS rapportSes dans certaines familles [26] : facies d'oiseau, craniostSnose, hypoplasie mandibulaire, deformations thoraciques (par exemple bifiditS costale, figure 3) ou vertSbrales (scolioses), dScollemerit des omoplates, bri6vetS du quatribme mStacarpien... Ces anomalies sembleraient plut6t fortuites [3]. Devant cette symptomatologie clinique aspScifique, le d i a g n o s t i c de resistance aux h o r m o n e s thyro'fdiennes est surtout Svoqu6 par la biologie devant l'association d ' u n e h y p e r h o r m o n S m i e thyro'fdienne et d'un taux normal ou augmentS, dans tousles cas inappropriS, de TSH. Les formes sSriques totales et libres de T3 et T4 sont SlevSes avec un rapport T 3 / T 4 conservS (et non pas accru comme darts les hyperthy-
Figure 3. Exemple d'anomalie morphologique mineure chez un patient atteint de resistance aux hormonesthyro]diennes: bifidit~ de l'arc moyende la cinquiEmec6te gauche.
ro'fdies communes) [26]. GSnEralement, l'apparence clinique d'eumStabolisme est concordante avec l'habituelle normalitS des marqueurs tissulaires d'imprSgnation hormonale : mStabolisme de base, achillSorSf l e x o g r a m m e , cholestSrolSmie, taux de crSatinine phosphokinase), de SBP (sex binding protein), de ferritine, d'ostSocalcine...Les protSines de transport des hormones thyro]'diennes sont prSsentes en quantitS normale (TBG ou thyroid hormone binding globulin, transthyrStine ou T4-binding-pre-albumin ou TBPA). L ' a x e hypothalamohypophysaire conserve une activitS physiologique comme le montre la normalitS du test ?a la TRH et du rapport sous-unitS oqTSH entiEre. La fixation thyro'l'dienne de l'iode radioactif est normale ou augmentSe, liSe ~al'accSlSration TSH-dSpendante du mStabolisme thyro'fdien.
RI~SISTANCE HYPOPHYSAIRE AUX HORMONES THYROIDIENNES Dans cette forme clinique, le sex-ratio semble, pour certains auteurs, montrer une predominance feminine pouvant atteindre 1/2 [39, 40]. Les cas sporadiques (par mutation de novo) semblent 6galement plus frequents que dans la forme gEnEralisEe [39, 41]. Enfin, l'existence d'un Stat globalement hypermStabolique entra~ne une dScouverte plus prScoce, dans l ' e n f a n c e [30]. L'examen clinique dScouvre l?a encore un goitre (96 % des cas [8]), mais la particularitS rSside dans l'existence de signes thyrotoxiques en r~gle modSrSs [30] et caractSrisSs essentiellement par une tachycardie (93 % des cas), une nervositS (88 %) et un comportement hyperkinStique (88 %) [39]. Les autres signes cliniques d'hyperthyro'fdie peuvent 6tre prSsents : amaigrissement,
Syndromes de r6sistance aux hormones thyroYdiennes
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Tableau II. Diagnostics diff6rentiels de la r6sistance aux hormones thyroidiennes. Diagnostics diffdrentiels Anomalies du transport de la T4 Exc6s de TBG (thyroxine binding globulin)
Dysalbumin6mie familiale (h6r6dit6 autosomique dominante) Anomalies de la transthyr6tine
Remarques
Moyens au moment du diagnostic
T4 augment6e TSH normale T4 augment6e T4L parfois augment6e* TSH normale
T4L normale T3 et T3L normales, (dosage de la TBG) T3 et T3L normales
T4 augment6e T4L parfois augment6e* TSH normale TSH parfois augmentde T3L et T4L normales
T3 et T3L normales
TSH augment6e T3L et T4L augmentEes Amiodarone, acide iopanoique propranolol (fortes doses) Ex : affections psychiatriques s6v6res
Imagerie hypophysaire, dosage de la su NFSH**, test h la TRH (administration de T3) Interrogatoire
Interfdrences avec le dosage
Pr6sence d' autoanticorps anti-T4 Pr6sence d'autoanticorps anti-TSH
Doser une TSH 6talon avec le s6rum du patient
Syndromes de sdcrdtion inappropride de TSH
Ad6nome thyr6otrope hypophysaire M6dicaments Pathologies g6n6rales non thyroi'diennes
Contexte clinique
T3L, T4L: fractions libres des hormones thyro'l'diennes. * Selon les m6thodes de dosage ; ** su aTSH : sous-unit6 c~de la TSH.
tremblements, diarrh6e, thermophobie, insomnie, anxi6t6, vivacit6 des r6flexes ost6otendineux... Les a n o m a l i e s b i o l o g i q u e s sont g l o b a l e m e n t s i m i laires au s y n d r o m e de r6sistance g6n6ralis6e avec un taux de T S H i n a d a p t 6 h l ' h y p e r h o r m o n 6 m i e thyroi'dienne. Les marqueurs d ' i m p r 6 g n a t i o n tissulaire p6rip h 6 r i q u e s o n t h a b i t u e l l e m e n t n o r m a u x [8]. C e t t e constatation, surprenante dans une situation de conservation th6orique de la sensibilit6 p6riph6rique aux horm o n e s thyroYdiennes t 6 m o i g n e e n c o r e une fois de la superposition t o p o g r a p h i q u e des formes h y p o p h y s a i r e et g6n6ralis6e. L e t e r m e de r 6 s i s t a n c e g6n6ralis6e h pr6dominance hypophysaire conviendrait vraisemblab l e m e n t m i e u x h c e s constatations clinicobiologiques.
RI~SISTANCE PI~RIPHI~RIQUE EXTRAHYPOPHYSAIRE Cette f o r m e reste e x c e p t i o n n e l l e p u i s q u ' u n seul cas a 6t6 rapport6 [5]. I1 c o n c e r n e une patiente en h y p o t h y roi'die clinique avec des taux n o r m a u x de T3, de T4 et de T S H . L ' h y p o m 6 t a b o l i s m e n ' a pu 6tre corrig6 que par l ' a d m i n i s t r a t i o n de fortes p o s o l o g i e s quotidiennes de T3 (150 h 200/,tg) ou de T4 (600 h 1 200/,tg). Le v o l u m e d e ta g l a n d e t h y r o i ' d i e n n e 6tait n o r m a l , en l'absence d'hyperstimulation TSH-d6pendante. I1 est intEressant de noter que l ' e x p l o r a t i o n du T R ~ c h e z cette p a t i e n t e n ' a p a s p e r m i s d ' o b j e c t i v e r une a n o m a l i e g6n6tique [6]. Cette f o r m e clinique r d p o n d donc h u n m 6 c a n i s m e p h y s i o p a t h o l o g i q u e diff6rent et v r a i s e m b l a b l e m e n t acquis [26].
DIAGNOSTICS
DIFFI~RENTIELS
L a d 6 t e c t i o n d ' u n s y n d r o m e d e r 6 s i s t a n c e aux horm o n e s thyroYdiennes est p o s s i b l e p a r le seul d o s a g e des h o r m o n e s libres et de la TSH. Grgtce ~ l ' a s s o c i a tion c a r a c t 6 r i s t i q u e d ' u n e h y p e r h o r m o n 6 m i e thyro~'d i e n n e et d ' u n e T S H inadapt6e, un tel d 6 p i s t a g e est p o s s i b l e dSs la p6riode n6onatale [42, 43] (h distance toutefois du pic p h y s i o l o g i q u e de T S H survenant dans les premibres heures qui suivent la naissance). L a confirmation diagnostique passe par la d6monst r a t i o n d e la r 6 s i s t a n c e h o r m o n a l e , c ' e s t - f i - d i r e la constatation d ' u n e absence de r6ponse m6tabolique h un apport exog~ne de T3 ou de T4 [26]. Elle n6cessite aussi l'61imination des diagnostics diffErentiels. A v a n t la g6n6ralisation des techniques sensibles de dosage de la TSH, une hyperthyro~'die protothyroi'dienne c o m m e la m a l a d i e de B a s e d o w a souvent 6t6 6voqu6e de principe devant l ' a s s o c i a t i o n d ' u n goitre, d ' u n e hyperhorm o n 6 m i e thyroYdienne et de signes m ~ m e discrets de t h y r o t o x i c o s e . C e t t e e r r e u r d i a g n o s t i q u e , li6e h la m6connaissance des s y n d r o m e s de r6sistance aux horm o n e s t h y r o i ' d i e n n e s et h l ' i g n o r a n c e d ' u n t a u x de T S H inadapt6, a conduit souvent h u n traitement a b u s i f de r6duction du v o l u m e thyroi'dien soit chirurgical, soit m6dicamenteux, soit isotopique. L ' 6 v o l u t i o n est alors univoque avec la r6cidive in61uctable du goitre [8, 30, 44], souvent sous f o r m e multinodulaire [3]. Les autres diagnostics diff6rentiels sont rEpartis en trois groupes ( t a b l e a u II). L e p r e m i e r g r o u p e associe les a n o m a l i e s de transport de la T4 [3, 26] : a n o m a l i e s
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quantitatives (par exemple un exc6s de TBG) ou qualitatives (mutation de la s 6 r u m - a l b u m i n e ou de la transthyr6tine, les rendant trop affines pour la T4). Le d e u x i b m e groupe c o r r e s p o n d aux interferences de dosage dues ~ la presence d'autoanticorps anti-T4 ou anti-TSH. La T4 totale, la TSH et parfois mSme la T4 libre peuvent 8tre augmentEes, mais les taux de T3 libre sont normaux. Le troisibme groupe de diagnostics diff6rentiels, hdtdrogbne, comprend les autres situations de sEcr6tion de T S H inappropride ~ une hyperhormonEmie thyro'a'dienne [26]. En dehors de situations trbs particulibres c o m m e la prise de m6dicaments (amiodarone, acide iopano]'que, propranolol ~ fortes doses), des p a t h o l o g i e s g6nErales non thyro]'diennes [19] (par exemple certaines affections psychiatriques s6vbres [45]), le principal diagnostic diff6rentiel est reprdsent6 par l ' a d 6 n o m e h y p o p h y s a i r e thyrdotrope [39]. En effet, il est, c o m m e la r6sistance aux hormones thyro'l'diennes, responsable d'une hyperhormonEmie thyro'~'dienne TSH-d6pendante [46, 47]. I1 s'agit d'un diagnostic rare dont l'Eviction n6cessite une i m a g e r i e h y p o p h y s a i r e ( r a d i o g r a p h i e s de la selle turcique, tomodensitom6trie, IRM et/ou octr6oscan) et un brian biologique sp6cifique : le test de stimulation par te T R H n6gatif et le rapport molaire sous-unit6 ~ ' T S H enti~re habituellement augment6 permettent l'6vocation du diagnostic lorsque l'imagerie est peu contributive (microaddnome), ou pour distinguer l'association d'une veritable rdsistance hypophysaire et d'un incidentalome hypophysaire [47]. Le caractbre familial du ph6notype de rdsistance aux hormones thyro'l'diennes participe aussi au diagnostic diff6rentiel. TRAITEMENT La diversit6 ph6notypique des 6tats de rdsistance aux hormones thyro'l"diennes impose une prise en charge adaptEe individuellement. Le choix th6rapeutique repose sur l'appr6ciation de l'6tat mdtabolique, de l'hyperfonctionnement thyro'fdien et de l'hyperthyrdotropisme. Lorsque l'apparence clinique est celle de l'euthyro]'die, l'abstention est plut6t la r6gle. Si les signes thyrotoxiques pr6dominent, un traitement par bStabloquants (propranolol) peut 8tre proposal. A l'inverse, lorsque les signes d'hypom6tabolisme sont au premier plan, de la L-T4 peut 8tre administr6e avec des doses forqant la r6sistance tissulaire et donc supraphysiologiques, adaptdes au cas par cas. Chez l'enfant, mSme en l ' a b s e n c e de signes d ' h y p o m d t a b o l i s m e francs, l'administration systdmatique de ce traitement suppl6tif peut se discuter pour 6viter le retard mental et staturopond6ral [ 19, 30]. La prise en charge de l'hyperfonctionnement thyro'fdien doit p r o s c r i r e les t r a i t e m e n t s r6ducteurs du
volume thyro'l"dien (antithyro'l'diens de synthbse, chirurgie, irath6rapie). Ces traitements sont h l'origine d'une hypothyro]'die pdriphdrique relative [3], d'une majoration des taux de TSH et la r6cidive du goitre est toujours possible [30]. De plus, une hyperplasie des cellules thyrEotropes hypophysaires peut atre constat6e, heureusement rdgressive au prix de doses trbs importantes de T4 [48]. Pour l'hyperthyr6otropisme, manifeste cliniquement dans les fbrmes ~a predominance hypophysaire, l'objectif thdrapeutique est de diminuer la s6cr6tion hypophysaire de TSH. L'administration de T3 ou de T4 peut remplir cet objectif h des doses supraphysiologiques, mais avec un risque de majoration de la thyrotoxicose. La dopamine, la bromocriptine, et les anal o g u e s retard de la s o m a t o s t a t i n e ont 6t6 parfois utilis6s [49], mais avec une efficacit6 mod6r6e et transitoire. Le d6riv6 acide triiodoacEtique ( T R I A C , 3 rag/j) et la forme dextrogyre de la T4 (D-T4, 2 5 rag/j), en administration prolongde, semblent revStir un intdr6t particulier par leur effet prddominant sur l'hypophyse (par comparaison avec les tissus pdriph6riques) et sur le TRfl (par comparaison avec le TRo~) [49-54]. Ils peuvent aussi 6tre prescrits pour limiter la progression du goitre et prEvenir son remaniement. CONCLUSION Si des progrbs substantiels ont 6t6 obtenus dans la compr6hension de l'anomalie g6n6tique et les propri6t6s particulibres du r6cepteur mut6, de n o m b r e u x points restent obscurs. C o m m e n t expliquer q u ' u n e m~me anomalie g6n6tique puisse donner chez certains sujets une r6sistance g6n6ralis6e et chez d'autres une r 6 s i s t a n c e p r 6 d o m i n a n t sur l ' h y p o p h y s e ? Q u e l s cofacteurs transcriptionnels sont responsables de cette m o d u l a t i o n p h 6 n o t y p i q u e ? Les autres d6fis sont d'ordre diagnostique et thErapeutique. Comment gErer les grossesses survenant chez des femmes atteintes de resistance aux hormones thyro'fdiennes ? Faut-il d6pister systEmatiquement une r6sistance aux hormones thyro'fdiennes en p6riode n6onatale [42, 43] ou mSme in utero [55-57] comme cela a Et6 propose ? L'indication d'un traitement m~me chez l'enfant en euthyro'fdie clinique doit-elle 8tre syst6matique pour prEvenir le retard staturopondEral et mental Eventuel ? La raise au point de mod61es murins permettra vraisemblablement de rEpondre ~t une partie de ces interrogations. Le regroupement de plusieurs familles au sein d'un registre international [58] ou d'une mSme ~quipe permet des Etudes sur une large cohorte de patients [32, 36, 39, 59] et la comparaison, au sein d ' u n e m~me famille, entre les sujets atteints de r6sistance aux hormones thyro]'diennes, les cas apparentfis sans r6sistance aux h o r m o n e s thyro'l'diennes ( p o s s 6 d a n t le
Syndromes de resistance aux hormones thyroidiennes m~me contexte grn6tique que les pr6c6dents) et les conjoints sans r6sistance aux hormones thyroi'diennes (pr6sentant le m~me contexte environnemental). Ainsi, dans une famille [59], les apparentrs sans resistance aux hormones thyroi'diennes pr6sentaient des taux srriques d'hormones thyroi'diennes statistiquement plus 61eves, quoique normaux, que les conjoints sans resistance aux hormones thyro'fdiennes. La caractrrisation pr6cise des variations phrnotypiques entre ces trois populations autorisera probablement l'identification des facteurs g6nrtiques et environnementaux qui les sous-tendent.
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Mise au point
Les s y n d r o m e s de r~sistance a u x h o r m o n e s thyro'idiennes : aspects cliniques V. Vlaeminck-Guillem, J.L. WEmeau* Clinique endocrinologique Marc-Linquette, USNA CHRU de Lille, 6, rue du Professeur-Laguesse, 59037 Lille cedex, France
(Requ le 22 ddcembre 1998 ; acceptE le 4juin 1999
R~suml
Introduction. - Les syndromes de resistance aux hormones thyro'fdiennes correspondent ~ des Etats cliniques variables transmis habituellement sur un mode autosomique dominant et caractErisEs par la perte de sensibilitE des tissus cibles ~ l'action de la triiodothyronine (T3). D'intErEt conceptuel Evident, ils nEcessitent d'Etre reconnus afin de proposer une strategic thErapeutique adaptEe et cohErente. ActualitEs et points forts. - Les syndromes de resistance aux hormones thyro'idiennes sont rdpartis selon un continuum d'dtats cliniques entre deux extremes reprdsentds par la resistance g~nEralisde, oO l'apparence clinique reste sensiblement celle de l'euthyro'fdie, et la resistance ~t predominance hypophysaire, responsable de signes thyrotoxiques. Un mEme mEcanisme gdnEtique determine habituellement ces situations pathologiques : l a mutation de l'un des alleles du gbne codant le rEcepteur/3 de l a T3. Le trait biologique caractEristique est l'association d'une hyperhormondmie thyrofdienne et d'un taux s~rique inadapt6 de TSH (thyroid stimulating hormone). Le principal diagnostic diff~rentiel est reprdsent6 par l'adEnome hypophysaire thyrEotrope dgalement responsable d'une sEcrEtion inappropride de TSH. Si l'abstention est de rEgle dans les formes gEnEralisEes, deux thdrapeutiques spdcifiques semblent se ddgager dans les formes ~ predominance hypophysaire : le dErivE acide tri-iodoacdtique (TRIAC) et la forme dextrogyre de la T4 (D-T4). Perspectives et projets. - L'identification precise des bases molEculaires de la resistance aux hormones thyroidiennes a permis une meilleure apprehension des mdcanismes d'action de la T3 sur son rdcepteur, avec notamment la caractdrisation des multiples cofacteurs ndcessaires h la regulation fine de cette action. Ces avancdes devraient permettre de pr~ciser les mdcanismes b, l'origine de la variabilitE phdnotypique inter- et intrafamiliale, et mEme intra-individuelle, par la mise en Evidence de correlations phEnotype/gdnotype. De mEme, elles devraient pouvoir specifier le mode d'action des thdrapeutiques utilisEes. © 1999 l~ditions scientifiques et mEdicales Elsevier SAS r~sistance aux hormones thyro'idiennes / s~cr~tion inappropri~e de TSH / hyperhormon~mie thyro'idienne Summary - Syndromes of resistance to thyroid hormone: clinical considerations.
Introduction. - Syndromes of resistance to thyroid hormone correspond to variable clinical states which are usually transmitted as autosomal dominant traits and characterized by the lack of sensitiviO, of target tissues to triiodothyronine (T3). The diagnosis has to be performed in order to offer an appropriate therapy. Current knowledge and key points. - Clinical states range between two extremes: the generaliz~ed form, with global euthyroidism, and the predominantly pituitary form, with thyrotoxicosis. Surprisingly, these various clinical situations are usually determined by the same genetic defect, i.e., an anomaly of one of the two alleles of the gene encoding the thyroid hormone receptor TR[~. High levels of circulating thyroid hormones in the presence of detectable thyroid stimulating hormone (TSH) levels is the characteristic biological feature. Pituitary' thyreotropic adenoma, another etiology of inappropriate secretion of TSH, needs thus to be ruled out. No treatment is required in case of generalized resistance to thyroid hormone, whereas two specific drugs (TRIAC and D-T4) appear to be useful in the predominantly pituitao, form. Future prospects and projects. - Mechanisms of resistance have been well documented, thereJ~yre allowing better understanding of T3 action on its nuclear receptor. Several transcriptional cofactors or corepressors have been identified and have to be investigated to explain the intriguing inter- and intra-familial, and even intra-individual, phenotypic variability. New insights should, furthermore, be gained from these studies to precisely determine how therapeutic agents work in resistance to thyroid hormone. © 1999 Editions scientifiques et m~dicales Elsevier SAS
resistance to thyroid hormone I inappropriate secretion of TSH / high levels of circulating thyroid hormones
L a r e s i s t a n c e ?~ l ' a c t i o n d ' u n e h o r m o n e s e d E f i n i t p a r l ' a b s e n c e d e r E p o n s e d e s t i s s u s c i b l e s l o r s d e la s t i m u l a t i o n p h y s i o l o g i q u e p a r l ' h o r m o n e . S i la d e s c r i p t i o n
*Corre~pondance et tirds gt part : J.L. WEmeau, mEme adresse.
d e la p r e m i e r e f a m i l l e a t t e i n t e d e r e s i s t a n c e a u x h o r m o n e s t h y r o ~ ' d i e n n e s r e v i e n t ~ R e f e t o f f e n 1 9 6 7 [1], on attribue le concept de resistance t~ssulaire A l b r i g h t [2] p a r la d e s c r i p t i o n d e la p s e u d o - h y p o p a r a thyro~'die e n 1 9 4 2 . F a m i l i a l e , d e t r a n s m i s s i o n le p l u s souvent autosomique dominante, la r f i s i s t a n c e a u x
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Syndromes de resistance aux hormones thyro]diennes
h o r m o n e s thyrol'diennes est h a b i t u e l l e m e n t liEe ~t l'anomalie du gbne de l'un des rEcepteurs nucldaires de la T3. En 1996, on ddnombrait plus de 500 cas dans la littErature [3]. L ' i m p o r t a n c e de retenir, dans une situation clinique souvent fruste, un diagnostic de resistance aux hormones thyro~'diennes est d'Eviter un traitement inadaptE et parfois ddldtbre : un traitement rEducteur du volume thyro]'dien (mEdicamenteux, chirurgical ou isotopique) a EtE en effet administrE h tort dans prbs de la moitiE des cas [3] ! Dans un premier temps, nous prEciserons la classification p h y s i o p a t h o l o g i q u e des diffErents Etats de resistance aux hormones thyroidiennes et les mEcanismes molEculaires qui en sont responsables. Nous en dEtaillerons ensuite les particularitEs cliniques et biologiques, avant de proposer les demarches thErapeutiques h leur opposer. CLASSIFICATION PHYSIOPATHOLOGIQUE On distingue classiquement [3] trois types de rEsistance aux hormones thyro'fdiennes selon la nature des tissus cibles responsables, par la manifestation d'une resistance h l ' h o r m o n e , de la symptomatologie clinique. La resistance gEnEralisEe correspond h une insensibilitE partielle de l'ensemble des tissus pEriphEriques, y compris hypophysaire, h l'action de la T3 (figure 1). L'Etat de carence hormonale consecutive ~ cette rEsistance est dEtectE par l'hypophyse et compensE par une augmentation secondaire de la sEcrEtion hypophysaire de TSH, induisant une augmentation de la sEcrEtion thyrol'dienne et l'apparition d'un goitre. Tdmoignant de l'intEgritd de la boucle de regulation thyrohypophysaire, un dquilibre rEtablissant l ' a p p a r e n c e clinique d'euthyrol'die est alors obtenu, mEme si le seuil de detection des taux d'hormones thyro~'diennes circulantes est Elevd du fait de la resistance. Cette situation correspond ~ la description princeps de Refetoff en 1967 [1]. La notion de resistance hypophysaire selective a EtE introduite en 1975 par Gershengorn et Weintraub [4] par la description d'une patiente en situation de thyrotoxicose avec des taux sdriques ElevEs de TSH. Dans cette forme (figure 1), seul le tissu hypophysaire est resistant aux h o r m o n e s thyro'fdiennes. Le seuil de detection des h o r m o n e s thyro'fdiennes est ElevE et l'hypersEcrEtion rEactionnelle de TSH induit alors une hypersEcrdtion thyro'l'dienne de T3 et T4 et l'apparition d'un goitre. Un nouvel Equilibre thyrohypophysaire est obtenu, au prix d'un hypermEtabolisme pEriphErique lie h la conservation de la sensibilitE des tissus cibles ~t l'action de la T3 prEsente en excEs. Enfin, la classification s'enrichit d ' u n e situation inverse off la resistance est limitEe aux tissus cibles
~.S >S / tf\~
TSH
~!i~
Situation normale
REsistance g~nEralis~e
REsistance ~ predominance hypophysaire
euthyro~die
euthyro'fdie
hypermEtabolisme hypomEtabolisme
normohormonEmie thyroldienne
hyperhormonEmie thyroYdierme
hyperhormonEmie thyroYdienne
TSH augment4e
TSH augmentEe
TSH normale
REsistance p~riphErique
normohormonEmie thyroYdienne TSH normale
F i g u r e 1. Classification physiopathologique des syndromes de
resistance aux hormones thyro]'diennes.
pdriphEriques et respecte la glande hypophysaire [5]. La persistance du rEtrocontrEle hypophysaire induit une incapacitE de l ' h y p o p h y s e ~ c o m p e n s e r le deficit pEriphdrique relatif en hormones thyrol'diennes ; de ce fait, se constitue une situation d'hypomEtabolisme (figure 1). Cette demiere forme clinique reste discutEe : un seul cas a dtE rapportE, l'dtude de la sensibilitE tissulaire aux hormones thyro'/diennes n ' a pas Etd rdalisEe [5], et aucune anomalie gdndtique n ' a dtE dEtectEe [6]. Limites cliniques de ia classification : variabilit~ ph~notypique de ia r~sistance Utile pour expliquer les differences relevEes entre des situations cliniques dEcrites initialement de faqon tranchde, cette classification physiopathologique a rapidement montrd ses limites dans la demarche diagnostique. En effet, si l'Etat mdtabolique des patients atteints de resistance gdnEralisEe est globalement euthyroidien, il est apparu clairement qu'une symptomatologie subtile d'hypo- (retard staturoponddral, dpiphyses ponctuEes, surdi-mutitd, retard mental...) ou d'hypermEtabolisme (tachycardie, nervositE...) pouvait etre ddtectde cliniquement [3]. De la marne faqon, des signes d'hypomEtabolisme tissulaire peuvent etre presents dans la rEsistance hypophysaire [3, 7]. La resistance aux hormones
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V. Vlaeminck-Guillem, J.L. W6meau
Tableau I. Expression tissulaire des isoformesdes rdcepteurs des hormonesthyroidiennes.
lsoforme TR0~I TRc(2 TR/31 TR]32
Liaison de la T3 Oui Non Oui Oui
Expression tissulaire Ubiquitaire ; pr6dominancedans le myocardeet le tissu adipeux brun Cerveau Ubiquitaire ; pr6dominancedans le foie, le rein. t'os et la cochl6e Hypophyseantdrieure et hypothalamus
thyroi'diennes se manifeste donc de faqon trbs variable d'un tissu h l'autre chez un m~me individu. Une variabilit6 temporelle de la symptomatologie a m~me 6t6 rapport6e : des sujets globalement thyrotoxiques, class6s r6sistants hypophysaires, ont vu disparaitre les signes d ' h y p e r m d t a b o l i s m e (avec normalisation du poids et de la fr6quence cardiaque) par le seul effet d'un placebo [8] ! Enfin, au sein d'une m~me famille, une variabilit6 ph6notypique peut apparai'tre, comme l'ont rapport6 Pagliara et al. [9] (un pere atteint de rdsistance g6n6ralis6e et ses deux ills atteints de r6sistance hypophysaire) ou Collingwood et al. [10] (un pbre et sa fille atteints de r6sistance hypophysaire et une sceur atteinte de r6sistance gdndralis6e). I1 est doric maintenant bien 6tabli qu'il existe un continuum entre deux extremes repr6sentds par les formes g6n6ralisde et hypophysaire [ 11, 12]. Cette notion a 6t6 valid6e par la caract6risation prdcise de l'anomalie gdn6tique [13]. L i m i t e s g 6 n 6 t i q u e s de la c l a s s i f i c a t i o n : un m~me m~canisme pour deux formes cliniques
Plus de 20 ans ont sdpar6 la description du premier cas de rdsistance aux hormones thyro~'diennes [1] et la d6couverte de son substratum g6n6tique [14]. I1 a en effet fallu attendre la caractdrisation des rdcepteurs sp6cifiques de la T3 [15, 16]. I1 s'agit de rdcepteurs nucldaires codds par deux g6nes diffdrents, notds TRa et TR l (ou c-erbAa et c-erbAi) et localisds respectivement sur les chromosomes 17 et 3. Chaque gbne produit par 6pissage alternatif plusieurs ARN messagers donnant naissance ~ quatre isoformes bien caract6risdes : les TRill, TRI2, TRoll et TRo~2 [1 1, 17]. Cette dernibre isoforme ne lie pas la T3 (tableau I). L'expression tissulaire des TRal et TRIll est ubiquitaire [18] et globalement similaire (tableau I) [19]. Ii existe toutefois une prddominance relative du TRill dans le foie, l'os ou le systbme nerveux central, et du T R a l dans le myocarde. Le TRI2 prddomine dans l'hypophyse antdrieure et l'hypothalamus. La T3, forme active des hormones thyro'l'diennes, agit sur ses g6nes cibles par l'intermddiaire des TR nucldaires sur lesquels elle se fixe (figure 2) [20]. Les TR se lient constitutivement (meme en l'absence de
ligand) sur des sdquences d ' A D N spdcifiques, les TRE (T3 response elements) qui sont situ6s en amont des gbnes cibles de la T3, sous forme homodimdrique ou h6tdrodim6rique (complex6s le plus souvent avec RXR, le r6cepteur de l'acide 9-cis r6tino'fque, un autre membre de la superfamille des rdcepteurs nucldaires) [17]. Ces complexes rdpriment l'activit6 transcriptionnelle par recrutement de protdines jouant le r61e de cor6presseurs. La liaison de la T3 sur son r6cepteur induit un changement conformationnel entrainant la dissociation des cor@resseurs et permettant la fixation de prot6ines coactivatrices facilitant l'activation de la transcription des gbnes cibles [21, 22]. La liaison entre la rdsistance gdndralis6e et le gbne TRfl a 6t6 ddmontr6e en 1988 [23] et la premibre anomalie gdndtique a 6t6 identifi6e prdcisdment l'annde suivante [14]. Depuis lors, plus de 60 anomalies ont 6td rapport6es darts une centaine de familles [24]. II s'agit de mutations ponctuelles, faux-sens ou nonsens, de ddl6tions et d'insertions nucldotidiques sur un des deux all6les du g6ne TRfl. Ces anomalies sont dans leur quasi-totalit6, localis6es dans le domaine de liaison h la T3 du r6cepteur. L'affinit6 du r6cepteur pour l'hormone se trouve alors affectde plus ou moins profonddment. Dans une premibre approche, la restriction de l'anomalie au seul TR l permet d'expliquer la variabilit6 intertissulaire de la rdsistance. En effet, l ' a s s o c i a t i o n , c h e z un m e m e patient, de signes d'hypo- et d'hyperm6tabolisme est corrdl6e aux diffdrences d'expression tissulaire des isoformes de TR (tableau I). Lorsque l ' i s o f o r m e T R i l prddomine (comme darts le systbme nerveux central ou l'os), le tissu concern6 pr6sente plut6t un hypom6tabolisme du fait de la mutation du g6ne TR l (retard mental, retard staturopond6ral). A l'inverse, lorsque le T R a l est prddominant (comme dans le myocarde), l'hyperhormon6mie thyroYdienne est responsable d'un hypermdtabolisme (tachycardie). En fait, la singularit6 des propri6tds fonctionnelles des isoformes TR l mutdes complique cette conception pragmatique : si l'affinit6 pour la T3 est alt6rde, la capacit6 de liaison des r6cepteurs anormaux ~t I ' A D N est conserv6e [25]. Bloquant les sdquences nucldotidiques sp6cifiques incluses ?~proximit6 des gbnes cibles
Syndromes de resistance aux hormones thyrofdiennes
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Figure 2, Mode d'action de la T3. En l'absence de T3, l'activit6 transcriptionnelle intrins6que du rEcepteur thyro]dien (TR), complexE 5. un partenaire de dimErisation (TRAP pour thyroid hormone receptorauxiliary protein), est inhibE par la fixation d'un corEpresseur (CoR). La liaison de la T3 sur le TR entraine la liberation du corEpresseur et la fixation d'un coactivateur transcriptionnel (CoA). La transcription du gbne cible est alors stimul6e.
tout en n'assurant plus leur regulation par absence de liaison ~t la T3, les rEcepteurs mutes peuvent interfErer avec les isoformes restEes fonctionnelles qui correspondent aux T R a l et aux TRIll codes par l'allEle non mutE. Ce mEcanisme &interfErence fonctionnelle est appel6 dominance negative [24]. I1 explique pourquoi l'anomalie, prEsente sur un seul des deux alleles du TRfl, est responsable d ' u n phdnotype transmis sur un mode autosomique dominant [26]. Paradoxalement, la famille princeps rapportEe par Refetoff et al. [ 1] rEpond un mEcanisme particulier, h la fois pour la nature de l'anomalie gEnEtique et par son mode de transmission. Les trois enfants dEcrits 6taient en effet issus d ' u n mariage consanguin, suggdrant une transmission autosomique recessive [1]. Les deux parents 6taient porteurs d ' u n e dElEtion complbte de l ' u n des allbles du gbne TR~ [27]. Le phEnotype normal de ces parents hEtErozygotes s'explique par l'absence de production d'isoforme h activit6 dominante negative, et montre que la transmission d ' u n seul allble est suffisante pour la transmission du message hormonal. L ' h o m o z y g o t i e des trois enfants p o u r la dElEtion 6tait nEcessaire p o u r entrainer l'6tat de resistance. Enfin, il est apparu que les anomalies du domaine de liaison h la T3 du TRfi, initialement dEcrites dans la resistance gEnEralisEe, pouvaient aussi atre dEcelEes dans la forme hypophysaire. Une mutation ponctuelle identique peut m~me atre responsable d ' u n e resistance gEndralisde dans une famille et d ' u n e resistance hypo-
p h y s a i r e daMs une autre famille [24]. Il faut d o n c considErer la resistance aux h o r m o n e s thyro'fdiennes c o m m e un c o n t i n u u m d'Etats cliniques entre d e u x extrames, les f o r m e s gEndralisEe et h y p o p h y s a i r e , sous-tendu par un m~me substratum gEnEtique [12]. C e p e n d a n t , n o u s c o n s e r v e r o n s cette c l a s s i f i c a t i o n pour faciliter la description clinique. R I ~ S I S T A N C E GI~NI~RALISI~E
AUX HORMONES THYROIDIENNES RapportEe le plus souvent de faqon familiale avec un sex-ratio de 1/1 [28, 29], cette forme clinique est caractErisEe par un 6tat mdtabolique globalement euthyroi'dieM, expliquant la dEcouverte plut6t ~ l'~ge adulte [30, 31]. Le signe d'appel le plus frequent, daMs 40 % des cas [3], est le goitre. TSH~lEpendant, il apparait quasi constant, souvent diffus, homog~ne, modErE, peu ou pas vasculaire [3, 8, 30]. Une Echographie thyro~'dienne peut Otre justifiEe pour le dEpister ou l'Evaluer si l'examen clinique n'est pas contributif [3]. MalgrE l'eumEtabolisme global, on peut souvent constater des signes d ' h y per- et d'hypothyro~'die. La tachycardie et la nervositE atteindraient respectivement 75 et 60 % des cas [8]. Le versant hypothyro'/dien est surtout manifeste chez l'enfant, sous la forme d ' u n retard de croissance [8] qui constitue le signe d'appel daMs prbs de 8 % des cas [3]. La diminution des performances intellectuelles en est vraisemblablement une autre manifestation, avec un
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retard mental relativement frSquent et gEnSralement modSrS [32, 33] : le quotient intellectuel est infSrieur 85 dans 25 % des cas et infSrieur h 60 dans 3 % [3]. Les difficultSs d'apprentissage peuvent ~tre Sgalement majorEes par l'association ~ un trouble d'hyperactivitS avec dSficit de l'attention. Une Stude sur plus de 100 sujets regroupEs dans 18 familles a permis de constater que 50 % des adultes atteints ont un antEcSdent de trouble d'hyperactivitS avec deficit de l'attention (contre 7 % des adultes apparentSs non atteints) [34]. De m~me, 70 % des enfants atteints de rSsistance aux hormones thyro~'diennes ont un comportement hyperactif (contre 20 % des enfants apparentSs non atteints) [34]. I1 apparaft que la liaison entre rSsistance aux hormones thyro'l'diennes et trouble d'hyperactivitS avec dSficit de Fattention n'est pas d'ordre gSnStique [33, 34] puisqu'on ne constate pas d'augmentation de la prSvalence de la resistance aux hormones thyro'l'diennes dans les cas de trouble d'hyperactivitS avec d6ficit de l'attention [35]. L'apparition d'un trouble d'hyperactivitS avec dSficit de l'attention serait plut6t favorisSe par le faible quotient intellectuel [1]. Enfin, des troubles anxiodSpressifs ont St6 frSquemment rapportSs [3]. La famille princeps dScrite en 1967 [1] Stait caractSrisSe par l'association d'une surdi-mutitS. Une Stude exhaustive a permis de montrer que 2 1 % des sujets prSsentant une rSsistance aux hormones thyro~'diennes avaient une hypoacousie objectivEe par audiomStrie [36]. I1 peut s ' a g i r d ' u n e a n o m a l i e de l ' o r e i l l e moyenne (frSquence des otites) et/ou d ' u n e atteinte neuro-sensorielle cochlSaire [36]. Des troubles du langage, secondaires au trouble de perception et vraisemblablement aux difficultSs d'apprentissage dSjh citSes, sont alors presents darts 35 % des cas [36]. L'ensemble de ces manifestations fonctionnelles peut ~tre majors lorsque le sujet est homozygote pour la mutation du TR~ (enfants issus du mariage consanguin de deux parents hStSrozygotes) [37, 38]. Le seul dScEs directement imputable ~ la rSsistance aux hormones thyro'l'diennes concerne l'un de ces enfants [3, 37]. De faqon plus accessoire, diverses anomalies morphologiques ont StS rapportSes dans certaines familles [26] : facies d'oiseau, craniostSnose, hypoplasie mandibulaire, deformations thoraciques (par exemple bifiditS costale, figure 3) ou vertSbrales (scolioses), dScollemerit des omoplates, bri6vetS du quatribme mStacarpien... Ces anomalies sembleraient plut6t fortuites [3]. Devant cette symptomatologie clinique aspScifique, le d i a g n o s t i c de resistance aux h o r m o n e s thyro'fdiennes est surtout Svoqu6 par la biologie devant l'association d ' u n e h y p e r h o r m o n S m i e thyro'fdienne et d'un taux normal ou augmentS, dans tousles cas inappropriS, de TSH. Les formes sSriques totales et libres de T3 et T4 sont SlevSes avec un rapport T 3 / T 4 conservS (et non pas accru comme darts les hyperthy-
Figure 3. Exemple d'anomalie morphologique mineure chez un patient atteint de resistance aux hormonesthyro]diennes: bifidit~ de l'arc moyende la cinquiEmec6te gauche.
ro'fdies communes) [26]. GSnEralement, l'apparence clinique d'eumStabolisme est concordante avec l'habituelle normalitS des marqueurs tissulaires d'imprSgnation hormonale : mStabolisme de base, achillSorSf l e x o g r a m m e , cholestSrolSmie, taux de crSatinine phosphokinase), de SBP (sex binding protein), de ferritine, d'ostSocalcine...Les protSines de transport des hormones thyro]'diennes sont prSsentes en quantitS normale (TBG ou thyroid hormone binding globulin, transthyrStine ou T4-binding-pre-albumin ou TBPA). L ' a x e hypothalamohypophysaire conserve une activitS physiologique comme le montre la normalitS du test ?a la TRH et du rapport sous-unitS oqTSH entiEre. La fixation thyro'l'dienne de l'iode radioactif est normale ou augmentSe, liSe ~al'accSlSration TSH-dSpendante du mStabolisme thyro'fdien.
RI~SISTANCE HYPOPHYSAIRE AUX HORMONES THYROIDIENNES Dans cette forme clinique, le sex-ratio semble, pour certains auteurs, montrer une predominance feminine pouvant atteindre 1/2 [39, 40]. Les cas sporadiques (par mutation de novo) semblent 6galement plus frequents que dans la forme gEnEralisEe [39, 41]. Enfin, l'existence d'un Stat globalement hypermStabolique entra~ne une dScouverte plus prScoce, dans l ' e n f a n c e [30]. L'examen clinique dScouvre l?a encore un goitre (96 % des cas [8]), mais la particularitS rSside dans l'existence de signes thyrotoxiques en r~gle modSrSs [30] et caractSrisSs essentiellement par une tachycardie (93 % des cas), une nervositS (88 %) et un comportement hyperkinStique (88 %) [39]. Les autres signes cliniques d'hyperthyro'fdie peuvent 6tre prSsents : amaigrissement,
Syndromes de r6sistance aux hormones thyroYdiennes
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Tableau II. Diagnostics diff6rentiels de la r6sistance aux hormones thyroidiennes. Diagnostics diffdrentiels Anomalies du transport de la T4 Exc6s de TBG (thyroxine binding globulin)
Dysalbumin6mie familiale (h6r6dit6 autosomique dominante) Anomalies de la transthyr6tine
Remarques
Moyens au moment du diagnostic
T4 augment6e TSH normale T4 augment6e T4L parfois augment6e* TSH normale
T4L normale T3 et T3L normales, (dosage de la TBG) T3 et T3L normales
T4 augment6e T4L parfois augment6e* TSH normale TSH parfois augmentde T3L et T4L normales
T3 et T3L normales
TSH augment6e T3L et T4L augmentEes Amiodarone, acide iopanoique propranolol (fortes doses) Ex : affections psychiatriques s6v6res
Imagerie hypophysaire, dosage de la su NFSH**, test h la TRH (administration de T3) Interrogatoire
Interfdrences avec le dosage
Pr6sence d' autoanticorps anti-T4 Pr6sence d'autoanticorps anti-TSH
Doser une TSH 6talon avec le s6rum du patient
Syndromes de sdcrdtion inappropride de TSH
Ad6nome thyr6otrope hypophysaire M6dicaments Pathologies g6n6rales non thyroi'diennes
Contexte clinique
T3L, T4L: fractions libres des hormones thyro'l'diennes. * Selon les m6thodes de dosage ; ** su aTSH : sous-unit6 c~de la TSH.
tremblements, diarrh6e, thermophobie, insomnie, anxi6t6, vivacit6 des r6flexes ost6otendineux... Les a n o m a l i e s b i o l o g i q u e s sont g l o b a l e m e n t s i m i laires au s y n d r o m e de r6sistance g6n6ralis6e avec un taux de T S H i n a d a p t 6 h l ' h y p e r h o r m o n 6 m i e thyroi'dienne. Les marqueurs d ' i m p r 6 g n a t i o n tissulaire p6rip h 6 r i q u e s o n t h a b i t u e l l e m e n t n o r m a u x [8]. C e t t e constatation, surprenante dans une situation de conservation th6orique de la sensibilit6 p6riph6rique aux horm o n e s thyroYdiennes t 6 m o i g n e e n c o r e une fois de la superposition t o p o g r a p h i q u e des formes h y p o p h y s a i r e et g6n6ralis6e. L e t e r m e de r 6 s i s t a n c e g6n6ralis6e h pr6dominance hypophysaire conviendrait vraisemblab l e m e n t m i e u x h c e s constatations clinicobiologiques.
RI~SISTANCE PI~RIPHI~RIQUE EXTRAHYPOPHYSAIRE Cette f o r m e reste e x c e p t i o n n e l l e p u i s q u ' u n seul cas a 6t6 rapport6 [5]. I1 c o n c e r n e une patiente en h y p o t h y roi'die clinique avec des taux n o r m a u x de T3, de T4 et de T S H . L ' h y p o m 6 t a b o l i s m e n ' a pu 6tre corrig6 que par l ' a d m i n i s t r a t i o n de fortes p o s o l o g i e s quotidiennes de T3 (150 h 200/,tg) ou de T4 (600 h 1 200/,tg). Le v o l u m e d e ta g l a n d e t h y r o i ' d i e n n e 6tait n o r m a l , en l'absence d'hyperstimulation TSH-d6pendante. I1 est intEressant de noter que l ' e x p l o r a t i o n du T R ~ c h e z cette p a t i e n t e n ' a p a s p e r m i s d ' o b j e c t i v e r une a n o m a l i e g6n6tique [6]. Cette f o r m e clinique r d p o n d donc h u n m 6 c a n i s m e p h y s i o p a t h o l o g i q u e diff6rent et v r a i s e m b l a b l e m e n t acquis [26].
DIAGNOSTICS
DIFFI~RENTIELS
L a d 6 t e c t i o n d ' u n s y n d r o m e d e r 6 s i s t a n c e aux horm o n e s thyroYdiennes est p o s s i b l e p a r le seul d o s a g e des h o r m o n e s libres et de la TSH. Grgtce ~ l ' a s s o c i a tion c a r a c t 6 r i s t i q u e d ' u n e h y p e r h o r m o n 6 m i e thyro~'d i e n n e et d ' u n e T S H inadapt6e, un tel d 6 p i s t a g e est p o s s i b l e dSs la p6riode n6onatale [42, 43] (h distance toutefois du pic p h y s i o l o g i q u e de T S H survenant dans les premibres heures qui suivent la naissance). L a confirmation diagnostique passe par la d6monst r a t i o n d e la r 6 s i s t a n c e h o r m o n a l e , c ' e s t - f i - d i r e la constatation d ' u n e absence de r6ponse m6tabolique h un apport exog~ne de T3 ou de T4 [26]. Elle n6cessite aussi l'61imination des diagnostics diffErentiels. A v a n t la g6n6ralisation des techniques sensibles de dosage de la TSH, une hyperthyro~'die protothyroi'dienne c o m m e la m a l a d i e de B a s e d o w a souvent 6t6 6voqu6e de principe devant l ' a s s o c i a t i o n d ' u n goitre, d ' u n e hyperhorm o n 6 m i e thyroYdienne et de signes m ~ m e discrets de t h y r o t o x i c o s e . C e t t e e r r e u r d i a g n o s t i q u e , li6e h la m6connaissance des s y n d r o m e s de r6sistance aux horm o n e s t h y r o i ' d i e n n e s et h l ' i g n o r a n c e d ' u n t a u x de T S H inadapt6, a conduit souvent h u n traitement a b u s i f de r6duction du v o l u m e thyroi'dien soit chirurgical, soit m6dicamenteux, soit isotopique. L ' 6 v o l u t i o n est alors univoque avec la r6cidive in61uctable du goitre [8, 30, 44], souvent sous f o r m e multinodulaire [3]. Les autres diagnostics diff6rentiels sont rEpartis en trois groupes ( t a b l e a u II). L e p r e m i e r g r o u p e associe les a n o m a l i e s de transport de la T4 [3, 26] : a n o m a l i e s
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quantitatives (par exemple un exc6s de TBG) ou qualitatives (mutation de la s 6 r u m - a l b u m i n e ou de la transthyr6tine, les rendant trop affines pour la T4). Le d e u x i b m e groupe c o r r e s p o n d aux interferences de dosage dues ~ la presence d'autoanticorps anti-T4 ou anti-TSH. La T4 totale, la TSH et parfois mSme la T4 libre peuvent 8tre augmentEes, mais les taux de T3 libre sont normaux. Le troisibme groupe de diagnostics diff6rentiels, hdtdrogbne, comprend les autres situations de sEcr6tion de T S H inappropride ~ une hyperhormonEmie thyro'a'dienne [26]. En dehors de situations trbs particulibres c o m m e la prise de m6dicaments (amiodarone, acide iopano]'que, propranolol ~ fortes doses), des p a t h o l o g i e s g6nErales non thyro]'diennes [19] (par exemple certaines affections psychiatriques s6vbres [45]), le principal diagnostic diff6rentiel est reprdsent6 par l ' a d 6 n o m e h y p o p h y s a i r e thyrdotrope [39]. En effet, il est, c o m m e la r6sistance aux hormones thyro'l'diennes, responsable d'une hyperhormonEmie thyro'~'dienne TSH-d6pendante [46, 47]. I1 s'agit d'un diagnostic rare dont l'Eviction n6cessite une i m a g e r i e h y p o p h y s a i r e ( r a d i o g r a p h i e s de la selle turcique, tomodensitom6trie, IRM et/ou octr6oscan) et un brian biologique sp6cifique : le test de stimulation par te T R H n6gatif et le rapport molaire sous-unit6 ~ ' T S H enti~re habituellement augment6 permettent l'6vocation du diagnostic lorsque l'imagerie est peu contributive (microaddnome), ou pour distinguer l'association d'une veritable rdsistance hypophysaire et d'un incidentalome hypophysaire [47]. Le caractbre familial du ph6notype de rdsistance aux hormones thyro'l'diennes participe aussi au diagnostic diff6rentiel. TRAITEMENT La diversit6 ph6notypique des 6tats de rdsistance aux hormones thyro'l"diennes impose une prise en charge adaptEe individuellement. Le choix th6rapeutique repose sur l'appr6ciation de l'6tat mdtabolique, de l'hyperfonctionnement thyro'fdien et de l'hyperthyrdotropisme. Lorsque l'apparence clinique est celle de l'euthyro]'die, l'abstention est plut6t la r6gle. Si les signes thyrotoxiques pr6dominent, un traitement par bStabloquants (propranolol) peut 8tre proposal. A l'inverse, lorsque les signes d'hypom6tabolisme sont au premier plan, de la L-T4 peut 8tre administr6e avec des doses forqant la r6sistance tissulaire et donc supraphysiologiques, adaptdes au cas par cas. Chez l'enfant, mSme en l ' a b s e n c e de signes d ' h y p o m d t a b o l i s m e francs, l'administration systdmatique de ce traitement suppl6tif peut se discuter pour 6viter le retard mental et staturopond6ral [ 19, 30]. La prise en charge de l'hyperfonctionnement thyro'fdien doit p r o s c r i r e les t r a i t e m e n t s r6ducteurs du
volume thyro'l"dien (antithyro'l'diens de synthbse, chirurgie, irath6rapie). Ces traitements sont h l'origine d'une hypothyro]'die pdriphdrique relative [3], d'une majoration des taux de TSH et la r6cidive du goitre est toujours possible [30]. De plus, une hyperplasie des cellules thyrEotropes hypophysaires peut atre constat6e, heureusement rdgressive au prix de doses trbs importantes de T4 [48]. Pour l'hyperthyr6otropisme, manifeste cliniquement dans les fbrmes ~a predominance hypophysaire, l'objectif thdrapeutique est de diminuer la s6cr6tion hypophysaire de TSH. L'administration de T3 ou de T4 peut remplir cet objectif h des doses supraphysiologiques, mais avec un risque de majoration de la thyrotoxicose. La dopamine, la bromocriptine, et les anal o g u e s retard de la s o m a t o s t a t i n e ont 6t6 parfois utilis6s [49], mais avec une efficacit6 mod6r6e et transitoire. Le d6riv6 acide triiodoacEtique ( T R I A C , 3 rag/j) et la forme dextrogyre de la T4 (D-T4, 2 5 rag/j), en administration prolongde, semblent revStir un intdr6t particulier par leur effet prddominant sur l'hypophyse (par comparaison avec les tissus pdriph6riques) et sur le TRfl (par comparaison avec le TRo~) [49-54]. Ils peuvent aussi 6tre prescrits pour limiter la progression du goitre et prEvenir son remaniement. CONCLUSION Si des progrbs substantiels ont 6t6 obtenus dans la compr6hension de l'anomalie g6n6tique et les propri6t6s particulibres du r6cepteur mut6, de n o m b r e u x points restent obscurs. C o m m e n t expliquer q u ' u n e m~me anomalie g6n6tique puisse donner chez certains sujets une r6sistance g6n6ralis6e et chez d'autres une r 6 s i s t a n c e p r 6 d o m i n a n t sur l ' h y p o p h y s e ? Q u e l s cofacteurs transcriptionnels sont responsables de cette m o d u l a t i o n p h 6 n o t y p i q u e ? Les autres d6fis sont d'ordre diagnostique et thErapeutique. Comment gErer les grossesses survenant chez des femmes atteintes de resistance aux hormones thyro'fdiennes ? Faut-il d6pister systEmatiquement une r6sistance aux hormones thyro'fdiennes en p6riode n6onatale [42, 43] ou mSme in utero [55-57] comme cela a Et6 propose ? L'indication d'un traitement m~me chez l'enfant en euthyro'fdie clinique doit-elle 8tre syst6matique pour prEvenir le retard staturopondEral et mental Eventuel ? La raise au point de mod61es murins permettra vraisemblablement de rEpondre ~t une partie de ces interrogations. Le regroupement de plusieurs familles au sein d'un registre international [58] ou d'une mSme ~quipe permet des Etudes sur une large cohorte de patients [32, 36, 39, 59] et la comparaison, au sein d ' u n e m~me famille, entre les sujets atteints de r6sistance aux hormones thyro]'diennes, les cas apparentfis sans r6sistance aux h o r m o n e s thyro'l'diennes ( p o s s 6 d a n t le
Syndromes de resistance aux hormones thyroidiennes m~me contexte grn6tique que les pr6c6dents) et les conjoints sans r6sistance aux hormones thyroi'diennes (pr6sentant le m~me contexte environnemental). Ainsi, dans une famille [59], les apparentrs sans resistance aux hormones thyroi'diennes pr6sentaient des taux srriques d'hormones thyroi'diennes statistiquement plus 61eves, quoique normaux, que les conjoints sans resistance aux hormones thyro'fdiennes. La caractrrisation pr6cise des variations phrnotypiques entre ces trois populations autorisera probablement l'identification des facteurs g6nrtiques et environnementaux qui les sous-tendent.
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