Misoprostol : utilisation hors AMM au premier trimestre de la grossesse (fausses couches spontanées, interruptions médicales et volontaires de grossesse)

Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2014) 43, 123—145

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

USAGE HORS AMM : LE CYTOTEC

Misoprostol : utilisation hors AMM au premier trimestre de la grossesse (fausses couches spontanées, interruptions médicales et volontaires de grossesse) Misoprostol: Off-label use in the first trimester of pregnancy (spontaneous abortion, and voluntary medical termination of pregnancy) G. Beuchera,∗, P. Dolleya,c, G. Carlesb, F. Salauna, I. Asselina, M. Dreyfusa,c a

Service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, CHU de Caen, avenue de la Côte-de-Nacre, 14033 Caen cedex 9, France b Service de gynécologie obstétrique, centre hospitalier de l’Ouest Guyanais, 16, avenue du Général-de-Gaulle, BP 245, 97393 Saint-Laurent-du-Maroni cedex, Guyane franc¸aise c UFR de médecine, université de Caen/Basse-Normandie, avenue de la Côte-de-Nacre, 14033 Caen cedex 9, France Disponible sur Internet le 13 janvier 2014

MOTS CLÉS Misoprostol ; Interruption médicale de grossesse ; Aspiration utérine ; Fausse couche spontanée précoce ; Échec précoce de grossesse ; Préparation cervicale

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Résumé Objectif. — État des connaissances sur l’utilisation du misoprostol hors Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) au premier trimestre de la grossesse dans le cadre des fausses couches spontanées précoces (FCS) et des interruptions de grossesse évolutive, médicales et volontaires (IMG et IVG). Méthode. — Recherche bibliographique en langues franc ¸aise et anglaise effectuée par consultation des banques de données PubMed, Cochrane Library et des recommandations des sociétés savantes internationales. Résultats. — La préparation cervicale préalable à une évacuation chirurgicale du contenu utérin au premier trimestre de la grossesse est efficace pour faciliter la dilatation cervicale, diminuer la durée opératoire et le risque de rétention utérine secondaire (NP 1). Le misoprostol, la mifépristone et les dilatateurs osmotiques ont une efficacité comparable (NP 1). En cas de FCS, l’évacuation chirurgicale du produit de conception est le traitement le plus efficace et le plus rapide (NP 1). Suivant la situation clinique, le traitement médical par le misoprostol (FCS retardée) et la simple expectative (FCS incomplète) peuvent être envisagés sans majorer les risques de complications hémorragiques et infectieuses (NP 1). Ces alternatives obligent

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Beucher).

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G. Beucher et al. cependant à un suivi ambulatoire en général plus long avec des risques accrus de saignements prolongés, de consultations et de chirurgies non programmées (NP 1). En cas de grossesse arrêtée, l’administration vaginale d’une dose de 800 ␮g de misoprostol, éventuellement renouvelée à 24—48 heures, semble offrir le meilleur rapport efficacité/tolérance (NP 2). En cas d’interruption d’une grossesse évolutive au premier trimestre, la technique médicamenteuse est une alternative efficace et sûre au traitement chirurgical (NP 2). Les taux de succès sont corrélés négativement à l’âge gestationnel (NP 2). Selon les modalités de prescription de son AMM, le misoprostol ne peut être administré par voie orale à la dose de 400 ␮g que pour des grossesses de moins de 7 semaines d’aménorrhée (SA) et après un délai de 36—48 heures suivant la prise de 600 mg de mifépristone (NP 1). La dose de 200 mg de mifépristone offre toutefois des taux de succès comparables à la dose de 600 mg (NP 1). Au-delà de 7 SA, les autres modes d’administration du misoprostol, par voie vaginale, sublinguale ou buccale (préjugale), sont plus efficaces et mieux tolérés que la voie orale (NP 1). Entre 7 et 9 SA, le meilleur protocole thérapeutique en termes d’efficacité et de tolérance est l’association mifépristone 200 mg par voie orale suivie 24—48 heures après d’une dose de 800 ␮g administrée par voie vaginale, sublinguale ou buccale (NP 1). Une dose complémentaire de 400 ␮g peut éventuellement être proposée au bout de 3 heures (NP 3). En cas d’administration buccale, la dose de 400 ␮g pourrait offrir une efficacité équivalente et une meilleure tolérance que la dose de 800 ␮g mais elle mérite d’être davantage évaluée (NP 2). Entre 9 et 12 SA, le traitement médical est moins efficace et moins bien toléré que le traitement chirurgical (NP 2). Il semble toutefois être une alternative efficace et sûre lorsque le protocole associe mifépristone (200 mg) et 36—48 heures plus tard une dose de 800 ␮g par voie vaginale ou sublinguale, suivie d’une dose de 400 ␮g toutes les 3—4 heures par la même voie jusqu’à un maximum de 4—5 doses (NP 3). Conclusion. — L’utilisation du misoprostol au premier trimestre de grossesse est une alternative efficace et sûre au traitement chirurgical à condition de respecter des protocoles stricts en fonction des situations cliniques. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Misoprostol; Termination of pregnancy; Medical abortion; Chirurgical uterine evacuation; Early miscarriage; Early pregnancy failure; Cervical ripening

Summary Objective. — State of knowledge about misoprostol’s use out of its marketing authorization during the first trimester of pregnancy, in early miscarriage or to induce abortion or medical termination of pregnancy. Methods. — French and English publications were searched using PubMed, Cochrane Library and international learned societies recommendations. Results. — Cervical ripening prior to surgical uterine evacuation during the first trimester of pregnancy facilitates cervical dilatation and reduces operative time and uterine retention risk. Misoprostol, mifepristone and osmotic cervical dilators are equally efficient. Concerning first trimester miscarriage, surgical uterine evacuation remains the most effective and the quickest method of treatment (EL 1). Depending on the clinical situation, medical treatment using misoprostol (missed miscarriage) or expectative attitude (incomplete miscarriage) does not increase the risk of complications, neither haemorrhagic nor infectious (EL 1). However, these alternatives generally require longer outpatient follow-up, which leads to more consultations, prolonged bleeding and not planned surgical procedures (EL 1). Concerning missed miscarriage, a vaginal dose of 800 ␮g of misoprostol, possibly repeated 24 to 48 hours later, seems to offer the best efficiency/tolerance ratio (EL 2). Concerning early abortion, medical method is a safe and efficient alternative to surgery (EL 2). Success rates are inversely proportional to gestational age (EL 2). According to the modalities of its marketing authorization, 400 ␮g of misoprostol can only be given by oral route, for less than 7 weeks of amenorrhea (WA) pregnancies and after 36 to 48 hours following 600 mg of mifepristone (EL 1). However, 200 mg of mifepristone is as efficient as 600 mg (EL 1). Beyond 7 WA, misoprostol buccal dissolution (sublingual or prejugal) or vaginal administration are more efficient and better tolerated than oral ingestion (EL 1). Between 7 and 9 WA, the best protocol in terms of efficiency and tolerance is the association of 200 mg of mifepristone followed 24 to 48 hours later by 800 ␮g of vaginal, sublingual or buccal misoprostol (EL 1). An additional dose of 400 ␮g can be given 3 hours later if necessary (EL 3). In case of buccal administration, the dose of 400 ␮g seems to offer the same efficiency with a better tolerance but further evaluation is needed (EL 2). Between 9 and 12 WA, medical treatment is less efficient than surgery and its tolerance is lower (EL 2). However, a protocol of 200 mg of mifepristone followed 36 to 48 hours later by 800 ␮g of vaginal or sublingual misoprostol, plus an additional 400 ␮g dose every 3—4 hours (until 4—5 doses maximum) seems safe and efficient (EL 5). Conclusion. — Misoprostol use during the first trimester of pregnancy is a safe and efficient alternative to surgery as long as detailed protocols adjusted to each clinical situation are respected. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse

Introduction L’utilisation du misoprostol au premier trimestre de la grossesse est largement répandue aussi bien en France que dans les autres pays, quel que soit leur niveau de soins. Il s’agit d’un analogue de synthèse de la prostaglandine E1 se présentant sous la forme de comprimés pouvant être stockés à l’air ambiant. Malgré l’existence de nombreuses études randomisées contrôlées ayant évalué ses bénéfices et ses risques par rapport à une alternative thérapeutique ou au placebo, le misoprostol est utilisé le plus souvent dans des indications sortant du cadre de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) du produit et selon des protocoles très hétérogènes en termes de posologie et de voie d’administration. L’objectif de ce travail est de faire l’état des connaissances sur l’utilisation du misoprostol hors AMM au premier trimestre de la grossesse en fonction des données de la littérature médicale actuelle. Les critères d’inclusion de cette analyse sont la préparation du col utérin par le misoprostol sur utérus gravide avant un geste chirurgical d’évacuation du contenu utérin, le traitement des fausses couches spontanées précoces (FCS), les interruptions de grossesse évolutive du premier trimestre incluant les interruptions médicales de grossesse (IMG) et les interruptions volontaires de grossesse (IVG), en dehors des conditions d’AMM d’utilisation du misoprostol.

Méthodologie La recherche bibliographique a été effectuée à l’aide des bases de données informatiques Medline et de la Cochrane Library entre 1993 et juin 2013. Les mots clés suivants ont été choisis et combinés en autant d’étapes que nécessaire : misoprostol, first-trimester termination of pregnancy, medical abortion, chirurgical evacuation, early miscarriage, early pregnancy failure, early pregnancy loss, cervical preparation, cervical ripening. Seules ont été retenues les publications de langues anglaise et franc ¸aise. Celles-ci ont été classées par niveau de preuve. Plusieurs revues de synthèse sur le sujet ont été consultées. La recherche informatisée a été complétée par une recherche manuelle des références des articles sélectionnés. Les recommandations des sociétés savantes suivantes ont été consultées : Haute Autorité de santé (HAS) www.has-sante.fr/publications ; Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) www.ansm.sante.fr ; National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) www.nice.org.uk ; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) www.rcog.org.uk ; American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) www.acog.org ; Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) www.sogc.org ; Organisation mondiale de la santé (OMS) www.who.int/fr ; International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) www.figo.org.

Résultats Préparation cervicale sur utérus gravide avant traitement chirurgical Une préparation cervicale préalable par un dilatateur osmotique ou un agent pharmacologique peut être effectuée

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au premier trimestre de la grossesse avant une procédure d’évacuation chirurgicale du contenu utérin dans le cadre soit d’une interruption de grossesse évolutive (médicale ou volontaire), soit d’une fausse couche spontanée (incomplète ou grossesse arrêtée). Les objectifs sont de faciliter la dilatation mécanique du col afin de réduire les temps opératoires et les risques traumatiques, notamment de déchirure cervicale ou de perforation utérine. Les produits suivants ont l’AMM dans cette indication précise (préparation cervicale avant procédure chirurgicale sur utérus gravide au premier trimestre de la grossesse) : misoprostol (400 ␮g par voie orale, 3 heures avant), mifépristone (200 mg par voie orale 36—48 heures avant) et dilatateurs osmotiques. Le misoprostol a été évalué dans de nombreux essais randomisés comparatifs pour la plupart colligés en 2010 dans une méta-analyse de la Cochrane Database (51 études, 24 schémas thérapeutiques) [1]. Diverses modalités d’administration (400 ou 600 ␮g, voies vaginale, orale ou sublinguale) ont été comparées au placebo, aux dilatateurs osmotiques et à différents produits pharmacologiques (autres prostaglandines, mifépristone). Les critères de jugement principaux des études étaient essentiellement la qualité de la dilatation cervicale (facilité de passage des bougies de dilatation) avant l’évacuation utérine chirurgicale, la durée de la procédure chirurgicale et les effets indésirables (digestifs et fièvre). Les complications opératoires (déchirures cervicales, perforations utérines, faux-trajets, hémorragies) et postopératoires (évacuations incomplètes, infections) ont été très peu évaluées. Toutes les prostaglandines, notamment le misoprostol (400—600 ␮g administrés par voie vaginale ou sublinguale) ou le géméprost, mais aussi la mifépristone (200 ou 600 mg) étaient significativement plus efficaces que le placebo pour dilater le col utérin avant un geste chirurgical d’évacuation utérine et réduire la durée de celui-ci (18 études) (NP 1). Comparé au géméprost, le misoprostol était significativement plus efficace et associé à moins d’effets indésirables digestifs (3 études, 342 femmes) (NP 2). L’administration vaginale du misoprostol était également plus efficace que l’administration orale sur la qualité de la dilatation cervicale et pour diminuer la durée moyenne de la procédure (six études, 1420 femmes, doses de 200 à 800 ␮g, différence moyenne sur la dilatation cervicale 0,50, IC 95 % 0,13—0,87) (NP 1). Elle était significativement associée à moins d’effets secondaires digestifs (NP 1). Par contre, le recours à une dilatation mécanique était identique entre les deux modes d’administration. Un délai de 3 heures entre l’administration vaginale et la réalisation du geste chirurgical était plus efficace qu’un délai de 2 heures (une étude, 180 femmes) (NP 2). Comparée à la dose de 200 ␮g, la dose de 400 ␮g de misoprostol par voie vaginale était plus efficace sur la qualité de la dilatation cervicale (recours à une dilatation mécanique complémentaire et durée moyenne de la procédure) (2 études, 180 femmes) (NP 2). Des doses élevées de 600 ou 800 ␮g par voie vaginale n’étaient pas plus efficaces sur la qualité de la dilatation cervicale que la dose de 400 ␮g et étaient associées à une augmentation significative des effets secondaires (fièvre, saignements et expulsion spontanée) (2 études) (NP 2). L’efficacité sur la qualité de la dilatation était meilleure après une administration sublinguale que vaginale (quatre études, 1678 femmes, 400 ␮g 2 à 3 heures avant le geste, différence moyenne sur la dilatation

126 cervicale 0,10, IC 95 % 0,19—0,01) (NP 1). Avec la voie sublinguale, la durée moyenne de la procédure et le recours à une dilatation mécanique complémentaire étaient également significativement diminués. Les effets secondaires digestifs étaient cependant majorés. De même, dans deux études (90 femmes), la prise de mifépristone (200 mg 24 heures avant le geste) était significativement plus efficace sur la qualité de la dilatation cervicale que le misoprostol (600 ␮g par voie orale ou 800 ␮g par voie vaginale) pour des risques identiques d’effets indésirables digestifs (NP 2). La pose de laminaires la veille de la procédure chirurgicale avait une efficacité identique au misoprostol (200 ou 400 ␮g par voie vaginale) aussi bien sur la qualité de la dilatation cervicale que sur la durée de l’intervention (deux études, 131 femmes) [1] (NP 2). Globalement, les auteurs de cette méta-analyse concluaient à l’efficacité de la préparation cervicale en termes de qualité de la dilatation cervicale et de la réduction de la durée opératoire. Ils recommandaient aussi bien le misoprostol (400 ␮g par voie vaginale ou sublinguale, respectivement 3 et 2 heures avant la procédure chirurgicale) que la mifépristone (200 mg par voie orale 24 heures avant la procédure) ou les dilatateurs osmotiques la veille de la procédure [1] (NP 1). Ils soulevaient toutefois les problèmes de coût de la mifépristone et de douleurs liées à la pose des laminaires et de la nécessité de débuter la procédure 24 heures avant l’intervention chirurgicale. Par contre, cette méta-analyse ne montrait pas de bénéfices à la préparation cervicale en termes de réduction des risques de traumatismes opératoires (déchirures cervicales, perforations utérines), de complications postopératoires ou en fonction de l’âge gestationnel au moment de l’évacuation utérine [1]. Un essai randomisé multicentrique suisse récent a comparé en double aveugle les risques de complications survenant dans les deux semaines après une aspiration chirurgicale au cours d’une interruption jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée (SA) en fonction de la réalisation d’une préparation cervicale trois heures avant le geste par une dose vaginale de 400 ␮g de misoprostol (n = 2485) ou de l’administration d’un placebo (n = 2487) [2]. La dilatation cervicale moyenne et la durée moyenne de la procédure chirurgicale étaient respectivement et significativement plus importante (p < 0,0001) et plus courte (p < 0,0001) dans le groupe misoprostol. La survenue d’au moins une complication (déchirure cervicale, perforation utérine, aspiration incomplète, infection utérine) était significativement moins fréquente dans le groupe misoprostol que dans le groupe placebo, respectivement 2 et 3 % (RR 0,68, IC 95 % 0,47—0,96) (NP 1). Les risques traumatiques (déchirure cervicale, perforation utérine) et d’infection utérine étaient rares et similaires dans les deux groupes (moins de 1 %). Par contre, le taux d’évacuation utérine incomplète nécessitant un deuxième geste chirurgical était moindre après administration préalable de misoprostol (respectivement moins de 1 et 2 %, RR 0,29, IC 95 % 0,16—0,53) [2] (NP 1). Les effets secondaires étaient plus fréquents dans le groupe misoprostol que dans le groupe placebo : douleurs abdominales (55 versus 22 %), saignements (37 versus 7 %), nausées (7 versus 4 %). La survenue de vomissements ou de fièvre était identique en revanche dans les deux groupes (moins de 1 %) [2].

G. Beucher et al. Enfin, une étude randomisée américaine (125 femmes) a comparé une dose de 400 ␮g de misoprostol administrée par voie buccale (préjugale) à la pose de dilatateurs osmotiques trois à quatre heures avant une interruption chirurgicale de grossesse entre 12 et 15 SA [3]. La dilatation cervicale moyenne, la durée moyenne de la procédure, la survenue de complications (rares), la satisfaction et la préférence des patientes étaient comparables entre les groupes. Les douleurs au cours de la maturation cervicale étaient plus fréquentes chez les femmes traitées par le misoprostol (NP 2) [3].

Au total, la préparation cervicale préalable à une évacuation chirurgicale du contenu utérin au premier trimestre de la grossesse est efficace pour faciliter la dilatation cervicale, diminuer la durée opératoire et le risque de rétention utérine secondaire (NP 1). Dans le cadre de l’AMM, l’administration par voie orale du misoprostol est moins efficace et moins bien tolérée que la voie vaginale (NP 1). Le misoprostol (400 g administrés par voie sublinguale ou vaginale, respectivement 2 et 3 heures avant la procédure chirurgicale), la mifépristone (200 mg par voie orale 24 heures avant la procédure) ou les dilatateurs osmotiques mis en place la veille de la procédure sont des alternatives équivalentes en termes d’efficacité et de tolérance (NP 2). Le misoprostol semble toutefois présenter un avantage pratique sur le plan de l’organisation des soins et probablement sur la satisfaction des patientes, en raison de son administration deux à trois heures avant l’intervention, facilitant ainsi la réalisation ambulatoire en un temps de la procédure (avis d’expert).

Grossesses non évolutives ou fausses couches spontanées du premier trimestre (FCS) Une FCS du 1er trimestre complique 10 à 20 % des grossesses cliniques et concerne une femme sur quatre durant sa période d’activité génitale [4,5]. Première cause d’urgence en gynécologie, elle est le plus souvent vécue douloureusement par une patiente. Le praticien doit être en mesure de lui proposer une prise en charge médicale adaptée, rapide, efficace et sûre, permettant une convalescence courte et sans conséquence sur la fertilité ultérieure. Le traitement de référence actuel reste toujours l’évacuation chirurgicale du produit de conception [6]. Depuis le milieu des années 1990, des alternatives telles que l’expectative ou le traitement médical par le misoprostol ont été évaluées par de nombreuses études cas-témoins ou randomisées contrôlées dans le but d’améliorer la satisfaction des patientes, de diminuer les complications et les coûts engendrés par les techniques chirurgicales [4,7,8]. En 2012, le RCOG et le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ont établi des recommandations sur le diagnostic et la prise en charge des FCS précoces afin de préciser la place de chaque alternative en fonction des différentes situations cliniques [9].

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse Le misoprostol est probablement (car non évalué) largement utilisé en dehors de son AMM par la plupart des services de gynécologie obstétrique franc ¸ais dans cette indication très fréquente, le traitement médical des FCS précoces. En 2010, la moitié des hôpitaux hollandais déclaraient utiliser le misoprostol dans le traitement des FCS précoces [10]. Les objectifs de ce traitement médical sont d’induire des contractions utérines et de permettre l’ouverture du col afin d’accélérer l’expulsion du produit de conception ou sac gestationnel (SG). Le misoprostol est utilisé selon des protocoles très divers en termes de posologie, de voie d’administration et de définition de succès ou d’échec de la méthode. L’objectif de ce travail est d’évaluer les bénéfices et les risques du misoprostol par rapport à ceux des autres méthodes de prise en charge (chirurgie et expectative), en fonction du stade évolutif de la FCS, mais aussi en fonction de ses différents modes d’administration.

Définition d’une FCS précoce en fonction de son stade évolutif et place de l’échographie dans la prise en charge des FCS du premier trimestre Afin de mieux évaluer les différentes alternatives thérapeutiques, il nous paraît indispensable de définir précisément les différents stades évolutifs d’une FCS du premier trimestre. Le diagnostic de grossesse au développement arrêté (ou grossesse non évolutive) doit être affirmé avec certitude à l’aide de critères échographiques stricts. On peut classer les échecs précoces de la grossesse (early pregnancy failure ou early pregnancy loss) selon les étapes successives de l’évolution naturelle d’une grossesse dont le développement s’est arrêté (Tableau 1) [4,8,11,12] (NP 3). Celle-ci aboutit dans la majorité des cas à l’expulsion spontanée et complète du produit de FCS de manière retardée par rapport à la mort embryonnaire. Chaque étape du processus évolutif de la FCS se traduit par des critères cliniques et échographiques plus ou moins spécifiques (Tableau 1) [13] et correspond à une stratégie thérapeutique distincte [6,7]. L’échographie par voie vaginale est essentielle dans le diagnostic et la définition du stade évolutif de la FCS. D’une part, elle permet la confirmation précoce du diagnostic de grossesse arrêtée et, d’autre part, elle permet d’estimer le caractère complet ou incomplet d’une FCS, après son expulsion spontanée ou provoquée par un traitement médical, par la mesure des images hyperéchogènes endo-utérines évoquant la présence de caillots, de débris déciduaux ou d’une éventuelle rétention de matériel trophoblastique [14,15] (NP 3). La mesure antéropostérieure des images échogènes endo-utérines sur une coupe sagittale est privilégiée par la plupart des auteurs pour estimer l’importance de la rétention trophoblastique ou définir le caractère complet d’une FCS définie habituellement par une mesure inférieure à 15 mm [14,16] (NP 3). Cette valeur seuil utilisée de manière aléatoire dans la plupart des essais randomisés a été cependant controversée par plusieurs études observationnelles et randomisées car elle ne semble pas être prédictive de l’absence de geste chirurgical secondaire effectué pour saignements persistants [8,17,18] (NP 2). Pour évoquer une rétention trophoblastique, il semble préférable de tenir compte de la présence intra-utérine d’images échogènes hétérogènes interrompant la ligne de vacuité utérine et associée à des saignements persistants

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et abondants [16] (NP 4). L’utilisation du Doppler couleur ne semble pas apporter de la pertinence au diagnostic de FCS incomplète car l’absence de flux vasculaire au sein des images intra-utérines ne garantit pas l’absence de rétention de matériel [17] (NP 3).

Utilisation du misoprostol en fonction des situations cliniques de FCS du premier trimestre : comparaison des bénéfices et risques des alternatives thérapeutiques ; grossesse au développement arrêté Une fois le diagnostic de grossesse arrêté certain, plusieurs alternatives thérapeutiques sont envisageables, l’évacuation chirurgicale du produit de fausse couche, le traitement médical par le misoprostol et l’expectative. Depuis 1992, les bénéfices et les risques du misoprostol ont été comparés à ceux des autres méthodes thérapeutiques dans de nombreux essais comparatifs randomisés ou non [7,19,20], colligés dans plusieurs méta-analyses [9,21—23] (Tableau 2). Ces études ont le plus souvent une méthodologie différente en termes de critères d’inclusion, de modalités d’administration du misoprostol (posologie et voie d’administration) et de critères de jugement (définition du succès de la méthode, complications). Des études randomisées ayant inclus des grossesses arrêtées et des FCS incomplètes sont parfois colligées sans distinction dans la même analyse [23]. Cette hétérogénéité ne facilite pas la comparaison des différentes alternatives thérapeutiques et le choix du meilleur protocole d’utilisation du misoprostol. La méthodologie et les résultats des principales méta-analyses et études randomisées sont résumés dans le Tableau 2. Le succès (ou l’efficacité) d’une méthode thérapeutique est habituellement jugé sur la réalisation d’une évacuation complète du contenu utérin dans un délai préalablement déterminé, sans le recours à une évacuation chirurgicale secondaire non programmée et en l’absence de complications à court terme, essentiellement en l’absence d’hémorragie et d’infection. Efficacité et risques du traitement chirurgical. L’évacuation chirurgicale du contenu utérin permet une prise en charge efficace, radicale et rapide des FCS du premier trimestre, le plus souvent réalisée en ambulatoire et n’imposant pas de surveillance ultérieure particulière, notamment échographique [6,7]. Les taux de succès (évacuation complète sans geste complémentaire) rapportés dans les études sont élevés, compris entre 95 et 98 % (Tableau 2) [19—21] (NP 1). Ils demeurent significativement plus élevés qu’après un traitement médical par le misoprostol, quelles que soient ses modalités d’administration [21—23] (NP 1). En cas de traitement chirurgical, les risques de complications à court terme sont rares : infection utérine (0 à 6 %), hémorragie excessive nécessitant un traitement chirurgical complémentaire et/ou une transfusion sanguine (0 à 3 %), déchirure cervicale ou perforation utérine nécessitant un traitement chirurgical complémentaire (0 à 2 %), décès (0,5/100 000) [19—21] (NP 1). Les risques de complications tardives liées aux synéchies utérines (syndrome d’Asherman) sont surtout à craindre en cas de curetages répétés ou de contexte septique [24] (NP 3).

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G. Beucher et al.

Tableau 1 Critères diagnostiques cliniques et échographiques du stade évolutif d’une fausse couche spontanée précoce (FCS). Clinical and echographic diagnostic criteria of the evolutive stage of an early pregnancy failure. Définitions actuelles (terminologie anglo-saxonne)

Critères cliniques

Critères échographiques

FCS retardée ou grossesse arrêtée (delayed or missed miscarriage, early fetal or embryonic demise) Œuf claira (anembryonic pregnancy/blighted ovum)

Aucun ou Métrorragies minimes

Embryon > 5 mm sans activité cardiaque ou Sac gestationnel (SG) > 20 mm de grand axe sans image embryonnaire ou vésicule vitelline visible ou Embryon < 5 mm, SG < 20 mm sans évolution à 7 jours

FCS menac ¸ante ou menace de FCS (threatened miscarriage)

Métrorragies modérées Col fermé

Présence ou non d’images de décollement ovulaire (hématome sous-chorial) ou de trophoblaste hétérogène et irrégulier

FCS en cours ou inévitable (inevitable miscarriage)

Douleurs, métrorragies d’intensité croissante, col ouvert Expulsion vaginale du produit de conception

SG hypotonique en voie d’expulsion ou Images hétérogènes intra-utérines

FCS complète (complete miscarriage)

Disparition des douleurs Diminution des saignements Col fermé

Vacuité utérine définie par une épaisseur antéro-postérieure intra-utérine < 15 mm ou Absence d’images échogènes hétérogènes intra-utérines

FCS incomplète ou rétention trophoblastique (incomplete miscarriage)

Persistance de douleurs et de saignements +/− col ouvert

Images intra-cavitaires échogènes hétérogènes représentant des caillots ou des débris déciduaux et trophoblastiques

a Ancienne terminologie : traduction d’un arrêt de développement précoce du sac gestationnel (avant l’apparition de la vésicule vitelline) ou d’une lyse embryonnaire précoce.

Les synéchies sévères (recouvrant plus du tiers de la cavité utérine) sont associées de fac ¸on significative à des troubles du cycle menstruel de type hypoménorrhée, aménorrhée ou dysménorrhée (p < 0,0001) [25]. Il existe également plus de risques d’infertilité secondaire, de fausses couches à répétition et, en cas de grossesse évolutive, d’accouchements prématurés et de placenta praevia ou accreta [24] (NP 3).

Au total, le traitement chirurgical par aspiration d’une grossesse arrêtée est plus efficace que le traitement médical par le misoprostol (NP 1). Les risques de complications à court terme, traumatiques, hémorragiques et infectieuses, sont très rares et comparables entre les deux techniques (NP 1). Les risques de complications tardives liées aux synéchies utérines sont surtout à craindre en cas de curetages répétés ou de contexte septique (NP 3).

Efficacité du traitement médical par le misoprostol. L’efficacité du misoprostol à provoquer l’expulsion du produit de conception sans le recours au geste chirurgical dépend largement du mode d’administration, de la dose

administrée et du délai entre le début de la procédure et la décision de son échec [6,22,26]. En cas d’administration par voie orale en dose unique ou répétée, les taux de succès sont très variables d’une étude de cohorte à l’autre (25 à 95 %) et semblent inférieurs à ceux obtenus après administration par voie vaginale [7] (NP 2). Sur le plan pharmacologique, les pics de concentration plasmatique sont obtenus respectivement au bout de 30 et 80 minutes et les durées d’action sur le myomètre respectives sont de deux et quatre heures après administration orale et vaginale, ce qui sous-entend une action plus prolongée sur la contractilité utérine pour la voie vaginale [27] (NP 3). Dans une méta-analyse de la Cochrane Database, l’administration orale était moins efficace que la voie vaginale avec des taux de succès respectifs de 82 et 87 % (2 études, 218 femmes, RR 0,90, IC 95 % 0,82—0,99) mais les doses n’étaient pas identiques entre les deux voies d’administration dans une étude (respectivement 400 et 800 ␮g) [22] (NP 2). La tolérance digestive (nausées, vomissements et diarrhées), l’intensité des douleurs, la survenue de fièvre et le degré de satisfaction des patientes étaient toutefois semblables entre les deux voies d’administration. Par contre, le délai moyen entre la prise médicamenteuse et l’expulsion était significativement plus court avec la voie vaginale (une étude, 70 femmes, 10 versus 15 heures, p < 0,00001) [22] (NP 2).

Neilson, 2006 [22] Méta-analyseb n = 254

RCOG, 2012 [9] Méta-analysea n = 4739 Misoprostol

Évacuation chirurgicale

OR ou RR (IC 95 %) 80 RR 8,13 (6,26-10,55)

97

Traumatismes opératoiresg (%)

/

Hémorragies sévèresh (%) Infections (%)

Taux d’expulsion complètef (%)

Misoprostol

Évacuation chirurgicale

Graziosi, 2004 [21] Méta-analysec n = 401

Zhang, 2005 [20] Essai randomiséd n = 652

Misoprostol

Misoprostol

Évacuation chirurgicale

Trinder, 2006 [19] Essai randomisée n = 618 Évacuation chirurgicale

Misoprostol

Évacuation chirurgicale

OR ou RR (IC 95 %) 60 97 RR 0,42 (0,34-0,52)

OR ou RR (IC 95 %) 83 98 OR 0,05 (0,03-0,09)

OR ou RR (IC 95 %) 84 97 /

OR ou RR (IC 95 %) 77 94 /

/

0 NS

1,3

0 NS

1,6

/

/

/

/

1,1 NS

0,8

/

/

0,2

0,9

1 NS

1

1 NS

0

1,6 NS

2,2

/

/

2,6 NS

3,7

0,4 NS

0

3 NS

4

OR : Odds ratio ; RR : risque relatif ; NS : non significatif, / : pas de données. a Méta-analyse de 18 essais ayant comparé le misoprostol par voie vaginale (doses variables) à l’aspiration chirurgicale. b Méta-analyse de trois études randomisées ayant comparé le misoprostol par voie vaginale (800 ␮g éventuellement renouvelés) à l’aspiration chirurgicale, délai avant décision d’échec du traitement médical variable compris entre 10 heures et une semaine. c Méta-analyse de cinq études randomisées ayant comparé le misoprostol par voie vaginale (800 ␮g éventuellement renouvelés) ou par voie orale (200 à 400 ␮g répétés toutes les 4 à 6 heures) à l’aspiration chirurgicale. d Inclusions dans quatre centres universitaires américains ; grossesse arrêtée définie par un embryon sans activité cardiaque ayant une longueur cranio-caudale comprise entre 5 et 40 mm ou par un sac gestationnel sans image embryonnaire mesurant entre 16 et 45 mm ; groupe misoprostol : 800 ␮g par voie vaginale, éventuellement renouvelés à 48 heures, aspiration chirurgicale à 8 jours en cas de persistance du sac gestationnel ; groupe chirurgie : aspiration électrique au bloc opératoire ou manuelle en ambulatoire en fonction du centre ; évaluation des critères de jugement (efficacité, effets adverses) jusqu’au 30e jour après l’inclusion (évaluation à j3, j8, j15 et j30). e Inclusions dans sept centres hospitaliers anglais ; grossesse arrêtée définie par un embryon sans activité cardiaque ayant une longueur cranio-caudale d’au moins 6 mm ou par un sac gestationnel mesurant au moins 20 mm ; groupe traitement médical : mifépristone 200 mg par voie orale 24—48 heures avant misoprostol 800 ␮g par voie vaginale, aspiration chirurgicale à 8 heures en cas de persistance du sac gestationnel ; groupe chirurgie : aspiration électrique au bloc opératoire sous anesthésie générale ; évaluation des critères de jugement (efficacité, effets adverses) jusqu’à 8 semaines après l’inclusion (évaluation à j14 et à 8 semaines). f Sans recours à un traitement chirurgical. g Perforations utérines, déchirures cervicales. h Nécessitant un geste chirurgical complémentaire ou une transfusion sanguine.

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse

Tableau 2 Comparaison des bénéfices et risques du traitement médical par le misoprostol et de l’évacuation chirurgicale en cas de fausse couche spontanée précoce (FCS). Résultats des méta-analyses et des principales études randomisées. Benefits-risks balance between medical treatment using misoprostol and surgical uterine evacuation in case of early miscarriage. Main randomized studies and meta-analysis results.

129

130 L’administration d’une dose vaginale de 800 ␮g, renouvelée si besoin à 24 ou 48 heures, permet le plus souvent d’obtenir un taux d’expulsion complète supérieur à 80 % [20—22] (NP 1). Cette dose vaginale de 800 ␮g a tendance à être également plus efficace que l’utilisation de doses vaginales plus faibles de 400 ou 600 ␮g (3 études, 247 femmes, 74 versus 63 %, RR 0,85, IC 95 % 0,72—1) sans augmenter les risques d’effets secondaires (fièvre et troubles digestifs) [22] (NP 2). Elle a cependant besoin d’être souvent renouvelée au bout de 24—48 heures en l’absence d’expulsion du SG (dans 60 % des cas dans une étude randomisée) [21] (NP 2). Elle semble néanmoins aussi efficace que des doses répétées à intervalle régulier de 3 à 4 heures, schéma thérapeutique choisi dans plusieurs études de cohorte [7] (NP 3). Elle a l’avantage de simplifier le protocole thérapeutique et de permettre plus aisément la prise en charge ambulatoire [28] (NP4). L’efficacité de l’administration vaginale n’est pas améliorée par l’humidification ou le fractionnement des comprimés [22,27] (NP 2). Ceux-ci doivent être correctement mis en place au niveau du cul-de-sac postérieur vaginal à l’aide d’un spéculum ou lors d’un toucher vaginal. Enfin, l’administration sublinguale de 600 ␮g répétée une à deux fois toutes les 3 heures semble avoir une efficacité équivalente à celle de la voie vaginale utilisée selon le même protocole (taux de succès de 87,5 %) mais des effets secondaires digestifs plus fréquents (diarrhées) (1 étude, 80 femmes) [29] (NP 2). La poursuite d’une administration sublinguale pendant une semaine n’améliore pas le taux de succès mais augmente significativement les effets secondaires digestifs [30] (NP 2). À notre connaissance, l’administration par voie buccale (préjugale) n’a pas été évaluée dans cette indication mais les résultats des études réalisées en cas d’interruption d’une grossesse vivante laissent penser que cette voie d’administration pourrait être intéressante en termes d’efficacité, de tolérance et de satisfaction des patientes. Les chances de succès (expulsion du SG) augmentent avec le délai entre l’administration et la décision d’échec du traitement médical (8 à 72 heures versus 7 à 15 jours) sans majoration des risques de complications (geste chirurgical en urgence, infection) [19,20,26] (NP 2). Une étude rétrospective espagnole ayant inclus 946 grossesses arrêtées de moins de 12 SA observait des taux de succès respectifs de 90,6 et 88 % avec les doses de 800 et 600 ␮g de misoprostol administrées par voie vaginale [31]. Dans le cadre d’une prise en charge ambulatoire, les doses étaient renouvelées à 24 heures et la réévaluation clinique et échographique était réalisée au bout d’une semaine. En cas de persistance du SG, les patientes avaient alors le choix entre le traitement chirurgical ou une nouvelle dose de misoprostol dont l’efficacité était réévaluée une semaine plus tard [31] (NP 4). Un délai prolongé suppose cependant une surveillance prolongée pouvant altérer l’adhésion des femmes au protocole (avis d’expert). Un délai d’une semaine nous semble raisonnable avant d’envisager une autre alternative thérapeutique en cas de persistance du SG. Les risques d’échec ou de complications du traitement médical ne semblent corrélés ni à la taille du SG (diamètre moyen entre 16 et 45 mm) ni à celle de l’embryon (longueur cranio-caudale entre 5 et 45 mm) [7,20] (NP 2). À l’inverse, les facteurs prédictifs significatifs du succès de la méthode

G. Beucher et al. sont une faible parité, l’existence préalable ou dans les 24 heures de douleurs et de saignements, un col ouvert ou la présence de matériel dans le col dans les 48 heures (valeur prédictive positive supérieure à 80 %) [32,33] (NP 2). L’administration préalable de mifépristone (200 mg 24 à 48 heures avant) pour potentialiser l’efficacité du misoprostol est controversée en termes de taux de succès, ceux-ci ne semblant pas être significativement améliorés par rapport à l’usage seul du misoprostol [7,8,22,34]. L’essai randomisé de Trinder et al. ne retrouvait pas d’augmentation du taux de succès avec le protocole mifépristone 200 mg par voie orale 24—48 heures avant misoprostol 800 ␮g par voie vaginale par rapport à l’essai de Zhang et al. ayant utilisé uniquement le misoprotol à la même dose (taux de succès respectif de 85 et 84 %) [19,20] (NP 2). La mifépristone pourrait avoir un intérêt théorique non démontré en cas de grossesse arrêtée totalement asymptomatique où l’on peut estimer que l’expression des récepteurs à la progestérone est plus importante qu’en cas d’implantation trophoblastique déjà altérée. Son utilisation a cependant l’inconvénient d’alourdir la prise en charge (nécessité d’une prise préalable 24—48 heures avant le misoprostol) et son coût, elle ne nous semble pas nécessaire de la recommander.

Au total, le misoprostol administré par voie vaginale à la dose unique de 800 g, éventuellement renouvelée au bout de 24 ou 48 heures, semble être le meilleur protocole médical en cas de grossesse arrêtée en termes d’efficacité (taux de succès le plus souvent supérieur à 80 %) (NP 2). L’administration sublinguale d’une dose de 600 g renouvelée une à deux fois toutes les trois heures peut être une alternative (NP 2). En raison d’un taux de succès augmentant proportionnellement à la durée de l’expectative après la prise de misoprostol et sans majoration des complications, il semble raisonnable de respecter un certain délai (sans limite définissable et selon le choix de la patiente) avant d’envisager une autre alternative thérapeutique en cas de persistance du sac gestationnel (NP3).

Innocuité du traitement médical par le misoprostol. Les résultats publiés sont en faveur de l’innocuité du misoprostol avec des risques de complications identiques à ceux du traitement chirurgical : geste chirurgical en urgence pour hémorragie (0 à 5 %), infection du post-abortum (0 à 3 %) [7,8,19—22] (Tableau 2) (NP 1). Plusieurs chocs septiques mortels à Clostridium sordellii ont été récemment rapportés après interruption médicale au 1er trimestre de grossesse avec utilisation vaginale de misoprostol [35,36] (NP 4). Néanmoins, le lien de cause à effet n’a pas été établi avec certitude, cette infection génitale très rare pouvant survenir après une expulsion spontanée ou un geste chirurgical (NP 4). Le rapport bénéfice-risque semble donc largement favorable à l’administration vaginale du misoprostol (NP 1). Les effets secondaires (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, frissons) semblent moins fréquents après administration vaginale qu’orale ou sublinguale et le plus souvent bien tolérés et transitoires [22,27] (NP 2). Ils sont rapportés dans 15 à 40 % des cas qu’elles que soient

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse les modalités d’administration du misoprostol [21]. Les antalgiques mineurs (paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens), parfois associés à ceux de deuxième palier, sont le plus souvent suffisants au moment de l’expulsion [26,27]. L’indice de satisfaction des patientes traitées médicalement est généralement excellent (supérieur à 80 %) et demeure comparable à celui des femmes traitées chirurgicalement [7,8,22] (NP 2). Il semble cependant corrélé au succès ou non de la méthode et à l’importance des douleurs [22] (NP 2). Une étude randomisée australienne récente (180 femmes) n’a montré aucune différence sur les scores de satisfaction, de bien-être psychologique, de dépression et d’anxiété après traitement médical et chirurgical d’une FCS du 1er trimestre [37] (NP 2). L’efficacité et l’innocuité d’une dose vaginale de 800 ␮g, éventuellement renouvelée, ne sont pas altérées en cas d’utérus cicatriciel [38] (NP 2).

Au total, les risques de complications hémorragiques et infectieuses du traitement médical par le misoprostol sont rares (moins de 5 %) et sont comparables à ceux du traitement chirurgical (NP 1). La patiente doit être informée de leur existence et pouvoir consulter en urgence si nécessaire. Les effets secondaires (troubles digestifs, douleurs et fièvre) sont en général bien tolérés (NP 2).

Comparaison médico-économique des traitements chirurgical et médical en cas de grossesse arrêtée. Le misoprostol est un médicament peu coûteux pouvant facilement être stocké à l’air ambiant. Son utilisation doit permettre de réduire les coûts de la prise en charge médicale en évitant l’hospitalisation, l’anesthésie et l’acte chirurgical. Une étude prospective franc ¸aise ayant inclus 102 patientes présentant une grossesse arrêtée et traitées par une dose vaginale unique de 800 ␮g de misoprostol a observé qu’une prise en charge ambulatoire était possible après information éclairée de la patiente sur les risques de l’expulsion spontanée (saignements et douleurs) et de geste chirurgical secondaire [28] (NP 3). Une modélisation mathématique effectuée à partir d’une revue des principales études comparatives a montré que le traitement médical d’une FCS du premier trimestre par le misoprostol était significativement moins coûteux que la simple expectative et le traitement chirurgical, respectivement 1000, 1172 et 2007 dollars par patiente [39] (NP 3). Cette analyse tenait compte de l’estimation des coûts liés aux durées d’hospitalisation, des taux de succès et de l’évaluation des risques de complications propre à chaque méthode thérapeutique. Rausch et al. ont réalisé une analyse secondaire d’un essai randomisé (n = 652) ayant comparé le misoprostol (800 ␮g par voie vaginale) à l’évacuation du contenu utérin par voie chirurgicale classique ou par aspiration manuelle ambulatoire sous anesthésie locale [20,40]. Les critères évalués étaient les hospitalisations, les consultations programmées et effectuées en urgence, les actes d’échographie, de chirurgie et d’anesthésie. Cette analyse médico-économique a retrouvé une augmentation de 13 % (plus 336 dollars) des coûts en cas de traitement chirurgical

131

(NP 2). Par contre, le coût du traitement chirurgical devenait significativement moins important en cas d’aspiration manuelle effectuée en ambulatoire et lorsque le besoin de consultations de surveillance augmentait en cas de traitement médical [40]. L’analyse médico-économique d’un autre essai randomisé ayant comparé le misoprostol au traitement chirurgical a observé des résultats similaires en faveur du traitement médical [41]. Celui-ci occasionnait des coûts moyens totaux significativement inférieurs à ceux du traitement chirurgical (915 versus 1077 euros, p = 0,04). La différence de coûts directs (liés aux soins médicaux) entre les deux traitements était d’autant plus importante que le taux d’évacuation complète après l’administration du misoprostol était élevé, en raison de la diminution des besoins en chirurgie complémentaire [41] (NP 2).

Au total, le traitement médical par le misoprostol permet de réduire les coûts de la prise en charge des grossesses arrêtées du premier trimestre en diminuant les hospitalisations et les actes d’anesthésie et de chirurgie (NP 2). Cette réduction des coûts est d’autant plus importante que le taux de succès de la méthode médicale est élevé (NP 2).

Place de l’expectative en cas de grossesse arrêtée : efficacité et risques. L’évolution naturelle d’une FCS du 1er trimestre aboutit le plus souvent à l’expulsion spontanée et complète sans majoration des risques hémorragiques ou infectieux par rapport aux autres alternatives thérapeutiques [19,21,23,42] (NP 1). Cependant, les chances de résolution spontanée d’une grossesse arrêtée asymptomatique demeurent incertaines (25 à 84 %), dans des délais prolongés (2 à 6 semaines) souvent inacceptables pour les patientes et avec des risques élevés (28 à 80 %) de consultation et de geste chirurgical non programmé (généralement pour persistance d’une rétention ou à la demande de la patiente) [19,21—23,42,43] (NP 1). Dans une méta-analyse de la Cochrane Database ayant comparé le misoprostol à un placebo, le taux d’évacuation complète à 7 jours (une étude, 83 femmes) et le recours à un traitement chirurgical (une étude, 104 femmes) étaient respectivement de 86 versus 29 % (RR 3, IC 95 % 1,8—5) et 32 versus 82 % (RR 0,4, IC 95 % 0,26—0,6) après une dose vaginale de 800 ␮g de misoprostol, éventuellement renouvelée à 24 heures et après placebo [22] (NP 2). Par contre, les risques de complications hémorragiques (besoin en transfusion et saignements durant plus de deux semaines) et infectieuses étaient comparables entre les deux groupes. Dans une autre méta-analyse de la Cochrane Database ayant comparé une simple expectative au traitement chirurgical, les risques d’évacuation incomplète étaient significativement augmentés à deux semaines (quatre études, 1263 femmes, RR 3,98, IC 95 % 2,94—5,38) et dans un délai de six à huit semaines (trois études, 430 femmes, RR 2,56, IC 95 % 1,15—5,69) en cas d’expectative par rapport au traitement chirurgical par aspiration immédiate [43] (NP 1). En cas d’expectative, le risque d’avoir recours à un traitement chirurgical non programmé était significativement augmenté (cinq études, 1454 femmes, 28 versus 4 %, RR 7,35, IC 95 % 5,04—10,72) par rapport au traitement chirurgical (NP 1). Le besoin en

132 transfusion sanguine était également significativement augmenté (trois études, 1205 femmes, 1,4 % versus 0, RR 6,75, IC 95 % 1,21—34,42) (NP 1). Le risque d’infection du postabortum était similaire entre les deux groupes (0 à 10 %, sept études, 1514 femmes) [43] (NP 1). Enfin, une étude randomisée franc ¸aise ayant inclus 182 grossesses arrêtées du 1er trimestre a montré qu’un délai d’expectative d’une semaine entre le diagnostic et le début du protocole médical (mifépristone 200 mg par voie orale puis misoprostol 400 ␮g par voie vaginale deux jours après) exposait à une augmentation significative des risques d’aspiration chirurgicale (43,5 versus 19 %, p < 0,001), notamment effectuée en urgence (20 versus 4,5 %, p = 0,001) mais aussi de consultations d’urgence (34 versus 17 %, p = 0,009) [34] (NP 2).

Au total, l’expectative en cas de grossesse arrêtée n’est pas recommandée en raison du risque élevé d’absence d’expulsion spontanée nécessitant un traitement chirurgical non programmé (NP 1).

Choix du traitement en cas de grossesse arrêtée : avantages et inconvénients des traitements chirurgical et médical. La découverte d’une grossesse au développement arrêté impose une prise en charge chirurgicale ou médicale dont les avantages (bénéfices) et inconvénients (risques), largement évalués par plusieurs études comparatives randomisées, doivent être clairement exposés et expliqués à la patiente afin que celle-ci puisse participer à la décision thérapeutique (NP 1) (Tableau 3) [19,21,23]. Après un traitement médical, la durée moyenne des saignements est en général de 7 à 15 jours, significativement plus longue qu’après un geste chirurgical (p < 0,0004) mais sans retentissement sur le taux d’hémoglobine calculé à deux semaines [9,19,26] (NP 1). De même, les douleurs pelviennes sont plus fréquentes et jugées plus importantes (p < 0,001) [9,20], requérant plus fréquemment la prise d’antalgiques [9,19] (NP 1). Les effets secondaires digestifs sont également plus fréquents quels que soient le mode d’administration et la dose de misoprostol qu’après un traitement chirurgical (20—40 % contre 10—15 %, p < 0,001) [9,19,20] (NP 1). Enfin, le nombre de femmes ayant eu besoin d’une consultation en urgence était statistiquement comparable après le traitement médical et la chirurgie dans la méta-analyse de cinq études (respectivement 11 et 4 %, 2401 femmes) [9] (NP 1). Par contre, le taux d’hospitalisations non programmées était plus élevé en cas de traitement médical (18 versus 8 %, RR 2,3, IC 95 % 1,5—3,3) [19] (NP 2). Dans l’essai anglais de Trinder et al. (MIST Trial), le retentissement sur le vécu psychologique et social des patientes était identique quel que soit le traitement, avec un temps moyen de retour à une vie normale de 2 jours, une durée moyenne de l’arrêt de travail de 8 à 9 jours et des scores de dépression et d’anxiété identiques six à huit semaines après la randomisation [19] (NP 2). Le choix d’un traitement médical impose que la patiente puisse facilement consulter en urgence en raison du risque d’expulsion hémorragique (moins de 5 %) et qu’elle accepte les modalités de suivi ambulatoire et la possibilité de devoir

G. Beucher et al. réaliser un geste chirurgical secondaire pour persistance d’une rétention ou de saignements au-delà d’un délai jugé inacceptable (avis d’expert). La patiente doit également être informée de l’utilisation du misoprostol hors AMM. Il faut rappeler également que la réalisation secondaire d’un geste chirurgical pour échec du traitement médical peut être facilitée par la prise de misoprostol préalable. Cependant, la réduction du risque de traumatisme opératoire (perforation utérine et déchirure cervicale) n’a pas été démontrée par les études comparatives en raison de la rareté de ce critère de jugement (0 à 2 %) [7,19,21,22] (NP 2). Le retentissement sur la fertilité ultérieure après une FCS du 1er trimestre a été évalué en fonction du traitement instauré dans une étude ancillaire du MIST Trial (1199 femmes) [44]. Le taux de naissances vivantes cinq ans après la FCS index était identique dans chaque groupe (79 à 82 %) (NP 2). En d’autres termes, le choix du traitement ne doit pas être influencé par d’éventuelles conséquences sur la fertilité future.

Au total, le traitement médical par le misoprostol en cas de grossesse arrêtée est responsable de saignements plus prolongés et de douleurs plus fréquentes que le traitement chirurgical (NP 1). Le risque d’une hospitalisation non programmée est également plus élevé (NP 2). Le recours à une consultation en urgence, le degré de satisfaction des patientes et le retentissement sur la fertilité ultérieure sont comparables entre les deux techniques (NP 2).

Prise en charge médicale d’une FCS incomplète Une fois le processus d’expulsion du sac gestationnel terminé, que celui-ci ait été spontané ou induit par un traitement médical, l’évaluation échographique de la vacuité utérine est sujette à controverse et la définition d’une FCS incomplète ne fait pas l’objet de consensus [8,15]. Quelle que soit la valeur seuil choisie, la mesure antéropostérieure du contenu utérin sur une coupe sagittale (endometrial thickness) ne semble pas être prédictive des risques de geste chirurgical secondaire, de la durée des saignements ou des douleurs et diminue les chances de succès de la méthode choisie après expulsion du SG (1 étude randomisée, 652 femmes [18], deux études observationnelles prospectives, 44 et 109 femmes [17,45]) (NP 2). D’une manière générale, le diagnostic de FCS complète repose sur un ensemble de critères cliniques et échographiques devant être présents après un délai non consensuel : disparition des saignements et des douleurs, col fermé, ligne de vacuité utérine parfaite à l’échographie avec un endomètre fin (avis d’expert). Si ces critères ne sont pas réunis, il faut considérer la FCS comme incomplète. Plusieurs alternatives thérapeutiques sont alors possibles : simple expectative, traitement médical ou chirurgical. Expectative. En cas de FCS incomplète, un délai d’expectative de 3 jours à 6 semaines permet d’obtenir dans 75 à 100 % des cas (critères échographiques) une évacuation complète sans le recours à un geste chirurgical complé-

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse

133

Tableau 3 Modalités thérapeutiques d’une fausse couche spontanée précoce (FCS). Avantages et inconvénients de chaque méthode. Therapeutic options of an early miscarriage. Advantage and disadvantage of each method. Avantages

Inconvénients

Chirurgie

Taux de succès élevéa (95—98 %) Prise en charge rapide, ambulatoire (1 jour)

Hospitalisation et anesthésie obligatoires Infections (0—6 %) Complications opératoires (0—3 %) Synéchies utérines (curetages itératifs, contexte septique)

Misoprostol

Prise en charge ambulatoire Réduction du nombre de gestes chirurgicaux Risques infectieux et hémorragiques non augmentés Facilitation du geste chirurgical si rétention secondaire

Efficacité inférieure à celle de la chirurgie (≥ 80 %b ) Variable selon les modalités d’administration (voie orale, vaginale sublinguale, posologie unique ou répétée), du délai accordé (24 heures—15 jours) et du type de FCS (retardée/incomplète) Durée des saignements plus longue Douleurs plus importantes

Expectative

Taux de succès élevéa en cas de FCS en cours ou incomplète (> 75 %) Évite les complications et les coûts du traitement chirurgical Risques infectieux et hémorragiques non augmentés

Délai d’expulsion variable (3 jours—6 semaines), souvent inacceptable pour les patientes Augmentation du nombre de consultations et de gestes chirurgicaux en urgence

a b

Évacuation complète du contenu utérin sans complications à court terme. Voie vaginale ou sublinguale.

mentaire [19,21,23,42] (NP 1). Les risques de complications hémorragiques (3 à 6 %) et infectieuses (1 à 2 %) ne sont pas augmentés par rapport à une prise en charge chirurgicale immédiate [19,21,23] (NP 1). Les saignements peuvent être abondants les premiers jours (moins d’une semaine) et peuvent justifier parfois d’une consultation en urgence (dans 30 % des cas) [19] (NP 2). Leur durée moyenne est de 7 à 15 jours, sans qu’il y ait de corrélation positive avec l’importance des images échographiques intra-utérines [45] (NP 2). En l’absence de critères échographiques fiables, il est préférable de ne tenir compte que de l’importance et de la persistance des saignements pour évaluer les besoins d’un traitement chirurgical complémentaire (avis d’expert). Cela oblige à s’accorder un délai d’expectative prolongé (parfois mal supporté par les patientes) pour éviter toute intervention inutile. Un délai de 2 semaines (durée moyenne des saignements) semble raisonnable avant de conclure à l’échec de l’expectative en cas de persistance de saignements significatifs (supérieurs à des règles) et éventuellement associés à une mesure antéropostérieure des images échogènes intrautérines de plus de 15 mm [16] (avis d’expert). Ce délai est bien sûr raccourci en cas de mauvaise tolérance clinique. À l’inverse, en l’absence de saignements significatifs justifiant une aspiration chirurgicale, la persistance d’images intra-utérines doit être contrôlée à distance, en général après le retour des règles (avis d’expert). Le diagnostic d’une rétention trophoblastique prolongée peut être largement facilité par la réalisation d’une hystérosonographie [24] (NP 4). En cas de saignements anormaux persistants, une hystéroscopie permet

de confirmer le diagnostic et d’effectuer une résection sélective de l’éventuel résidu adhérent à l’endomètre [24] (NP 4). L’expectative ne semble pas avoir de retentissement sur la fertilité ultérieure, qu’il y ait eu expulsion complète ou incomplète de la FCS [7] (NP 2). Signalons également qu’un essai randomisé multicentrique hollandais actuellement en cours compare une attitude d’expectative à la réalisation d’un traitement chirurgical en cas d’évacuation utérine incomplète après un traitement médical par le misoprostol [46].

Au total, une attitude d’expectative en cas de FCS incomplète permet d’obtenir une évacuation complète de l’utérus dans plus de 75 % des cas sans augmentation des risques de complications hémorragiques et infectieuses (NP1). Les critères échographiques de vacuité utérine demeurent controversés à l’heure actuelle (NP 2).

Traitement médical. En cas de FCS incomplète, l’administration de misoprostol ne facilite pas l’expulsion des produits de rétention trophoblastique par rapport à une simple attitude d’expectative. Les taux de succès sont comparables et élevés, compris entre 78 et 100 % [19,21,23] (NP 1). De même, le misoprostol ne diminue pas la durée des saignements, quelles que soient l’importance des images échographiques évoquant une rétention utérine et les modalités d’administration (voie d’administration et posologie) [19,21,23] (NP 1). Une méta-analyse de la Cochrane

134 Database a colligé 20 études randomisées (4208 femmes) ayant comparé les différentes alternatives thérapeutiques en cas de FCS incomplète du 1er trimestre de la grossesse [47]. Trois essais (335 femmes) comparant le misoprostol administré par voie vaginale (400 à 800 ␮g) à l’expectative ont été inclus. Les taux d’évacuation complète à deux semaines étaient élevés (supérieurs à 80 %) et similaires entre les deux groupes (NP 2). Les risques de traitement chirurgical non programmé (respectivement 20 et 30 %), de complications hémorragiques (1 seule transfusion sanguine dans le groupe misoprostol) et infectieuses (4 versus 1 %) étaient statistiquement comparables entre le misoprostol et l’expectative (NP 2). Vingt essais (2894 femmes) ont comparé le traitement chirurgical à l’administration de misoprostol par voies vaginale, orale ou sublinguale. Les taux d’évacuation complète étaient significativement diminués dans le groupe misoprostol par rapport au groupe chirurgie (94 versus 98 %, RR 0,97, IC 95 % 0,95—0,99) mais demeuraient élevés, compris entre 80 et 99 % (NP 1). Les risques de complications opératoires étaient rares mais significativement diminués dans le groupe misoprostol (moins de 5 %, RR 0,06, IC 95 % 0,02—0,13), s’expliquant par le faible taux de traitement chirurgical secondaire dans ce groupe et l’éventuelle préparation cervicale par le misoprostol. Par contre, le risque de geste chirurgical non programmé était significativement augmenté (10 versus 1 %, RR 5,82, IC 95 % 2,93—11,56), ainsi que les risques de troubles digestifs (nausées et vomissements) et la durée moyenne des saignements (NP 1). Les risques de transfusion sanguine et d’infection pelvienne (moins de 2 %), les scores de satisfaction (plus de 90 %) et les besoins en antalgiques étaient similaires entre les deux groupes. Cinq études colligées dans cette méta-analyse ont comparé différentes modalités d’administration du misoprostol (voie et posologie) sans qu’aucun schéma thérapeutique n’apparaisse supérieur à un autre (taux de succès entre 95 et 100 %) (NP1). Une seule étude a évalué la fertilité à long terme et n’a pas constaté de différence entre les trois alternatives (NP 2) [47].

Au total, le traitement médical par le misoprostol n’améliore pas le taux d’évacuation utérine complète à deux semaines en cas de FCS incomplète par rapport à une simple expectative et ne réduit pas les risques de complications hémorragiques et infectieuses (NP 2). Il permet de réduire les risques traumatiques opératoires par rapport au traitement chirurgical mais augmente les risques de chirurgie complémentaire non programmée (NP1).

Traitement chirurgical. L’évacuation chirurgicale d’une rétention du produit de FCS offre des taux de succès élevés (97—98 %) et de complications hémorragiques et infectieuses faibles (moins de 5 %) [19,21,47] (NP 1). Les risques de consultations non programmées, de geste chirurgical en urgence, de saignements prolongés et abondants sont significativement inférieurs à ceux des autres alternatives [19,43,47] (NP 1). Une méta-analyse de la Cochrane Database a inclus deux études randomisées (550 femmes) ayant comparé l’aspiration chirurgicale au curetage à l’aide d’une

G. Beucher et al. curette [48]. L’aspiration chirurgicale à l’aide d’une canule était significativement moins hémorragique, plus rapide et moins douloureuse que le simple curetage à la curette. Les risques de complications opératoires (0 à 1 %), infectieuses (1 à 5 %) et de rétention secondaire (1 à 2 %) étaient similaires entre les 2 techniques [48] (NP 2).

Au total, le traitement chirurgical en cas de FCS incomplète permet des taux d’évacuation complète élevés (97—98 %) pour des risques de complications hémorragiques et infectieuses faibles (moins de 5 %) (NP 1). Il permet également de réduire les risques de consultations et de traitement chirurgical non programmés par rapport aux autres alternatives (NP 1). L’aspiration chirurgicale doit être préférée au curetage (NP 2).

Au total

La méthode chirurgicale reste actuellement le traitement le plus efficace et le plus rapide d’une FCS (NP 1). Suivant la situation clinique, le traitement médical par le misoprostol (grossesse arrêtée) et la simple expectative (FCS incomplète) peuvent être envisagés avec des taux de succès supérieurs à 80 % (évacuation utérine complète sans recours à un traitement chirurgical secondaire), sans majoration des risques de complications notamment hémorragiques et infectieuses (NP 1). Ces alternatives obligent cependant à un suivi ambulatoire en général plus prolongé avec des risques accrus de consultations et de chirurgies non programmées par rapport au traitement chirurgical de référence (NP 1). Ces risques doivent être expliqués à la patiente (avis d’expert). Celle-ci doit également être informée de l’absence d’AMM du misoprostol dans cette indication et pouvoir partager la décision thérapeutique choisie (avis d’expert). Le Tableau 4 synthétise les différentes prises en charges médicales possibles d’une FCS du 1er trimestre de la grossesse.

Interruptions médicales et volontaires de grossesse vivante (IVG et IMG) Historiquement, depuis les années 1960, l’interruption de grossesse au premier trimestre par technique chirurgicale s’est imposée comme la méthode de référence. L’utilisation de prostaglandines naturelles puis de synthèse ont permis d’envisager une alternative médicale efficace et sûre. Cependant, les prostaglandines utilisées seules nécessitent des doses élevées souvent responsables d’effets secondaires. Les deux principales prostaglandines utilisées actuellement sont des analogues de synthèse de la PGE1, le géméprost et le misoprostol. Depuis les années 1980, le traitement séquentiel mifépristone suivi d’une prostaglandine, principalement le misoprostol, a permis

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse

135

Tableau 4 Algorithme décisionnel en cas de fausse couche spontanée (FCS) précoce. Decision algorithm in case of an early miscarriage. Situation clinique

Aternatives thérapeutiques

Grossesse arrêtée (FCS retardée) Saignements et/ou douleurs modérées, col fermé Sac gestationnel (SG) > 20 mm vide ou embryon sans activité cardiaques (AC) > 5 mm Ou SG hypotonique, hétérogène, non évolutif à une semaine

1. Technique de référence : aspiration chirurgicale Préparation cervicale par misoprostol 400 ␮g par voie vaginale (3 heures) ou sublinguale (2 heures) ou avant le geste 2. Ou traitement médical par misoprostol Misoprostol : 800 ␮g par voie vaginale ou 600 ␮g (répétés au bout de 3 heures) par voie sublinguale Réévaluation clinique et échographique à 48 heures Persistance d’un SG : 2e dose de misoprostol ou aspiration chirurgicale Expulsion du SG : réévaluation à 1 semaine puis 1 mois, quelles que soient les images hyperéchogènes intra-utérines Indications de geste chirurgical : persistance de saignements abondants

FCS incomplète (rétention trophoblastique) Images intra-utérines hyperéchogènes (ou mesure antéropostérieure sur une coupe sagittale > 15 mm) Amendement des douleurs expulsives et des saignements, col ouvert

1. Aspiration chirurgicale 2. Ou expectative si pas de saignements abondants Pas d’hospitalisation Réévaluation clinique et échographique à 7 ou 15 jours puis après les règles

d’augmenter l’efficacité de la procédure et d’en réduire les douleurs associées en diminuant les doses de prostaglandines [49,50]. L’utilisation préalable de la mifépristone, antagoniste compétitif des récepteurs à la progestérone, permet de potentialiser l’action des prostaglandines sur le myomètre et d’avoir un effet de maturation cervicale. Son utilisation seule permet d’obtenir un taux d’avortement compris entre 60 et 80 % dépendant de l’âge gestationnel et de la dose utilisée [51]. Le méthotrexate, antagoniste de l’acide folique, est essentiellement utilisé dans le traitement des grossesses ectopiques mais a été également évalué en cas d’interruption médicale au premier trimestre de la grossesse, en association au misoprostol (800 ␮g par voie vaginale) [51]. Son efficacité moindre (74 versus 90 %) [52], un délai prolongé d’une semaine avant administration du misoprostol et des effets secondaires potentiellement graves réduisent cependant son utilisation dans cette indication. L’objectif de ce travail est de faire le point sur l’état des connaissances actuelles sur les modalités d’utilisation du misoprostol en cas d’interruption médicale d’une grossesse évolutive au premier trimestre de la grossesse et d’évaluer les différentes méthodes médicamenteuses en termes d’efficacité (taux d’expulsion complète, délai d’expulsion), de tolérance (saignements, douleurs, troubles digestifs, infections) et de satisfaction des patientes, en fonction de l’âge gestationnel. Modalités de prescription actuelles du misoprostol dans le cadre de l’AMM et hors AMM en cas d’interruption de grossesse vivante au 1er trimestre (médicales ou volontaires) L’efficacité d’une méthode d’interruption médicale de grossesse vivante est évaluée par le taux de succès de la méthode, défini comme l’obtention d’un avortement complet sans recours à une intervention chirurgicale (quelle

qu’en soit l’indication), et par le taux de grossesses évolutives ou persistantes malgré la méthode [53]. Les conditions de réalisation des interruptions volontaires de grossesse par méthode médicamenteuse ont été actualisées par la Haute Autorité de santé (HAS) en 2010 [53]. L’interruption de grossesse par méthode médicamenteuse est autorisée en France jusqu’à 9 SA et associe la prise de mifépristone suivie de celle d’une prostaglandine [53]. Selon l’AMM de la mifépristone (Mifégyne® ), il est recommandé d’administrer soit la posologie de 200 mg suivie de 1 mg de géméprost par voie vaginale 36 à 48 heures plus tard, soit celle de 600 mg suivie de 400 ␮g de misoprostol par voie orale (avant 7 SA) ou de 1 mg de géméprost par voie vaginale [53]. Le géméprost est toutefois très peu utilisé en France du fait de la survenue de douleurs abdominopelviennes plus importantes et de conditions de stockage exigeantes (congélation) [54]. En France, le misoprostol ne possède l’AMM pour l’interruption volontaire de grossesse qu’avant l’âge gestationnel de 49 jours d’aménorrhée (moins de 7 SA), selon le protocole suivant : 400 ␮g administrés par voie orale 36 à 48 heures après 600 mg de mifépristone [53]. Les taux de grossesses évolutives sont de l’ordre de 1 % pour cette posologie autorisée par l’AMM. Les séquences de traitement suivantes sont considérées actuellement comme hors AMM et seraient associées à une augmentation des taux de grossesses évolutives : mifépristone (200 mg avant 7 SA, 600 mg entre 7 et 9 SA) par voie orale suivie 36 à 48 h plus tard de misoprostol 400 ␮g par voie orale [53]. L’administration par voie vaginale (800 ␮g précédés de 200 ou 600 mg de mifépristone) et celle par voie sublinguale ou buccale sont également hors AMM, même si leur efficacité, supérieure à la voie orale, a été démontrée jusqu’à 9 SA (63 jours) [53]. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a établi des recommandations d’utilisation du misoprostol en

136 cas d’interruption de grossesse (mises à jour en 2012), moins restrictives que celles existantes en France [55,56]. Ces recommandations ont été également reprises par l’International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) en 2011 [57]. Il faut signaler qu’en 2005 le misoprostol a été inclus par l’OMS sur la liste des médicaments essentiels à la santé de la femme (list of Essential Medicines) [58]. Précédé d’une dose de 200 mg de mifépristone 24 à 48 heures avant, le misoprostol peut être utilisé avant 7 SA à la dose de 400 ␮g par voie orale et entre 7 et 9 SA à la dose de 800 ␮g par voie vaginale, sublinguale ou buccale. Le taux d’avortement complet est supérieur à 98 % et le taux d’échec de la méthode compris entre 0,2 et 0,5 % [57]. Entre 9 et 12 SA (84 jours), la mifépristone est administrée à la dose de 200 mg 36 à 48 heures avant le misoprostol 800 ␮g par voie vaginale, suivis de 400 ␮g par voie vaginale ou sublinguale, toutes les 3 heures jusqu’à l’expulsion (maximum de quatre doses) [55]. Le taux d’avortement complet est de 95 % et le taux d’échec de la méthode d’environ 1,5 % [57].

Comparaison des techniques médicales et chirurgicale en cas d’interruption d’une grossesse vivante au premier trimestre Peu d’études randomisées ont comparé les méthodes médicales à la technique chirurgicale de référence [49]. Une revue de la Cochrane Database a colligé six de ces études, le plus souvent de faible puissance, de méthodologie hétérogène et de qualité modérée (certaines étant partiellement randomisées, les inclusions se faisant selon la préférence des patientes) [59]. Seules trois d’entre elles ont comparé l’aspiration chirurgicale à un traitement médical séquentiel mifépristone suivie d’une prostaglandine [60—62]. Les autres études avaient utilisé une monothérapie (mifépristone ou prostaglandine seule). Il faut souligner que dans les groupes chirurgie, toutes les aspirations avaient lieu sous anesthésie générale et après une préparation cervicale par une prostaglandine. Une étude partiellement randomisée (363 femmes incluses, en majorité selon leur préférence pour chaque méthode) a comparé l’association mifépristone 600 mg et géméprost 1 mg par voie vaginale à l’aspiration chirurgicale dans le cadre d’une interruption de grossesse avant 9 SA (63 jours) [60] (NP 2). Les taux d’avortement complet étaient identiques entre les deux techniques jusqu’à 7 SA (98 %), puis les auteurs observaient une baisse d’efficacité dans le groupe traitement médical entre 7 et 9 SA (93 versus 98 %) (NP 2). La durée des saignements et l’intensité des douleurs étaient significativement plus importantes en cas de traitement médical, avec une corrélation positive avec l’augmentation de l’âge gestationnel [60] (NP 2). Dans une autre étude partiellement randomisée (1135 patientes incluses jusqu’à 9 SA), la technique médicamenteuse (mifépristone 600 mg et géméprost 1 mg par voie vaginale) était significativement moins efficace que l’aspiration chirurgicale (94 versus 97 %, p < 0,01) mais comportait un risque infectieux (nécessité d’un traitement antibiotique) moindre (3,7 versus 7,8 %, p < 0,05) [61] (NP 2). Enfin, une autre étude partiellement randomisée ayant inclus 486 interruptions de grossesse entre 10 et 13 SA a observé des taux d’expulsion complète comparables

G. Beucher et al. entre les techniques médicale et chirurgicale (respectivement 95 et 98 %) [62] (NP 2). Le traitement médical était le suivant : mifépristone 200 mg suivi 36 à 48 heures plus tard par misoprostol 800 ␮g par voie vaginale puis 400 ␮g toutes les 3 heures (maximum deux doses) par voie orale jusqu’à l’expulsion. Le traitement chirurgical par aspiration était précédé trois heures avant d’une préparation cervicale par misoprostol 800 ␮g par voie vaginale. Le protocole médical était responsable d’une augmentation significative de la durée des saignements, de la survenue des douleurs et des troubles digestifs par rapport à l’aspiration chirurgicale [62] (NP 2). Au final, les auteurs de la méta-analyse de la Cochrane Database déplorent l’absence d’étude randomisée de qualité et de puissance suffisante comparant le traitement médical associant mifépristone et misoprostol au traitement chirurgical [59]. Ils concluent toutefois que le misoprostol ne doit pas être utilisé seul car moins efficace et plus douloureux que le traitement chirurgical (NP 2). Le traitement médical associant mifépristone et une prostaglandine semble également être responsable de saignement plus prolongé et de douleurs plus fréquentes et intenses que le traitement chirurgical, d’autant plus que l’âge gestationnel est élevé (plus de 9 SA) (NP 2). Sur le plan médicoéconomique, l’interruption chirurgicale apparaît comme plus coûteuse car requérant plus de moyens humains et matériels et des arrêts de travail significativement plus longs [60,61] (NP 2). Dans un des essais de l’OMS, 85 % des femmes chez qui la procédure avait réussi se disaient prêtes à choisir la méthode médicamenteuse si la situation se présentait à nouveau [63]. Ce taux de satisfaction était significativement supérieur chez les multipares et chutait en revanche à 37 % en cas d’échec (p < 0,0001). L’aspiration chirurgicale d’une grossesse vivante au premier trimestre est responsable de complications à court terme très rares : perforation utérine (0—0,4 %), déchirure du col (0—1 %), hémorragie (0—2,4 %), infection (0,6—2,5 %), décès (un pour 100 000) [49] (NP 2). Elle peut être réalisée à l’aide d’un moteur électrique au bloc opératoire mais aussi de fac ¸on manuelle à l’aide d’une canule reliée à une seringue, sous simple anesthésie locale. Cette dernière technique, peu répandue en France, offre des taux de succès (98 %), de complications et de satisfaction des patientes comparables à l’aspiration électrique (dix études randomisées, 1660 femmes) [64] (NP 1).

Mifépristone : dose et délai avant l’administration du misoprostol La dose de mifépristone recommandée par l’AMM en association avec le misoprostol est de 600 mg en cas d’interruption précoce d’une grossesse vivante (moins de 63 jours) [53]. De nombreuses études comparatives ont évalué l’efficacité (taux d’expulsion complète et de grossesses évolutives persistantes) d’une dose plus faible de mifépristone (200 mg) en fonction des modalités d’administration du misoprostol (délai, voie d’absorption et posologie) et de l’âge gestationnel de l’interruption de grossesse. Les principales ont été colligées en méta-analyse [50,65]. L’intérêt est de réduire les coûts de la procédure.

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse

Au total, il existe peu de données sur les bénéfices et les risques du traitement médical associant mifépristone et misoprostol par rapport au traitement chirurgical en cas d’interruption d’une grossesse évolutive au premier trimestre. Les quelques études ayant comparé les techniques médicale et chirurgicale ont essentiellement utilisé le géméprost et ont montré pour celui-ci une efficacité et une tolérance inférieures à celles de la technique chirurgicale (NP 2). En fonction des techniques médicale et chirurgicale, les taux de succès demeurent élevés (respectivement supérieurs à 95 et 98 %), dépendants de l’âge gestationnel (inférieur ou supérieur à 7 SA). Les risques de complications sont très rares (opératoires et infectieux), avec toutefois une durée de saignements plus longue et des douleurs plus fréquentes en cas de traitement médical (NP 2).

Une méta-analyse de la Cochrane Database a colligé quatre études randomisées (3494 femmes) ayant comparé les doses de 200 et 600 mg de mifépristone dans le cadre d’une interruption de grossesse du premier trimestre [65]. L’efficacité était identique entre les deux doses (taux d’expulsion complète respectifs de 92 et 91 %, RR 1,07, IC 95 % 0,87—1,32) (NP 1). Les prostaglandines utilisées étaient les suivantes : misoprostol 400 ou 600 ␮g par voie orale ou géméprost 1 mg par voie vaginale. Les délais entre l’administration de la prostaglandine et l’expulsion (rapportés dans trois études) étaient également comparables entre les deux doses [65] (NP 1). Une autre méta-analyse récente a colligé 87 études prospectives (47 283 femmes, 36 essais randomisés) ayant évalué la dose de 200 mg de mifépristone dans le cadre d’une interruption médicale de grossesse jusqu’à 9 SA (63 jours) [50]. Les modalités d’administration du misoprostol étaient variables en fonction des études (délai, voie et posologie). Les taux de succès global de la procédure médicale et de grossesses évolutives persistantes étaient respectivement de 95 et 1 %. Le taux de complications sévères justifiant une hospitalisation ou une transfusion sanguine était de 0,4 %. Après analyse multivariée, le risque d’échec était corrélé positivement à un âge gestationnel supérieur à 8 SA (OR 1,5, IC 95 % 1,1—2), un délai entre la prise des deux molécules inférieur à 24 heures (OR 2,1, IC 95 % 1,4—3,2), une dose de misoprostol inférieure ou égale à 400 ␮g et à la voie d’administration orale (par rapport aux voies buccale, sublinguale et vaginale) (NP 1). Les auteurs de cette méta-analyse concluaient que la dose de 200 mg de mifépristone était suffisante dans la majorité des cas en termes d’efficacité et d’innocuité [50] (NP 1). De plus, le taux de grossesses évolutives n’étant pas influencé par un âge gestationnel supérieur à 8 SA malgré un taux d’échec de la procédure plus important (justifiant un traitement chirurgical), les auteurs recommandaient également la dose de 200 mg au-delà de ce terme. Ces conclusions étaient partagées par plusieurs sociétés savantes, l’OMS [56], la FIGO [57] et le RCOG [66]. Il faut également rapporter les résultats d’un essai randomisé ayant inclus 2181 femmes jusqu’à 9 SA montrant une efficacité identique entre les doses de 100 et 200 mg de

137

mifépristone associée à misoprostol 800 ␮g par voie vaginale 24 ou 48 heures plus tard [67] (NP 1). Des études cas-témoins anciennes (années 1980) ont observé que l’action des prostaglandines sur la contractilité du muscle utérin gravide était optimale 36 à 48 heures après l’administration de la mifépristone à faibles doses [68] (NP 3). Ce délai de 36 à 48 heures est actuellement recommandé dans l’AMM de la mifépristone [53]. Ce temps relativement long avant l’administration des prostaglandines peut toutefois altérer l’adhésion au protocole de la patiente et favoriser parfois une expulsion non programmée. Plusieurs études randomisées comparatives ont montré que ce délai pouvait être raccourci à 24 heures entre la prise de mifépristone (200 voire 100 mg) et des doses plus élevées de misoprostol (800 ␮g par voie vaginale) sans perte d’efficacité en termes de taux de succès et de délai d’expulsion [67,69] (NP 1). En 2010, une méta-analyse de cinq études randomisées (n = 5139) a évalué le délai optimal entre la prise de mifépristone (200 à 600 mg) et celle de misoprostol (400 à 800 ␮g par voie vaginale ou orale, éventuellement renouvelés) en cas d’interruption de grossesse allant jusqu’à 9 SA (63 jours) [70]. Le principal critère d’évaluation était l’obtention d’un avortement complet (à deux jours, à une ou deux semaines de l’administration de la mifépristone) sans recours à un traitement chirurgical complémentaire. Les délais entre les prises médicamenteuses étaient les suivants : prise immédiate du misoprostol, 6 à 8 heures, 24, 48 et 72 heures. Les taux de succès allaient de 90 à 98 %, sans différence significative entre les différents délais. Alors que dans une étude randomisée (1128 femmes) la prise immédiate du misoprostol (800 ␮g par voie vaginale) après 200 mg de mifépristone était aussi efficace que celle administrée 24 heures après (taux de succès respectifs de 95 et 97 %) [71] (NP 2), les auteurs de la méta-analyse observaient toutefois une tendance à la baisse d’efficacité lorsque les délais étaient inférieurs à huit heures [70] (NP 1). Ils rappelaient également que lorsque le délai était court (immédiat ou moins de huit heures) entre la prise de la mifépristone et le misoprostol, l’évaluation de l’expulsion n’était jugée dans les études qu’au bout d’une à deux semaines après le début de la procédure. Au final, les auteurs de cette méta-analyse concluaient à l’absence d’influence du délai entre mifépristone et misoprostol sur les taux de succès de la méthode médicale et que ce délai pouvait être compris de manière flexible entre 24 et 48 heures, à la condition d’une dose suffisante de misoprostol (800 ␮g par voie vaginale) [70] (NP 1). Ces conclusions étaient également partagées par l’auteur d’une autre méta-analyse de cinq essais réalisée en 2006 [69] (NP 1) et par plusieurs sociétés savantes, la FIGO [57] et l’OMS [55] jusqu’à 9 SA (63 jours). La survenue de complications sévères (transfusion sanguine, infections), la durée moyenne des saignements (deux semaines) et des douleurs étaient également comparables après un délai court (moins de huit heures) et un délai prolongé (24 à 48 heures) [70] (NP 1). Par contre, la satisfaction des patientes était meilleure lorsque le délai est court [70] (NP 1). En 2011, une méta-analyse de la Cochrane Database a colligé six essais randomisés ayant comparé le délai optimal entre la mifépristone et le misoprostol jusqu’à 9 SA (63 jours) [51]. Le taux d’échecs était identique entre les délais de 48 et 72 heures (une étude) (NP 2). En revanche,

138 il était significativement diminué en cas de délai de 36 à 48 heures par rapport à un délai court, de moins de six heures (RR 0,39, IC 95 % 0,24—0,65) (deux études) pour des risques d’effets indésirables comparables (NP 2). Il en était de même en cas de délai de 24 heures par rapport à un délai de moins de six heures (RR 0,65, IC 95 % 0,46—0,92) avec le protocole mifépristone 200 mg et misoprostol 800 ␮g par voie vaginale (deux études) [51] (NP 2).

Au total, à la condition d’administrer des doses de misoprostol suffisantes par voie vaginale ou sublinguale (800 g), la dose 200 mg de mifépristone peut être utilisée dans la majorité des cas et un délai d’administration entre mifépristone et misoprostol souple, compris entre 24 et 48 heures, est suffisant en termes d’efficacité au moins jusqu’à 9 SA (NP 1). En cas d’administration orale, il est préférable de respecter la dose de 600 mg de mifépristone et un délai de 36 à 48 heures pour ne pas altérer son efficacité (NP 1).

Modalités d’administration du misoprostol : voie d’administration, posologie et répétition des doses En 2011, une méta-analyse de la Cochrane Database a colligé 58 essais randomisés ayant comparé différents schémas thérapeutiques dans le cadre d’une interruption médicale de grossesse au premier trimestre [51]. Différentes modalités d’administration du misoprostol ont été évaluées, aussi bien les voies d’administration (orale, vaginale, sublinguale et buccale) que les posologies (400 ou 800 ␮g) et l’intérêt de la répétition des doses en matière d’efficacité (taux d’expulsion complète sans le recours à une technique chirurgicale) et de tolérance (survenue d’effets indésirables). Concernant l’administration par voie orale pour des grossesses de moins de 8 SA, la dose de 800 ␮g (en une seule dose ou 400 ␮g renouvelés au bout de 3 heures) permettait d’obtenir un taux de grossesses encore évolutives persistantes moins élevé qu’avec la dose unique de 400 ␮g (deux études, 933 femmes, 0,2 versus 2 %, RR 0,10, IC 95 % 0,01—0,76) pour des risques de recours à la chirurgie (6,6 versus 8 %) et d’effets indésirables digestifs (19 versus 17 %) comparables entre les deux groupes [51,72,73] (NP 2). Le misoprostol (800 ␮g par voie vaginale) était significativement plus efficace que le géméprost (0,5 mg par voie vaginale) en termes de taux de succès (une étude, 910 femmes, RR 2,86, IC 95 % 1,14—7,18) mais occasionnait plus fréquemment des vomissements et des diarrhées (RR 1,49, IC 95 % 1,06—2,10, RR 2,66, IC 95 % 1,35—5,26). Les taux de grossesses encore évolutives et les délais d’expulsion dans les 3 à 6 heures étaient cependant comparables entre les deux groupes [51,74] (NP 2). Les administrations par voie orale et vaginale ont été comparées dans deux études randomisées puis colligées dans la méta-analyse (1407 femmes) à la dose de 800 ␮g 24 à 48 heures après 200 ou 600 mg de mifépristone en cas de grossesse de moins de 9 SA [51,75,76]. Le risque d’échec de la procédure était significativement plus important après administration orale que vaginale (11 versus 3,5 %, RR 3,05, IC 95 % 1,98—4,7) et la survenue de nausées ou de diarrhées

G. Beucher et al. était également plus fréquente (respectivement 54 versus 48 %, RR 1,13, IC 95 % 1,02—1,25 et 33 versus 18 %, RR 1,80, IC 95 % 1,49—12,18) [51] (NP 1). En 2003, l’OMS a mis en place un essai multicentrique (15 centres, 2219 femmes incluses jusqu’à 9 SA), multinational (11 pays) et mené en double aveugle comparant 3 schémas combinant mifépristone (200 mg) et 36—48 heures après misoprostol par voie orale ou vaginale à doses unique ou répétées pendant 7 jours [77]. Les groupes comparés étaient les suivants : 800 ␮g par voie orale puis 400 ␮g par voie orale deux fois par jour pendant 7 jours (groupe A) ou 800 ␮g par voie vaginale puis 400 ␮g par voie orale deux fois par jour pendant 7 jours (groupe B) ou une dose unique de 800 ␮g par voie vaginale (groupe C). Quel que soit l’âge de la grossesse, le taux de grossesses évolutives était significativement plus élevé dans le groupe A (1,2 %) par rapport au groupe B (0,1 %, RR 9, IC 95 % 1,1—71) et au groupe C (0,3 %, RR 4,5, IC 95 % 1,0—20,7). En cas de grossesse de plus de 56 jours, le taux d’échec (recours à un traitement chirurgical) était significativement plus important dans le groupe A (9,8 %, RR 2,8, IC 95 % 1,3—5,8) et dans le groupe C (7,8 %, RR 2,2, IC 95 % 1,0—4,7) par rapport au groupe B (3,5 %). L’efficacité du traitement était cependant équivalente entre les groupes lorsque l’âge gestationnel était inférieur à 8 SA (56 jours) (NP 2). La survenue de diarrhée était significativement plus fréquente dans le groupe A (prise orale) par rapport aux groupes B et C. Par contre, la fréquence des nausées et vomissements, les délais d’expulsion et la durée moyenne des saignements (12—13 jours) étaient identiques entre les groupes [63,77] (NP 1). Les administrations par voie buccale (les comprimés sont mis en place au contact des joues et les patientes ont pour consigne d’avaler les fragments résiduels au bout de 30 minutes) et par voie sublinguale semblent être aussi efficaces que la voie vaginale malgré des effets indésirables plus fréquents. L’acceptabilité de ces modes d’administration par les patientes semble être parfois meilleure. Dans la méta-analyse de la Cochrane Database [51], l’administration par voie vaginale (800 ␮g) avait la même efficacité que la voie buccale (400 ␮g au contact de chaque joue) dans une étude de 429 grossesses de moins de 8 SA (taux de succès 94 versus 95 %) [78] et que la voie sublinguale (600 ␮g ou 800 ␮g) dans deux études ayant inclus 552 grossesses de moins de 9 SA (96 versus 98 %) [79,80]. La mifépristone était administrée à la dose de 200 mg 24 à 48 heures avant le misoprostol. Le taux de grossesses évolutives était comparable entre les voies vaginale et sublinguale. Les effets indésirables digestifs (nausées, vomissements et diarrhées) étaient significativement plus fréquents avec la voie buccale (47 versus 39 %, RR 1,21, IC 95 % 1,07—1,36) et la voie sublinguale (55 versus 50 %, RR 1,10, IC 95 % 1,02—1,18) qu’après administration vaginale [51] (NP 1). En 2010, dans un essai randomisé de non-infériorité, multicentrique (15 centres) et international (dix pays), mené en double aveugle, l’OMS a comparé chez 3005 femmes dont la grossesse était de moins de 63 jours les posologies de 400 et 800 ␮g de misoprostol administrées par voie vaginale ou sublinguale (comparaison de quatre groupes), précédées 24 heures avant la prise de 200 mg de mifépristone [81]. Le suivi était organisé à deux et sept semaines de la prise de la mifépristone. Le taux global d’efficacité (expulsion complète sans recours

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse à une aspiration chirurgicale) était de 92,4 %. Le taux d’échecs était significativement plus important avec la dose de 400 ␮g qu’avec celle de 800 ␮g, quelle que soit la voie d’administration, respectivement de 9,5 % contre 5,8 % (p < 0,01) (NP 1). Le taux de grossesses encore évolutives était également plus important (p < 0,01). De même, les taux d’échecs entre les doses de 400 et 800 ␮g étaient d’autant plus élevés que l’âge gestationnel était élevé, supérieur à 56 jours. Par contre, l’efficacité des voies vaginale et sublinguale (taux d’expulsion complète et de grossesses évolutives, délais d’expulsion de moins de quatre heures) était identique. Les effets indésirables étaient significativement plus fréquents avec la voie sublinguale et la dose de 800 ␮g. Ainsi pour 800 ␮g de misoprostol, les nausées (51,5 % versus 40,4 %, p < 0,01), les vomissements (25,6 % versus 16,9 %, p < 0,01), les diarrhées (24,1 % versus 13,7 %, p < 0,01), la fièvre (17 % versus 5,6 % p < 0,01) et les frissons (52,9 % versus 36,8 %, p < 0,01) étaient plus fréquents pour la voie sublinguale que pour la voie vaginale. Cependant, les femmes préféraient plus souvent la voie sublinguale (53 versus 47 %) [81] (NP 1). Par rapport à la voie orale (400 ou 800 ␮g), les taux d’échec et de grossesses encore évolutives étaient significativement moins importants après administration par voie buccale (800 ␮g, une étude, 966 femmes, respectivement 5 et 15 %) [82] et sublinguale (400 ␮g, une étude, 480 femmes) [83], quel que soit l’âge gestationnel (moins de 9 SA) et au-delà de 7 SA (NP 2). En cas de grossesse de moins de 7 SA, l’efficacité était équivalente pour ces trois modes d’administration. Les effets secondaires digestifs étaient également comparables [51] (NP 2). Les voies d’administration sublinguale et buccale ont également été comparées entre elles dans un essai randomisé chinois mené en double aveugle (90 femmes) en cas de grossesse de moins de 9 SA [84]. Quarante-huit heures près 200 mg de mifépristone, la dose de 800 ␮g de misoprostol et les comprimés placebo étaient placés sous la langue et contre la face interne des joues. Les taux de succès étaient équivalents entre les groupes sublingual et buccal (97,8 versus 95,4 %), de même que les délais moyens d’expulsion (environ 3 heures) et la durée des saignements (les deux tiers des femmes saignaient encore au 15e jour). La survenue d’effets indésirables (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre) était comparable dans les groupes, sauf les frissons plus fréquents dans le groupe sublingual (91 versus 55 %, p = 0,0001) [84] (NP 2). Une autre étude randomisée ouverte (550 femmes) n’observait pas de différence sur les taux de succès pour des grossesses de moins de 9 SA lorsque les doses administrées par voie buccale et sublinguale n’étaient que de 400 ␮g, 24 heures après 200 mg de mifépristone (respectivement 97,1 et 97,4 %) [85] (NP 2). La survenue d’effets indésirables (digestifs, fièvre, frissons) et les indices de satisfaction (élevés dans 90 % des cas) étaient comparables entre les deux groupes. Enfin, une dernière étude randomisée ouverte (1122 femmes) a comparé les doses de 400 et 800 ␮g par voie buccale 36—48 heures après 200 mg de mifépristone pour des grossesses de moins de 9 SA [86]. Les taux de succès étaient identiques dans les deux groupes (96,4 %), comme les taux de grossesses encore évolutives (1,4 versus 0,9 %). Il n’existait une différence significative en faveur de la dose de 800 ␮g que dans le sous-groupe des grossesses comprises entre 50 et 56 jours

139

d’aménorrhée (397 patientes) avec des taux de succès respectifs pour les doses de 400 et 800 ␮g de 94,3 et 98,5 % (RR 0,96, IC 95 % 0,92—0,99). Pour les grossesses comprises entre 57 et 63 jours, les taux de succès demeuraient élevés et comparables (respectivement 95 et 93 %) et le taux de grossesses évolutives identique (2,3 %). Dans 90 % des cas, les patientes des deux groupes étaient satisfaites ou très satisfaites de la procédure, malgré la survenue de vomissements, de fièvre et de frissons significativement plus fréquente en cas de dose de 800 ␮g [86] (NP 2). Ces deux dernières études suggèrent que la dose administrée par voie buccale pourrait être réduite à 400 ␮g sans perdre en efficacité mais permettant de diminuer les effets indésirables (NP 2). Des doses répétées de misoprostol ont été utilisées dans plusieurs études, soit en routine chez toutes les femmes à des intervalles de temps variables, soit chez celles présentant des signes d’avortement incomplet [77,87,88]. Les résultats sur les taux de succès et les délais d’expulsion demeurent actuellement controversés en l’absence d’études randomisées de puissance et de qualité suffisantes. L’administration de doses répétées pourrait également favoriser la survenue d’effets indésirables [87]. Concernant l’administration par voie orale, une étude clinique randomisée en double aveugle incluant 300 patientes avant 8 SA n’a pas montré de différence significative sur les taux de succès (expulsion complète sans recours chirurgical) entre les femmes traitées par une dose orale unique de 400 ␮g de misoprostol (48 heures après 200 mg de mifépristone) et celles qui bénéficiaient d’une dose supplémentaire de 400 ␮g 3 heures plus tard (respectivement 86 et 92 %, OR 1,81, IC 95 % 0,85—3,86) [72] (NP 2). Le taux de grossesses évolutives était en revanche significativement plus faible en cas de dose répétée (7 versus 1 %, p = 0,005) [72] (NP 2). À l’inverse, une seconde étude randomisée en double aveugle chez 2219 patientes n’a pas montré d’avantage à la répétition des doses par voie orale sur les taux de succès avant 8 SA (56 jours) [77] (NP 1). En cas de grossesse de plus de 8 SA, une dose vaginale de 800 ␮g suivie de 400 ␮g par voie orale deux fois par jour pendant 7 jours était plus efficace qu’une simple dose vaginale pour obtenir une expulsion complète à deux semaines (3,5 versus 7,8 %), mais les taux de grossesses encore évolutives étaient comparables (0,1 versus 0,3 %) (NP 1). La répétition des doses de misoprostol n’avait pas d’effet sur la fréquence des troubles digestifs, les délais d’expulsion et la durée des saignements [63,77] (NP 1). Enfin, une étude randomisée (122 femmes) a comparé les voies sublinguale (600 ␮g) et vaginale (800 ␮g) en cas d’interruption de grossesse avant 9 SA, 36—48 heures après mifépristone 200 mg [79]. Chaque groupe recevait une dose supplémentaire de 400 ␮g par voie sublinguale ou vaginale au bout de 3 heures. Les délais d’expulsion moyens étaient identiques entre les groupes (environ 3 heures) ainsi que les taux d’expulsion complète (respectivement 100 et 98,6 %) [79] (NP 2). En 2006, une revue avait identifié 26 études ayant évalué l’intérêt de la répétition des doses de misoprostol en cas d’interruption de grossesse avant 10 SA [87]. Seules trois études étaient randomisées et avaient une méthodologie de qualité suffisante. Les auteurs concluaient à l’absence de bénéfices à la répétition des doses de misoprostol sur les taux de succès et de grossesses encore évolutives [87] (NP 2).

140 Les données sont actuellement insuffisantes pour démontrer que l’efficacité globale, au moins jusqu’à 8 SA, serait améliorée par l’administration de doses répétées de misoprostol en raison de l’efficacité des schémas thérapeutiques actuels associant mifépristone et une dose unique de misoprostol par voie vaginale, buccale ou sublinguale [56,87] (NP 2). Celui recommandé par l’OMS pour l’interruption médicale jusqu’à 9 SA (63 jours) consiste en une dose de 200 mg de mifépristone par voie orale suivie, 36 à 48 heures plus tard, d’une dose unique de 800 ␮g de misoprostol par voie vaginale [56]. Cette association offre des taux de succès élevés (avortement complet dans plus de 96—98 % des cas et taux de poursuite de la grossesse inférieur à 0,5 %) [56]. La FIGO recommande toutefois la possibilité d’effectuer au bout de trois heures une dose complémentaire de 400 ␮g selon le mode d’administration initial (vaginal, buccal ou sublingual) en l’absence d’expulsion [57].

Au total, dans le cadre de l’AMM, le misoprostol peut être donné par voie orale à la dose de 400 g, mais compte tenu du taux d’échecs plus élevé, il est recommandé de réserver cette posologie aux avortements précoces (moins de 49 jours d’aménorrhée) (NP 1) et de renouveler éventuellement la dose au bout de 3 heures (NP 2). Au-delà de cet âge gestationnel, les autres voies d’administration (vaginale, sublinguale et buccale) sont plus efficaces que la voie orale (NP 1). Jusqu’à 9 SA (63 jours), la dose de 800 g de misoprostol administrée par voie sublinguale ou buccale (préjugale) a la même efficacité que celle administrée par voie vaginale mais est moins bien tolérée sur le plan digestif (NP 1). Elles semblent cependant être mieux acceptées par les femmes (NP 2). La dose de 400 g administrée par voie buccale permettrait de diminuer les effets indésirables sans perte d’efficacité jusqu’à 9 SA (NP 2). Quel que soit le mode d’administration (autre qu’oral), il ne semble pas nécessaire de répéter les doses avant 9 SA (NP 2).

Modalités d’utilisation du misoprostol en fonction de l’âge gestationnel De nombreuses études comparatives de bonne qualité ont montré que le misoprostol pouvait être utilisé, en association avec la mifépristone, dans le cadre d’une interruption de grossesse vivante au-delà d’un âge gestationnel plus avancé que celui autorisé en France (7 SA) en raison d’une efficacité, d’une tolérance et d’une grande acceptabilité de la part des patientes satisfaisantes (NP 1). Entre 7 et 9 SA, les taux de succès restent élevés (supérieures à 95 %) et les taux de grossesses encore évolutives bas (inférieurs à 1 %) dans la majorité des cas, sous réserve d’un schéma thérapeutique adapté (mode d’administration autre qu’oral). Bien que les chances de succès diminuent avec l’âge gestationnel, quel que soit le protocole utilisé, une récente méta-analyse de la Cochrane Database considérait que l’interruption médicale de grossesse était une alternative efficace et sûre par rapport à la chirurgie au moins jusqu’au terme de 9 SA (63 jours) [51] (NP 1). Pour le RCOG [66], l’OMS [55] et la FIGO [57], le meilleur protocole

G. Beucher et al. médicamenteux entre 7 et 9 SA est le suivant : mifépristone 200 mg par voie orale suivie 24—48 heures après d’une dose de 800 ␮g de misoprostol par voie vaginale, sublinguale ou buccale, éventuellement complétée d’une dose de 400 ␮g au bout de 3—4 heures pour le RCOG et la FIGO [57,66]. Avec ce type de schéma thérapeutique entre 7 et 9 SA, le taux de grossesses encore évolutives (1 %) est comparable à celui obtenu dans le cadre de l’AMM avant 7 SA [53]. Les voies d’administration buccale et sublinguale sont associées à la survenue plus fréquente d’effets indésirables que la voie vaginale [51] (NP 1). Entre 7 et 9 SA, la diminution de la dose administrée par voie buccale à 400 ␮g pourrait être une alternative méritant d’être évaluée dans des essais de grande puissance (pour cette dose et pour un âge gestationnel compris entre 7 et 9 SA, les taux de grossesses évolutives avoisinaient les 2 % dans deux études randomisées) [85,86]. Au-delà de 9 SA, aucun médicament ne possède l’AMM en France dans l’indication interruption de grossesse. À ces termes plus tardifs, des études prospectives et rétrospectives anglaises et franc ¸aises ont observé des taux d’expulsion complète et de grossesses évolutives persistantes respectivement de 92—95 % et de 1,5 % en utilisant des doses répétées de misoprostol toutes les 3 à 6 heures (deux à cinq doses jusqu’à l’expulsion) par voie vaginale ou sublinguale [62,89—91] (NP 3). La mifépristone était administrée 36—48 heures avant à la dose de 200 ou 600 mg. Une aspiration chirurgicale complémentaire était en général réalisée au bout d’un délai de quelques heures (6 à 8 heures) en l’absence d’expulsion du sac gestationnel confirmée à l’échographie [91]. Une étude partiellement randomisée ayant inclus 486 interruptions de grossesse entre 10 et 13 SA a observé des taux d’expulsion complète comparables entre les techniques médicale et chirurgicale (respectivement 95 et 98 %) et une acceptabilité de la technique identique de la part des patientes [62] (NP 2). Le traitement médical comprenait mifépristone 200 mg suivi 36 à 48 heures plus tard d’une dose de misoprostol 800 ␮g par voie vaginale puis 400 ␮g toutes les 3 heures (maximum deux doses) par voie orale jusqu’à l’expulsion. Il était responsable d’une augmentation significative de la durée des saignements, de la fréquence des douleurs et des troubles digestifs par rapport à l’aspiration chirurgicale [62] (NP 2). Une revue rétrospective anglaise de 1076 interruptions médicamenteuses de grossesse entre 9 et 13 SA a été réalisée par Hamoda et al. [89]. Le protocole médicamenteux associait mifépristone 200 mg puis 36—48 heures plus tard une dose de 800 ␮g de misoprostol par voie vaginale ou 600 ␮g par voie sublinguale (dans 10 % des cas). En l’absence d’expulsion au bout de 3 heures, une dose de 400 ␮g était administrée toutes les 3 heures par voie vaginale ou sublinguale (jusqu’à cinq doses). En cas d’expulsion incomplète (saignements persistants ou épaisseur endométriale supérieure à 20 mm à l’échographie), un traitement chirurgical ou jusqu’à trois doses supplémentaires de 400 ␮g de misoprostol étaient proposés. Le taux de succès global (absence de recours à une chirurgie) était de 95,8 %, celui de grossesses évolutives de 1,5 % et celui d’aspiration en urgence pour saignement excessif de 0,4 % (NP 4). Le délai moyen d’expulsion était de cinq heures (intervalle 0—75 heures). Après une analyse par une régression logistique, il existait une corrélation positive significative entre le risque d’échec de la technique

Misoprostol : utilisation hors AMM au 1er trimestre de la grossesse médicamenteuse et l’augmentation de l’âge gestationnel (OR 1,05, IC 95 % 1,01—1,09) (NP 4). Le délai d’expulsion était également corrélé positivement à l’âge gestationnel. Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patientes ont eu besoin d’une analgésie orale et seulement 3 % de dérivés morphiniques [89] (NP 4). Enfin, une méta-analyse a colligé 14 études randomisées chinoises ouvertes, comparant différents protocoles médicamenteux (mifépristone 150 versus 200 mg, misoprostol par voie vaginale ou orale, doses de 400 à 600 ␮g répétées plusieurs fois par jour) pour des interruptions de grossesse comprises entre 10 et 16 SA (4206 femmes) [92]. L’administration par voie orale était moins efficace que la voie vaginale (huit études, 90,6 versus 95 %, RR 0,96, IC 95 % 0,94—98) et responsables de plus d’effets indésirables (digestifs, fièvre et frissons) [92] (NP 2). Sur le plan psychologique, les interruptions médicamenteuses tardives n’étaient pas associées à des scores d’anxiété et de dépression supérieurs à ceux réalisés après une interruption chirurgicale effectuée au même terme [93] (NP 4). Néanmoins, la visualisation du fœtus pourrait être un facteur traumatisant pour ces femmes [90,94] et la méthode médicamenteuse à ce terme semble être moins acceptable [62] bien que peu d’études ne se soient penchées sur cet aspect. On notera que l’aspiration chirurgicale peut être plus difficile à ce terme et nécessite des précautions particulières telles qu’un opérateur entraîné et une vérification échographique systématique de la vacuité utérine.

Au total, en cas d’interruption de grossesse comprise entre 7 et 9 SA, le traitement médical associant mifépristone et misoprostol offre une efficacité et une tolérance satisfaisantes (taux d’expulsions et de grossesses évolutives respectivement supérieurs à 95 % et inférieurs à 1 %) à la condition d’un schéma thérapeutique associant mifépristone 200 mg par voie orale suivie 24—48 heures après d’une dose de 800 g de misoprostol par voie vaginale, sublinguale ou buccale, éventuellement complétée d’une dose de 400 g au bout de 3—4 heures (NP 1). En cas d’âge gestationnel compris entre 9 et 12 SA, le traitement médical associé à la mifépristone, utilisant des doses répétées de misoprostol toutes les 3 à 6 heures administrées par voie vaginale ou sublinguale, semble être une alternative au traitement chirurgical (taux de succès voisin de 95 %) mais responsable de plus de douleurs, de troubles digestifs et de saignements (NP 3). Le taux de succès de la méthode médicamenteuse et le délai d’expulsion semblent être toutefois corrélés négativement à l’âge gestationnel (NP 4).

Modalités d’utilisation du misoprostol en ambulatoire ou en hospitalisation En cas de grossesse de plus de 7 SA, l’expulsion par la prise de misoprostol est organisée dans une structure hospitalière afin de pallier à d’éventuelles complications hémorragiques et en raison des risques d’échec de la méthode plus importants [53]. Une méta-analyse de l’OMS a colligé neuf études randomisées et de cohorte prospectives

141

(4522 femmes) ayant comparé le traitement médical dans le cadre d’une prise en charge ambulatoire et hospitalière jusqu’à 8 SA (mifépristone 200—600 mg suivie 36—48 heures plus tard de 400 ␮g de misoprostol par voie orale) [95]. Les taux de succès étaient comparables, respectivement 86—97 % et 80—99 %. La survenue de complications était très rare et similaire entre les femmes traitées à domicile et à l’hôpital (NP 1). En revanche, malgré une durée moyenne des douleurs et des vomissements plus longue de 0,3 jours (IC 95 % 0,1—0,5 jours), les femmes du groupe domicile étaient plus souvent satisfaites, prêtes à faire à nouveau le choix de cette procédure et à la recommander à une amie [95] (NP 1).

Au total, une interruption de grossesse évolutive avant 7 SA peut être effectuée par technique médicale dans le cadre d’une prise en charge ambulatoire à domicile dans les mêmes conditions d’efficacité et de sécurité qu’une prise en charge hospitalière (NP 1). À ce jour, il n’existe pas d’étude ayant comparé ces deux prises en charge au-delà de ce terme.

Particularités des interruptions de grossesse au premier trimestre pour raison médicale Si l’interruption pour raison médicale d’une grossesse au premier trimestre nécessite les mêmes protocoles de traitement qu’une interruption volontaire, le cadre médico-psychologique de ces grossesses requière quelques précautions particulières. L’âge gestationnel tardif est une notion importante. Les principales causes d’interruption de grossesse à ce terme étant d’origine génétique ou chromosomique, le diagnostic est en général obtenu par une biopsie de trophoblaste réalisée après 11 SA du fait du risque d’anomalies réductionnelles des membres en cas de geste plus précoce. De même, l’échographie du premier trimestre est susceptible de diagnostiquer certaines pathologies graves et létales pouvant conduire à une interruption de grossesse (par exemple une anencéphalie). Selon les recommandations du comité technique d’échographie, elle est réalisée en France entre 11 SA et 13 SA + 6 jours. Une interruption médicale de grossesse aura donc lieu dans la grande majorité des cas après 11 SA. Ainsi, comme lors des interruptions volontaires de grossesse à ce terme, l’aspiration chirurgicale est la technique recommandée. Cependant, certaines rares indications d’interruption médicale de grossesse peuvent imposer un examen fœtopathologique et amener à proposer une expulsion médicamenteuse selon les mêmes modalités qu’une interruption volontaire de grossesse. Afin d’éviter la rétention de matériel placentaire après une expulsion, la vérification échographique systématique de la bonne vacuité utérine et la réalisation d’une aspiration complémentaire en cas de matériel persistant, permet à certaines équipes d’obtenir jusqu’à 95 % d’efficacité [91]. Dans ce cadre très particulier de l’interruption médicale de grossesse, le souhait de la patiente doit plus que jamais être pris en considération. Si, après information éclairée du risque supérieur d’échec en cas de méthode médicamenteuse, elle préfère en première

142

G. Beucher et al.

Tableau 5 Protocoles médicamenteux en cas d’interruption médicale d’une grossesse au premier trimestre en fonction de l’âge gestationnel. Medical protocols proposition for first trimester therapeutic abortion according to gestational age. Âge gestationnel

Mifépristone (par voie orale)

Dose de misoprostol

Voie d’administration du misoprostol

Avant 7 SA

200 mg 24—48 heures avant 200 mg 24—48 heures avant 200 mg 36—48 heures avant

400 ␮g uniquea

Oraleb

800 ␮g uniquea

Buccale, vaginale ou sublinguale Vaginale ou sublinguale

Entre 7 et 9 SA Entre 9 et 12 SA

800 ␮g puis 400 ␮g toutes les 3 heures (maximum 5 doses)

SA : semaines d’aménorrhée. a Une dose de 400 ␮g éventuellement renouvelée au bout de 3 heures. b Une autre voie d’administration peut être proposée.

intention cette technique, les données actuelles de la littérature montrent des résultats suffisamment efficaces pour accepter cette alternative au cas par cas [62,89—91].

Au total, l’interruption médicale de grossesse au premier trimestre par technique chirurgicale est plus efficace que le traitement médical (NP 2). Ce dernier peut toutefois être proposé comme une alternative efficace et sûre (NP 1). Il a l’avantage de permettre un examen fœtopathologique, primordial dans de nombreuses situations.

que la dose de 800 g (NP 2). En cas d’âge gestationnel compris entre 9 et 12 SA, le traitement médical est moins efficace et moins bien toléré que le traitement chirurgical (NP 2). Il semble toutefois être une alternative efficace et sûre lorsque le protocole associe mifépristone 200 mg et 36—48 heures plus tard une dose de 800 g par voie vaginale ou sublinguale (la voie buccale n’ayant pas été évaluée pour ces âges gestationnels), suivie d’une dose de 400 g toutes les 3—4 heures par la même voie jusqu’à un maximum de 4—5 doses (NP 3). Le Tableau 5 synthétise les différents protocoles médicamenteux en cas d’interruption d’une grossesse évolutive au premier trimestre.

Au total

Références L’interruption d’une grossesse vivante au premier trimestre de grossesse par technique médicamenteuse est une alternative efficace et sûre au traitement chirurgical (NP 2). Les taux de succès sont corrélés positivement à l’âge gestationnel (NP 2). Si l’on suit les modalités de prescription de son AMM, le misoprostol ne peut être administré par voie orale à la dose de 400 g que pour des grossesses de moins de 7 SA et après un délai de 36—48 heures suivant la prise de 600 mg de mifépristone (NP 1). Au-delà de 7 SA, les autres modes d’administration du misoprostol (vaginal, buccal et sublingal) sont plus efficaces et mieux tolérés que la voie orale (NP 1). Entre 7 et 9 SA, le meilleur protocole thérapeutique en termes d’efficacité et d’innocuité est à l’heure actuelle l’association mifépristone 200 mg par voie orale suivie 24—48 heures après d’une dose de 800 g administrée par voie vaginale, sublinguale ou buccale (NP 1). Une dose complémentaire de 400 g peut éventuellement être proposée au bout de 3 heures (NP 3). En cas d’administration buccale (préjugale), la dose de 400 g mérite d’être davantage évaluée car elle pourrait offrir une efficacité équivalente et une meilleure tolérance

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