CA11 - Efficacité et tolérance de l’adéfovir dipivoxil au cours du traitement de l’hépatite chronique B aprés échappement à la lamivudine chez des malades transplantés rénaux et hémodialysés

AFEF — Communications affichées

CA11

CA12

EFFICACITÉ ET TOLÉRANCE DE L’ADÉFOVIR DIPIVOXIL AU COURS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B APRÉS ÉCHAPPEMENT À LA LAMIVUDINE CHEZ DES MALADES TRANSPLANTÉS RÉNAUX ET HÉMODIALYSÉS

SUSCEPTIBILITÉ AUX ANALOGUES DE NUCLÉOSIDES D’UNE SOUCHE DU VHB RÉSISTANTE A LA LAMIVUDINE ET À L’ADÉFOVIR

Introduction : L’adéfovir dipivoxil est un des traitements recommandés des hépatites chroniques B. Son utilisation pourrait être limitée par ses effets secondaires néphrologiques potentiels. Le but de cette étude était d’analyser l’efficacité et la tolérance de l’adéfovir dipivoxil chez des malades insuffisants rénaux, hémodialysés et transplantés rénaux, ayant une hépatite chronique et un échappement à la lamivudine. Malades et méthodes : Douze malades (10 hommes et 2 femmes, d’un âge moyen de 56 r 12 ans), ayant une hépatite chronique B et une virémie quantitative supérieure à 100 000 copies/mL malgré un traitement par lamivudine ont été traités par adéfovir pendant, en moyenne, 18 mois, à une posologie initiale de 10 mg/j, adaptée ensuite à la fonction rénale. La biopsie réalisée avant le début du traitement montrait un score moyen Métavir d’activité et de fibrose de 1,8 r 0,7 et de 3,0 r 1,1, respectivement : 5 malades avaient une cirrhose et 3 des lésions pré-cirrhotiques. La virémie quantitative initiale était de 3 790 r 5 192 pg/mL. Résultats : Les ALAT restaient stables : 54 r 68 vs 57 r 32 UI/L. A la fin du traitement, la virémie était négative par PCR (200 copies/mL) chez 4 malades (33,3 %). Chez les 9 autres, la virémie moyenne diminuait de 8,47 r 1,04 à 4,23 r 1,24 log10 copies/mL. À la fin du 12e mois, la virémie avait diminué en moyenne de -5,3 log10 copies/mL. Aucun échappement à l’adéfovir n’a été observé ; chez un des 6 malades initialement Ag HBe-positif, une négativation de l’Ag HBe a été constatée sans séroconversion anti-HBe. Aucun effet secondaire clinique ou biologique significatif n’a été observé. La clairance de la créatinine a augmenté de façon significative de 62,6 r 24,1 à 74,5 r 32,7 mL/mn (P = 0,01) ; la phosphorémie restait stable. La protéinurie a significativement diminué de 1,1 r 2,7 à 0,2 r 0,2 g/j (P = 0,058). Conclusion : L’adéfovir dipivoxil est une alternative thérapeutique efficace (diminution de la virémie) et bien tolérée chez des malades insuffisants rénaux, hémodialysés et transplantés rénaux, ayant une hépatite chronique B après échappement à la lamivudine.

MN Brunelle (1), AC Jacquard (1), C Pichoud (1), JP Villeneuve (2), D Durantel (1), S Durantel (1), C Trépo (1), F Zoulim (1) (1) INSERM U271, Lyon, (2) Hôpital Saint Luc, Montréal, Québec, Canada.

Introduction/But : Le traitement prolongé de l’hépatite B chronique par la lamivudine (3TC) ou l’adéfovir (PMEA) induit l’émergence de souches virales résistantes présentant des mutations dans le gène de la polymérase virale. Actuellement, le 3TC et le PMEA sont employés en alternance, ou en combinaison selon la réponse au traitement. Dans la perspective de l’utilisation d’une thérapie combinée, nous avons caractérisé une souche du VHB qui porte simultanément des mutations de résistance au 3TC et au PMEA. Méthodes : Nous avons introduit la mutation N236T, qui confère la résistance au PMEA, dans vecteur contenant le génome d’une souche du VHB résistante au 3TC, et possédant déjà les mutations L180M/M204V. La construction L180M/M204V/ N236T obtenue a été transfectée dans des cellules Huh7 et HepG2 en culture pour 1) comparer la capacité de réplication du triple mutant à celle du VHB sauvage, et des mutants N236T et L180M/M204V, 2) déterminer la susceptibilité du triple mutant au 3TC, au PMEA, à l’Interféron alpha et à différentes drogues en cours de développement (FTC, béta-LFD4C, L-FMAU, PMPA). Pour chaque expérience, l’ADN intracellulaire viral a été purifié selon les méthodes classiques, et analysé par Southern blot. Les niveaux de réplication, et la réponse aux drogues ont été quantifiés par analyse au phosphorimager. Résultats : Le VHB porteur des mutations L180M/M204V/ N236T se réplique dans les cellules Huh7 en culture, mais 3 à 3,5 fois moins bien que les autres souches testées. Son niveau de réplication dans les cellules HepG2 est 4 fois plus faible que dans les cellules Huh7. Ce triple mutant est 6 fois moins sensible au PMEA que le VHB sauvage, et est résistant au 3TC (IC50 augmentée de plus de 40 fois par rapport au sauvage), et à la combinaison 3TC+PMEA (IC50 augmentée de 60 fois par rapport au sauvage). Le béta-L-FD4C et le FTC, deux autres analogues de L-désoxycytidine, sont également inefficaces contre le triple mutant, de même que le L-FMAU. L’Interféron alpha inhibe aussi bien le VHB sauvage que les différents mutants. Le PMPA (ténofovir) se révéle être le plus prometteur des analogues de nucléoside contre le mutant L180M/M204V/N236T (IC50 augmentée de 4,5 fois par rapport au sauvage). D’autre part, une souche porteuse des mutations L180M/M204V/N236T a été récemment identifiée dans la quasi-espèce virale d’un malade transplanté du foie, et devenu résistant à la combinaison 3TC+PMEA après 48 mois de bithérapie. Conclusion : Le mutant L180M/M204V/N236T peut répliquer son génome dans les cellules Huh7 et HepG2, et pourrait émerger chez des malades traités par une combinaison 3TC+PMEA. Le PMPA est la drogue la plus efficace contre ce mutant du VHB possédant une double résistance au 3TC et au PMEA.

AFEF — COMMUNICATIONS AFFICHÉES

H Fontaine (1), A Vallet-Pichard (1), ML Chaix (2), J Serpaggi (1), V Verkarre (3), A Varaut (1), E Morales (1), B Nalpas (1), S Pol (1) (1) Unité d’hépatologie et INSERM U-370, (2) Laboratoire de virologie, (3) Service d’anatomo-pathologie, Hôpital Necker, Paris.