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Criterios de sospecha de enfermedades metabólicas primarias
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Criterios de sospecha de enfermedades metabólicas primarias M.C. García Calzado Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz. España.
Introducción .......................................................................................................................................................... Las enfermedades primarias del metabolismo (EPM) constituyen un grupo de procesos poco frecuentes, con una gran variedad de presentaciones clínicas. En su mayor parte se heredan con carácter autosómico recesivo y se manifiestan generalmente en la edad pediátrica. Es en esta época cuando se presentan con una mayor gravedad y cuando es más común que se piense en ellas y se diagnostiquen. El 50% se manifiestan clínicamente en el primer año de vida y se asocian con una alta mortalidad. Desde hace aproximadamente 40 años se llevan a cabo programas masivos de cribado neonatal para la detección precoz de estas enfermedades, por lo que son diagnosticadas y tratadas de forma rápida y eficaz, mejorando de esta forma su pronóstico clínico. Actualmente con el uso de la espectrometría de masa en
tándem podemos ampliar los programas de cribado metabólico neonatal a más de 30 EPM, que afectan al ciclo de la urea, -oxidación de los ácidos grasos, aminoácidos (AA) y ácidos orgánicos. Su presentación en la edad adulta es poco frecuente. Sólo el 20% de ellas se detectan en esta etapa de la vida y generalmente lo hacen de forma insidiosa y lentamente progresiva, o tras infecciones, intervenciones quirúrgicas, ejercicio, etc. Se suelen manifestar como disfunciones progresivas del sistema nervioso central (SNC) y periférico, miopatías, alteraciones psiquiátricas, oculares y auditivas entre otras (figs. 1 y 2) y con síntomas inespecíficos. Ello implica que estas enfermedades sean de difícil diagnóstico, por lo que resulta importante favorecer su conocimiento y su sospecha clínica con el fin de poderlas diagnosticar y tratar adecuadamente1,2.
...........................................................................................................................................................................................
Alteraciones primarias del metabolismo de los hidratos de carbono en el adulto
Glucogenosis tipo IV o enfermedad de Andersen, variante neuromuscular del adulto (déficit de amilotransglucosidasa)
Destacamos las enfermedades por depósito de glucógeno o glucogenosis debidas a alteraciones cuantitativas o cualitativas del almacenamiento de glucógeno por déficits enzimáticos3.
Se caracteriza por una disfunción progresiva del sistema nervioso central (SNC) y periférico, tetraparesia espástica progresiva, pérdida de audición, alteraciones sensitivas, trastornos de la marcha y demencia de inicio tardío. El diagnóstico consiste en la detección del déficit enzimático en biopsia del nervio y en leucocitos.
Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe del adulto (déficit de maltasa ácida) Se manifiesta por debilidad progresiva de los músculos proximales de la cintura pélvica y de los músculos respiratorios, lo que provoca dificultad de la marcha, incontinencia urinaria e insuficiencia respiratoria, con mínima afectación cardiaca o sin ella. El diagnóstico se basa en el aumento del glucógeno en la biopsia muscular y en estudios enzimáticos específicos en sangre. 1292
Medicine. 2008;10(19):1292-8
Glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle (déficit de fosforilasa muscular) y glucogenosis tipo VII o enfermedad de Tauri (déficit de fosfofructoquinasa muscular) Se manifiestan por dolor, calambres y rigidez muscular tras ejercicio que ceden con el reposo, junto con debilidad y mioglobinuria por rabdomiólisis. La creatinquinasa (CK) y el ácido úrico están elevados y el electromiograma
Ataxia
Convulsiones Demencia
Oftalmoloplejía vertical
Enf. de Niemann-Pick (células espumosas e histiocitos azul mar en médula. Acumulación de colesterol libre en fibroblastos
Neuropatía periférica
Retitinis pigmentaria
Enf. de Refsun (aumento Ác. fitánico en plasma/ tejidos)
Disminución de la agudeza visual
Síndrome de NARP (lactato normal o elevado, no FRR en músculo
Epilepsia mioclónica, miopatía
Enfermedad de Kabrre (Déficit de β galactocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos)
Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, delirio) Coma Crisis que simulan ACV recurrentes en < de 40 años. Acidosis láctica
Síndrome de MELAS (elevación lactato y FRR en músculo)
Demencia progresiva
Leucodistrofia metacromática (proteinorraquia, déficit arilsulfatasa A en leucocitos)
Alt. del ciclo de la urea (hiperamoniemia, aumento ácido orótico en orina)
Xantomas tendinosos Catarata precoz
Xantomatosis cerebrotensinosa (aumento colestanol)
Pérdida visión progresiva Opacidades corneales Mancha rojocereza Atrofia óptica y ceguera
Sialidosis tipo I elevación sialoligosacáridos en orina, déficit neuroaminidasa)
Retinitis pigmentaria Esteatorrea Acantocitosis
A β/ Hipo β lipoproteinemia (hipolipemia)
Síndrome de MERRF (elevación de lactato y FRR en músculo)
Gangliosidosis GM2 juvenil (déficit hexosaminidasa en leucocitos fibroblastos) Espasticidad Gangliosidosis GMI (déficit de β-galactosidasa en leucocitos o fibroblastos) Hepatoesplenomegalia, anemia, trombopenia, dolores óseos
Enf. Gaucher tipo III juvenil (células Gaucher en médula, déficit glucocerebrosidasa)
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Fig. 1.
Enfermedades primarias del metabolismo del adulto que cursan con ataxia.
Ác: ácido; Alt: alteraciones; Enf: enfermedad; FRR: fibras rojo-rasgadas; MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes vasculares cerebrales; MERRF: epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas; NARP: neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria.
en reposo es normal. El diagnóstico se basa en detectar la falta de elevación de lactato durante la prueba de ejercicio anóxico y el déficit enzimático en la biopsia muscular.
Alteraciones primarias del metabolismo lipídico en el adulto4-6 Alteraciones primarias de las lipoproteínas Se manifiestan por elevación o disminución de las lipoproteínas plasmáticas y se clasifican como hiper/hipolipoproteinemias (fig. 3).
Alteraciones de los lípidos intracelulares en el adulto Enfermedades por depósito lisosomal (tabla 1) Son provocadas por el déficit de las enzimas necesarias para el catabolismo de los esfingolípidos (lipoidosis), los glucosaminoglucanos o mucopolisacáridos (mucopolisacaridosis [MPS]) y los oligosacáridos de las glucoproteínas (oligosacaridosis y mucolipidosis), con la consiguiente acumulación de éstos en los lisosomas. Se transmiten con carácter autosómico recesivo, excepto la enfermedad de Fabry y la MPS II o enfermedad de Hunter, que se transmiten ligadas al cromosoma X. Medicine. 2008;10(19):1292-8
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Miopatías
Debilidad de los músculos proximales
Debilidad de los músculos respitatorios
Glucogenosis tipo II Enfermedad de Pompe (aumento glucógeno muscular)
Hábito marfanoide Retraso mental Tromboembolismo Miopía
Homocistinuria (elevación homocistina y metionina en plasma)
Oftamoplejía progresiva crónica Ptosis parpebral
Retinitis pigmentaria Bloqueo cardiaco
Síndrome de Kearns-Sayre (proteinorraquia, FRR en músculo)
Intolerancia al ejercicio Dolor Calambres
Mioglobinuria por rabdomiólisis
Glucogenosis tipo V y VII (falta elevación lactato tras anoxia)
Déficit CPT II (déficit de CPT en leucocitos o fibroblastos)
Ptosis parpebral Oftamoplejía progresiva crónica Debilidad muscular
Síndrome CPO (FRR en músculo, lactato elevado)
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Fig. 2.
Enfermedades primarias del metabolismo del adulto que cursan con miopatía.
CPT: carnitín palmitoiltransferasa; CPO: oftalmoplejía externa progresiva crónica; FRR: fibras rojo-rasgadas.
Enfermedades peroxisomales Son enfermedades de depósito, en las que el déficit enzimático está localizado en los peroxisomas intracelulares, siendo las más importantes: Enfermedad de Retsum del adulto (déficit de ␣ hidroxilasa del ácido fitánico). Se caracteriza por tener un curso lentamente progresivo, comenzando por presentar ceguera nocturna por retinitis pigmentaria, ataxia (inestabilidad en la marcha, temblor intencional y nistagmus), neuropatía sensitivo-motora periférica, anosmia, sordera, hiperqueratosis, ictiosis e hiperproteinorraquia. El diagnóstico se basa en la elevación de los niveles de ácido fitánico en plasma y tejidos. Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Se debe al déficit del catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga. En el adulto comienza en la tercera década de la vida y se manifiesta por demencia, convulsiones, atrofia óptica, polineuropatía e insuficiencia suprarrenal. El diagnóstico se basa en la elevación de ácidos grasos de cadena muy larga en plasma, fibroblastos y tejidos afectados.
Otras alteraciones primarias del metabolismo lipídico Alteración de la síntesis de los ácidos biliares. Defectos de la oxidación de la cadena lateral del colesterol. Xantomatosis cerebrotendinosa Es debida a la acumulación de colestanol y colesterol en los tejidos por déficit de la enzima esterol-27-hidroxilasa 1294
Medicine. 2008;10(19):1292-8
y se manifiesta por espasticidad, ataxia cerebelosa lentamente progresiva, cataratas precoces, xantomas tendinosos, arteriosclerosis prematura y demencia. Se diagnostica por la presencia de xantomas con niveles séricos normales de colesterol y elevados de colestanol. Defectos de la -oxidación de los ácidos grasos y del sistema carnitina: déficit de carnitín palmitoiltransferasa II (CPT) (forma muscular del adulto) Se manifiesta, entre los 15 y 30 años, por debilidad y dolor muscular al realizar ejercicio o por frío o infecciones con mioglobinuria por rabdomiólisis, que puede conducir a insuficiencia renal y muerte por miocardiopatía. Se diagnostica al detectar el déficit de CPT II en los leucocitos o fibroblastos.
Alteraciones primarias del metabolismo proteico y de los aminoácidos en el adulto Entre los trastornos del metabolismo proteico están las alteraciones de las proteínas plasmáticas referidas a la albúmina y las globulinas descritas en la figura 4. Asimismo, existen alteraciones de casi todas las proteínas que intervienen en la coagulación, como es el caso de las hiper/hipo/afibrinogenemias, hemofilias A, B y C, parahemofilia, hipoprotrombinemias, enfermedad de Stuart, Hageman, von Willebrand, déficit del factor estabilizador de la fibrina y hemoglobinopatías (talasemia y anemia de células falciformes), objeto de estudio en otros protocolos. En relación con el metabolismo de los AA podemos distinguir 3 grupos7:
Dislipidemias primarias
Triglicéridos normales
CT normal/bajo LDL normal HDL baja o ausente
CI precoz, xantomas tendinosos, xantelasma Hª F CI, arco corneal
Riesgo CI Hª F CI Opacidades corneales
Hipo α lipoproteinemia Mutación AI (xantomas) Déficit LCAT (IRC, anemia)
E. Tangler (amígdalas grandes y amarillas, hepatoesplenomegalia)
CT < 200 LDL < 100 HDL normal
Retinitis pigmentaria, ataxia, acantosis, esteatorrea
CT > 300 LDL > 250
CT > 600 LDL > 400
Hipercolesterolemia familiar heterocigótica Apo B 100 defectuosa
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
A β lipoproteinemia Hipo β lipoproteinemia
Triglicéridos elevados
Riesgo CI
CT > 300-400 TG > 300-400 LDL normal HDL normal
CT normal TG > 2.000
CT < 300 TG < 200
Xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, dolor abdominal, pancreatitis
Hiperlipidemia familiar combinada Dis β lipoproteinemia familiar (xantomas)
Déficit lipasa hepática o hiper α trigliceridemia (xantomas)
Déficit LPL Déficit apo CII (lipemia retinalis)
Hipertrigliceridemia familiar
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Fig. 3.
Diagnóstico de las dislipidemias primarias del adulto.
apo B: apoproteína B; apo C: apoproteína C; CI: cardiopatía isquémica; CT: colesterol; Hª F: historia familiar; HDL: lipoproteínas de alta densidad; IRC: insuficiencia renal crónica; LCAT: lecitín colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LPL: lipoproteinlipasa; TG: triglicéridos.
Alteraciones congénitas del metabolismo intermediario de los AA Errores congénitos del metabolismo de los AA sulfurados: homocistinuria (déficit de cistationina -sintetasa) Se manifiesta por miopía, glaucoma, desprendimiento de retina, osteoporosis, fracturas patológicas, escoliosis, hábito marfanoide, debilidad de los músculos proximales,
arteriosclerosis prematura, tromboembolismo venoso y arterial, retraso mental y alteraciones del comportamiento. El diagnóstico radica en el aumento en plasma y orina de homocistina y metionina y en el déficit de cistationina -sintetasa en cultivo de fibroblastos. Alteraciones del ciclo de la urea Se presentan como un cuadro neurológico (cefalea, ataxia, disartria o coma neurológico) o un cuadro psiquiátrico (aluMedicine. 2008;10(19):1292-8
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII) TABLA 1
Enfermedades por depósito lisosomal Enfermedad
Material acumulado
Lipoidosis Gaucher tipo I adulto
Síntomas predominantes
Diagnóstico
Glucocerebrósidos
Hepatoesplenomegalia, anemia, trombopenia, dolores óseos por infartos óseos e hiperpigmentación
Células Gaucher en aspirado medular. Déficit de glucocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos
Gaucher tipo III juvenil
Glucocerebrósidos
Igual al tipo I del adulto con paraparesia espástica, ataxia, crisis convulsivas, demencia
Igual al tipo I del adulto
Niemann-Pick tipo C. Forma crónica del adulto
Esfingomielina
Ataxia, espasticidad, epilepsia, oftalmoplejía vertical, alteraciones de la conducta, demencia
Células espumosas e histiocitos azul mar en aspirado medular y acumulación de colesterol libre intralisosomal en fibroblastos (test filipina)
Fabry tipo adulto (herencia ligada al X)
Glucoesfingolípidos neutros (galactosilgalactosil-glucosilceramida)
HVI, arritmia, valvulopatías, CI, ACV precoces, hipoacusia, ACV transitorios, enfermedad pulmonar obstructiva, opacidades corneales, cataratas, proteinuria, IRC, IRT
Sedimento urinario cargado de lípidos. Déficit de alfa galactosidasa A en leucocitos o fibroblastos
Krabbe tipo adulto
Galactosilcerebrósido
Parestesias, pérdida de fuerza en extremidades inferiores, ataxia cerebelosa, disminución progresiva de la agudeza visual, deterioro mental
Déficit de beta galactosilcerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos
Leucodistrofia metacromática
Esfingolípido sulfátido
Cambios de conducta, demencia progresiva, ataxia, neuropatía periférica, convulsiones
Proteinorraquia. Déficit de arilsulfatasa A en leucocitos o fibroblastos
Gangliosidosis GM1
Gangliósidos GM1 Glucosaminoglicanos Galactooligosacáridos
Ataxia cerebelosa, espasticidad, convulsiones, disartria, deterioro mental leve
Déficit de beta galactosidasa en leucocitos o fibroblastos
Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay Sachs y enfermedad de Sandhoff)
Gangliósidos GM2
Forma juvenil: ataxia, espasticidad, convulsiones y demencia progresiva. Forma adulta: atrofia muscular, disartria, distonía, depresión o esquizofrenia
Déficit de hexosaminidasa en leucocitos o fibroblastos
Glucosaminoglicano (dermatán y heparán sulfato)
Rigidez artiular, pérdida de audición, síndrome del túnel carpiano, pseudooclusión intestinal, retinopatía
Aumento en orina de glucosaminoglucanos. Déficit de iduronato sulfatasa en fibroblastos/leucocitos
Pérdida progresiva de la visión, convulsiones, ataxia, mancha ojo-cereza en mácula, opacidades corneales, atrofia óptica y ceguera
Aumento de sialoligosacáridos en orina. Déficit de neuroaminidasa en fibroblastos
Mucopolisacaridosis (MPS) MPS II o enfermedad de Hunter del adulto (herencia ligada al X)
Oligosacaridosis y mucolipidosis Sialidosis tipo I
Sialoligosacáridos
ACV: accidente cerebrovascular; CI: cardiopatía isquémica; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; IRC: insuficiencia renal crónica; IRT: insuficiencia renal terminal.
cinaciones). El diagnóstico se basa en la presencia de hiperamoniemia y de ácido orótico y argininsuccínico en orina.
Alteraciones del transporte renal de AA. Cistinuria Se caracteriza por intensa eliminación renal de lisina, arginina, ornitina y cistina debida a la disminución de la reabsorción en el túbulo proximal renal y en el intestino delgado de dichos AA, lo que provoca la formación de cálculos renales de cistina que son los responsables del cuadro clínico. El diagnóstico consiste en la presencia de cálculos de cistina y se confirma por electroforesis o cromatografía de papel.
Enfermedades por almacenamiento de los AA Alcaptonuria (déficit de la homogentísico oxidasa) Se manifiesta por orinas de color oscuro, hiperpigmentación de la piel, osteoartritis de la cadera, rodilla, espondiloartritis y cálculos renales. El diagnóstico se basa en la presencia de grandes cantidades de ácido homogentísimo en orina y su cuantificación por espectrofotometría, cromatografía o métodos enzimáticos. Cistinosis benigna del adulto Se debe al depósito de cristales de cistina en la córnea y se manifiesta por sensación de picazón en los ojos y fotofo1296
Medicine. 2008;10(19):1292-8
bia. El diagnóstico de confirmación se basa en la presencia de cristales de cistina en la córnea y en los leucocitos. Existe una variante juvenil, en la que los cristales de cistina se acumulan también en el riñón y producen síntomas de insuficiencia tubular renal (hiperfosfaturia, glucosuria, poliuria, proteinuria y aminoaciduria), provocando insuficiencia renal crónica terminal antes de los 20 años.
Defectos primarios de la fosforilación oxidativa. Enfermedades mitocondriales en la edad adulta8,9 Se producen por disminución de la síntesis de ATP por mutaciones de los genes del ADN mitocondrial. Son enfermedades crónicas, de instauración lenta y progresiva, que afectan a órganos y tejidos cuyos requerimientos energéticos son muy elevados (músculo y el SNC entre otros), por lo que su sintomatología es muy variada. No obstante, las formas más comunes de presentación son la neurológica o la muscular. Los síndromes más frecuentes son:
Síndrome de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrales vasculares) Se presenta como episodios similares a accidentes cerebrales vasculares (ACV) recurrentes en pacientes menores de
Alteraciones congénitas de las proteínas plasmáticas
Alteraciones de la albúmina Bisalbuminemia (sin clínica, 2 picos de albúmina por electroforesis) Analbuminemia (edemas, hipotensión, hipocalcemia) Hipoproteinemia enteropática (edemas, hipotensión, anemia, infeciones, hipocalcemia)
Alteraciones de la α 1 globulina Déficit de α 1 antitripsina (enfermedad obstructiva crónica de vías respiratorias Enfermedad de Tangier (hepatoesplenomegalia, amígadalas grandes amarillas, adenomegalias, CT y TG bajos)
Alteraciones de la α 2 globulina
Alteraciones de la β globulina
Déficit de ceruloplasmina, enfermedad de Wilson (cirrosis, pseudoesclerosis, nefropatía, anillo de KayserFleischer)
Alteraciones de la γ globulina
A-β lipoproteinemia (esteatorrea, hipolipemia, acantosis, ataxia, retinitis pigmentaria)
Ataxia Telangiectasia (ausencia o disminución de IgA, IgE, ataxia, telangiectasia)
Bis β lipoproteinemia (sin clínica, 2 picos de β pipoproteínas por electroforesis)
A γ globulinemia tipo Broton (disminución IgG, IgA, IgM, infecciones recidivantes por Gram positivos
Atransferrinemia congénita (anemia microcítica hipocrómica)
Síndrome de Wiskott-Aldrich (infecciones, trombopenia, diatesis hemorrágica, IgM disminuida, IgG normal, IgA elevada)
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 4.
Alteraciones congénitas de las proteínas plasmáticas.
CT: colesterol; IgA: inmunoglobulina A; IgE: inmunoglobulina E; IgG: inmunoglobulina G; IgM: inmunoglobulina M; TG: triglicéridos.
40 años, asociados o no a cefaleas, que pueden causar hemiparesia o hemianopsia. Hay acidosis láctica permanente, durante el episodio agudo o tras el ejercicio y encefalomiopatía mitocondrial que se manifiesta por demencia, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica, sordera y la presencia de fibras rojo-rasgadas (FRR) en el músculo.
Síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) Afecta a adultos jóvenes y se caracteriza por presentar oftalmoplejía, ptosis bilateral, intolerancia al ejercicio y debilidad de las extremidades con la presencia de FRR en el músculo y niveles de lactato altos.
Epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF) Se manifiesta entre los 20 y 30 años en forma de epilepsia mioclónica, miopatía subclínica, ataxia, convulsiones generalizadas y demencia acompañada de hiperlactacidemia y FRR. Otros síntomas frecuentes son sordera neurosensorial, atrofia óptica y neuropatía periférica.
Síndrome de NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria) Se caracteriza por debilidad de los músculos proximales de origen neuropático, ataxia y retinitis pigmentaria, a veces convulsiones y demencia. Los niveles de lactato pueden estar elevados y no presentan FRR.
Síndrome de Kearns-Sayre (SKS) Se manifiesta antes de los 20 años y cursa con oftalmoplejía externa progresiva, ptosis, retinitis pigmentaria y bloqueo cardiaco acompañado de proteinorraquia y FRR, asociándose frecuentemente a encefalomiopatía mitocondrial, ataxia, demencia, sordera, diabetes mellitus, déficit de hormona de crecimiento, síndrome de Fanconi y miocardiopatía.
Neuropatía gastrointestinal con encefalomiopatía mitocondrial (MNGIE) Se inicia antes de los 20 años con alteración de la motilidad intestinal y cuadros pseudooclusivos, encefalomiopatía, ptosis palpebral, oftalmoplejía y neuropatía periférica con hiperlactacidemia y FRR. Medicine. 2008;10(19):1292-8
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) Se manifiesta entre los 20 y 30 años por una pérdida de visión aguda o subaguda que conduce a la ceguera en semanas o meses por atrofia del nervio óptico bilateral. La biopsia muscular no presenta anomalías.
Bibliografía recomendada • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Saudubray JM, Nuoffer JM, de Lonlay P, Castelnau P, Touati G. Here✔ ditary metabolic diseases in adults. Rev Med Interne. 1998;19 Suppl 3: 366S-75S.
1298
Medicine. 2008;10(19):1292-8
2. García Ribes A, Martínez González MJ, García Cazorla A. Errores con✔ génitos del metabolismo de presentación en la edad adulta. En: Sanjurjo 3. ✔ 4. ✔ 5. ✔ 6. ✔ 7. ✔ 8. ✔ 9. ✔
P, Baldellou A, editores. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. Madrid: Ergon; 2006. p. 241-50. Cabral A. Enfermedades del almacenamiento del glucógeno y defectos de la glucogenosis. En: Sanjurjo P, Baldellou A, editores. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. Madrid: Ergon; 2006. p. 263-82. Oya Otero M, Álvarez-Sala Walther LA, Gómez Gerique JA, Mata López P. Hiperlipoproteinemias. Hipolipoproteinemias. En: Díaz Rubio M, Espinos D, editores. Tratado de Medicina interna. Madrid: Ed. Panamericana; 1994. p. 2162-81. Álvarez-Sala Walther LA, Alonso Karlezi R, Oya Otero M. Alteraciones del metabolismo de los lípidos. Lipoidosis. En: Díaz Rubio M, Espinos D. Tratado de Medicina interna. Madrid: Ed. Panamericana; 1994. p. 2153-62. Sanjurjo P, Aldamiz-Echevarría L, Baldellou A. Síntomas guía de las enfermedades lisosomales. Una orientación para el pediatra general. Acta Pediatr Esp. 2005;63:243-7. García Calzado MC, Millan Núñez-Cortes J. Alteraciones del metabolismo de los prótidos. Aminoacidopatías. En: Díaz Rubio M, Espinos D, editores.Tratado de Medicina interna. Madrid: Ed. Panamericana; 1994. p. 2181-200. Finsterer J. Mitocondriopatías (MCP). Eur J Neurol (Ed Esp). 2004;3: 110-33. García Silva MT, Martín Hernández E, Pineda Marfa M. Las enfermedades mitocondriales: sintomatología y diagnóstico clínico. En: Sanjurjo P, Baldellou A, editores. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. Madrid: Ergon; 2006. p. 489-518.
Criterios de sospecha de enfermedades metabólicas primarias M.C. García Calzado Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz. España.
Introducción .......................................................................................................................................................... Las enfermedades primarias del metabolismo (EPM) constituyen un grupo de procesos poco frecuentes, con una gran variedad de presentaciones clínicas. En su mayor parte se heredan con carácter autosómico recesivo y se manifiestan generalmente en la edad pediátrica. Es en esta época cuando se presentan con una mayor gravedad y cuando es más común que se piense en ellas y se diagnostiquen. El 50% se manifiestan clínicamente en el primer año de vida y se asocian con una alta mortalidad. Desde hace aproximadamente 40 años se llevan a cabo programas masivos de cribado neonatal para la detección precoz de estas enfermedades, por lo que son diagnosticadas y tratadas de forma rápida y eficaz, mejorando de esta forma su pronóstico clínico. Actualmente con el uso de la espectrometría de masa en
tándem podemos ampliar los programas de cribado metabólico neonatal a más de 30 EPM, que afectan al ciclo de la urea, -oxidación de los ácidos grasos, aminoácidos (AA) y ácidos orgánicos. Su presentación en la edad adulta es poco frecuente. Sólo el 20% de ellas se detectan en esta etapa de la vida y generalmente lo hacen de forma insidiosa y lentamente progresiva, o tras infecciones, intervenciones quirúrgicas, ejercicio, etc. Se suelen manifestar como disfunciones progresivas del sistema nervioso central (SNC) y periférico, miopatías, alteraciones psiquiátricas, oculares y auditivas entre otras (figs. 1 y 2) y con síntomas inespecíficos. Ello implica que estas enfermedades sean de difícil diagnóstico, por lo que resulta importante favorecer su conocimiento y su sospecha clínica con el fin de poderlas diagnosticar y tratar adecuadamente1,2.
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Alteraciones primarias del metabolismo de los hidratos de carbono en el adulto
Glucogenosis tipo IV o enfermedad de Andersen, variante neuromuscular del adulto (déficit de amilotransglucosidasa)
Destacamos las enfermedades por depósito de glucógeno o glucogenosis debidas a alteraciones cuantitativas o cualitativas del almacenamiento de glucógeno por déficits enzimáticos3.
Se caracteriza por una disfunción progresiva del sistema nervioso central (SNC) y periférico, tetraparesia espástica progresiva, pérdida de audición, alteraciones sensitivas, trastornos de la marcha y demencia de inicio tardío. El diagnóstico consiste en la detección del déficit enzimático en biopsia del nervio y en leucocitos.
Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe del adulto (déficit de maltasa ácida) Se manifiesta por debilidad progresiva de los músculos proximales de la cintura pélvica y de los músculos respiratorios, lo que provoca dificultad de la marcha, incontinencia urinaria e insuficiencia respiratoria, con mínima afectación cardiaca o sin ella. El diagnóstico se basa en el aumento del glucógeno en la biopsia muscular y en estudios enzimáticos específicos en sangre. 1292
Medicine. 2008;10(19):1292-8
Glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle (déficit de fosforilasa muscular) y glucogenosis tipo VII o enfermedad de Tauri (déficit de fosfofructoquinasa muscular) Se manifiestan por dolor, calambres y rigidez muscular tras ejercicio que ceden con el reposo, junto con debilidad y mioglobinuria por rabdomiólisis. La creatinquinasa (CK) y el ácido úrico están elevados y el electromiograma
Ataxia
Convulsiones Demencia
Oftalmoloplejía vertical
Enf. de Niemann-Pick (células espumosas e histiocitos azul mar en médula. Acumulación de colesterol libre en fibroblastos
Neuropatía periférica
Retitinis pigmentaria
Enf. de Refsun (aumento Ác. fitánico en plasma/ tejidos)
Disminución de la agudeza visual
Síndrome de NARP (lactato normal o elevado, no FRR en músculo
Epilepsia mioclónica, miopatía
Enfermedad de Kabrre (Déficit de β galactocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos)
Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, delirio) Coma Crisis que simulan ACV recurrentes en < de 40 años. Acidosis láctica
Síndrome de MELAS (elevación lactato y FRR en músculo)
Demencia progresiva
Leucodistrofia metacromática (proteinorraquia, déficit arilsulfatasa A en leucocitos)
Alt. del ciclo de la urea (hiperamoniemia, aumento ácido orótico en orina)
Xantomas tendinosos Catarata precoz
Xantomatosis cerebrotensinosa (aumento colestanol)
Pérdida visión progresiva Opacidades corneales Mancha rojocereza Atrofia óptica y ceguera
Sialidosis tipo I elevación sialoligosacáridos en orina, déficit neuroaminidasa)
Retinitis pigmentaria Esteatorrea Acantocitosis
A β/ Hipo β lipoproteinemia (hipolipemia)
Síndrome de MERRF (elevación de lactato y FRR en músculo)
Gangliosidosis GM2 juvenil (déficit hexosaminidasa en leucocitos fibroblastos) Espasticidad Gangliosidosis GMI (déficit de β-galactosidasa en leucocitos o fibroblastos) Hepatoesplenomegalia, anemia, trombopenia, dolores óseos
Enf. Gaucher tipo III juvenil (células Gaucher en médula, déficit glucocerebrosidasa)
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Fig. 1.
Enfermedades primarias del metabolismo del adulto que cursan con ataxia.
Ác: ácido; Alt: alteraciones; Enf: enfermedad; FRR: fibras rojo-rasgadas; MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes vasculares cerebrales; MERRF: epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas; NARP: neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria.
en reposo es normal. El diagnóstico se basa en detectar la falta de elevación de lactato durante la prueba de ejercicio anóxico y el déficit enzimático en la biopsia muscular.
Alteraciones primarias del metabolismo lipídico en el adulto4-6 Alteraciones primarias de las lipoproteínas Se manifiestan por elevación o disminución de las lipoproteínas plasmáticas y se clasifican como hiper/hipolipoproteinemias (fig. 3).
Alteraciones de los lípidos intracelulares en el adulto Enfermedades por depósito lisosomal (tabla 1) Son provocadas por el déficit de las enzimas necesarias para el catabolismo de los esfingolípidos (lipoidosis), los glucosaminoglucanos o mucopolisacáridos (mucopolisacaridosis [MPS]) y los oligosacáridos de las glucoproteínas (oligosacaridosis y mucolipidosis), con la consiguiente acumulación de éstos en los lisosomas. Se transmiten con carácter autosómico recesivo, excepto la enfermedad de Fabry y la MPS II o enfermedad de Hunter, que se transmiten ligadas al cromosoma X. Medicine. 2008;10(19):1292-8
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Miopatías
Debilidad de los músculos proximales
Debilidad de los músculos respitatorios
Glucogenosis tipo II Enfermedad de Pompe (aumento glucógeno muscular)
Hábito marfanoide Retraso mental Tromboembolismo Miopía
Homocistinuria (elevación homocistina y metionina en plasma)
Oftamoplejía progresiva crónica Ptosis parpebral
Retinitis pigmentaria Bloqueo cardiaco
Síndrome de Kearns-Sayre (proteinorraquia, FRR en músculo)
Intolerancia al ejercicio Dolor Calambres
Mioglobinuria por rabdomiólisis
Glucogenosis tipo V y VII (falta elevación lactato tras anoxia)
Déficit CPT II (déficit de CPT en leucocitos o fibroblastos)
Ptosis parpebral Oftamoplejía progresiva crónica Debilidad muscular
Síndrome CPO (FRR en músculo, lactato elevado)
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 2.
Enfermedades primarias del metabolismo del adulto que cursan con miopatía.
CPT: carnitín palmitoiltransferasa; CPO: oftalmoplejía externa progresiva crónica; FRR: fibras rojo-rasgadas.
Enfermedades peroxisomales Son enfermedades de depósito, en las que el déficit enzimático está localizado en los peroxisomas intracelulares, siendo las más importantes: Enfermedad de Retsum del adulto (déficit de ␣ hidroxilasa del ácido fitánico). Se caracteriza por tener un curso lentamente progresivo, comenzando por presentar ceguera nocturna por retinitis pigmentaria, ataxia (inestabilidad en la marcha, temblor intencional y nistagmus), neuropatía sensitivo-motora periférica, anosmia, sordera, hiperqueratosis, ictiosis e hiperproteinorraquia. El diagnóstico se basa en la elevación de los niveles de ácido fitánico en plasma y tejidos. Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Se debe al déficit del catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga. En el adulto comienza en la tercera década de la vida y se manifiesta por demencia, convulsiones, atrofia óptica, polineuropatía e insuficiencia suprarrenal. El diagnóstico se basa en la elevación de ácidos grasos de cadena muy larga en plasma, fibroblastos y tejidos afectados.
Otras alteraciones primarias del metabolismo lipídico Alteración de la síntesis de los ácidos biliares. Defectos de la oxidación de la cadena lateral del colesterol. Xantomatosis cerebrotendinosa Es debida a la acumulación de colestanol y colesterol en los tejidos por déficit de la enzima esterol-27-hidroxilasa 1294
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y se manifiesta por espasticidad, ataxia cerebelosa lentamente progresiva, cataratas precoces, xantomas tendinosos, arteriosclerosis prematura y demencia. Se diagnostica por la presencia de xantomas con niveles séricos normales de colesterol y elevados de colestanol. Defectos de la -oxidación de los ácidos grasos y del sistema carnitina: déficit de carnitín palmitoiltransferasa II (CPT) (forma muscular del adulto) Se manifiesta, entre los 15 y 30 años, por debilidad y dolor muscular al realizar ejercicio o por frío o infecciones con mioglobinuria por rabdomiólisis, que puede conducir a insuficiencia renal y muerte por miocardiopatía. Se diagnostica al detectar el déficit de CPT II en los leucocitos o fibroblastos.
Alteraciones primarias del metabolismo proteico y de los aminoácidos en el adulto Entre los trastornos del metabolismo proteico están las alteraciones de las proteínas plasmáticas referidas a la albúmina y las globulinas descritas en la figura 4. Asimismo, existen alteraciones de casi todas las proteínas que intervienen en la coagulación, como es el caso de las hiper/hipo/afibrinogenemias, hemofilias A, B y C, parahemofilia, hipoprotrombinemias, enfermedad de Stuart, Hageman, von Willebrand, déficit del factor estabilizador de la fibrina y hemoglobinopatías (talasemia y anemia de células falciformes), objeto de estudio en otros protocolos. En relación con el metabolismo de los AA podemos distinguir 3 grupos7:
Dislipidemias primarias
Triglicéridos normales
CT normal/bajo LDL normal HDL baja o ausente
CI precoz, xantomas tendinosos, xantelasma Hª F CI, arco corneal
Riesgo CI Hª F CI Opacidades corneales
Hipo α lipoproteinemia Mutación AI (xantomas) Déficit LCAT (IRC, anemia)
E. Tangler (amígdalas grandes y amarillas, hepatoesplenomegalia)
CT < 200 LDL < 100 HDL normal
Retinitis pigmentaria, ataxia, acantosis, esteatorrea
CT > 300 LDL > 250
CT > 600 LDL > 400
Hipercolesterolemia familiar heterocigótica Apo B 100 defectuosa
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
A β lipoproteinemia Hipo β lipoproteinemia
Triglicéridos elevados
Riesgo CI
CT > 300-400 TG > 300-400 LDL normal HDL normal
CT normal TG > 2.000
CT < 300 TG < 200
Xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, dolor abdominal, pancreatitis
Hiperlipidemia familiar combinada Dis β lipoproteinemia familiar (xantomas)
Déficit lipasa hepática o hiper α trigliceridemia (xantomas)
Déficit LPL Déficit apo CII (lipemia retinalis)
Hipertrigliceridemia familiar
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 3.
Diagnóstico de las dislipidemias primarias del adulto.
apo B: apoproteína B; apo C: apoproteína C; CI: cardiopatía isquémica; CT: colesterol; Hª F: historia familiar; HDL: lipoproteínas de alta densidad; IRC: insuficiencia renal crónica; LCAT: lecitín colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad; LPL: lipoproteinlipasa; TG: triglicéridos.
Alteraciones congénitas del metabolismo intermediario de los AA Errores congénitos del metabolismo de los AA sulfurados: homocistinuria (déficit de cistationina -sintetasa) Se manifiesta por miopía, glaucoma, desprendimiento de retina, osteoporosis, fracturas patológicas, escoliosis, hábito marfanoide, debilidad de los músculos proximales,
arteriosclerosis prematura, tromboembolismo venoso y arterial, retraso mental y alteraciones del comportamiento. El diagnóstico radica en el aumento en plasma y orina de homocistina y metionina y en el déficit de cistationina -sintetasa en cultivo de fibroblastos. Alteraciones del ciclo de la urea Se presentan como un cuadro neurológico (cefalea, ataxia, disartria o coma neurológico) o un cuadro psiquiátrico (aluMedicine. 2008;10(19):1292-8
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII) TABLA 1
Enfermedades por depósito lisosomal Enfermedad
Material acumulado
Lipoidosis Gaucher tipo I adulto
Síntomas predominantes
Diagnóstico
Glucocerebrósidos
Hepatoesplenomegalia, anemia, trombopenia, dolores óseos por infartos óseos e hiperpigmentación
Células Gaucher en aspirado medular. Déficit de glucocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos
Gaucher tipo III juvenil
Glucocerebrósidos
Igual al tipo I del adulto con paraparesia espástica, ataxia, crisis convulsivas, demencia
Igual al tipo I del adulto
Niemann-Pick tipo C. Forma crónica del adulto
Esfingomielina
Ataxia, espasticidad, epilepsia, oftalmoplejía vertical, alteraciones de la conducta, demencia
Células espumosas e histiocitos azul mar en aspirado medular y acumulación de colesterol libre intralisosomal en fibroblastos (test filipina)
Fabry tipo adulto (herencia ligada al X)
Glucoesfingolípidos neutros (galactosilgalactosil-glucosilceramida)
HVI, arritmia, valvulopatías, CI, ACV precoces, hipoacusia, ACV transitorios, enfermedad pulmonar obstructiva, opacidades corneales, cataratas, proteinuria, IRC, IRT
Sedimento urinario cargado de lípidos. Déficit de alfa galactosidasa A en leucocitos o fibroblastos
Krabbe tipo adulto
Galactosilcerebrósido
Parestesias, pérdida de fuerza en extremidades inferiores, ataxia cerebelosa, disminución progresiva de la agudeza visual, deterioro mental
Déficit de beta galactosilcerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos
Leucodistrofia metacromática
Esfingolípido sulfátido
Cambios de conducta, demencia progresiva, ataxia, neuropatía periférica, convulsiones
Proteinorraquia. Déficit de arilsulfatasa A en leucocitos o fibroblastos
Gangliosidosis GM1
Gangliósidos GM1 Glucosaminoglicanos Galactooligosacáridos
Ataxia cerebelosa, espasticidad, convulsiones, disartria, deterioro mental leve
Déficit de beta galactosidasa en leucocitos o fibroblastos
Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay Sachs y enfermedad de Sandhoff)
Gangliósidos GM2
Forma juvenil: ataxia, espasticidad, convulsiones y demencia progresiva. Forma adulta: atrofia muscular, disartria, distonía, depresión o esquizofrenia
Déficit de hexosaminidasa en leucocitos o fibroblastos
Glucosaminoglicano (dermatán y heparán sulfato)
Rigidez artiular, pérdida de audición, síndrome del túnel carpiano, pseudooclusión intestinal, retinopatía
Aumento en orina de glucosaminoglucanos. Déficit de iduronato sulfatasa en fibroblastos/leucocitos
Pérdida progresiva de la visión, convulsiones, ataxia, mancha ojo-cereza en mácula, opacidades corneales, atrofia óptica y ceguera
Aumento de sialoligosacáridos en orina. Déficit de neuroaminidasa en fibroblastos
Mucopolisacaridosis (MPS) MPS II o enfermedad de Hunter del adulto (herencia ligada al X)
Oligosacaridosis y mucolipidosis Sialidosis tipo I
Sialoligosacáridos
ACV: accidente cerebrovascular; CI: cardiopatía isquémica; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; IRC: insuficiencia renal crónica; IRT: insuficiencia renal terminal.
cinaciones). El diagnóstico se basa en la presencia de hiperamoniemia y de ácido orótico y argininsuccínico en orina.
Alteraciones del transporte renal de AA. Cistinuria Se caracteriza por intensa eliminación renal de lisina, arginina, ornitina y cistina debida a la disminución de la reabsorción en el túbulo proximal renal y en el intestino delgado de dichos AA, lo que provoca la formación de cálculos renales de cistina que son los responsables del cuadro clínico. El diagnóstico consiste en la presencia de cálculos de cistina y se confirma por electroforesis o cromatografía de papel.
Enfermedades por almacenamiento de los AA Alcaptonuria (déficit de la homogentísico oxidasa) Se manifiesta por orinas de color oscuro, hiperpigmentación de la piel, osteoartritis de la cadera, rodilla, espondiloartritis y cálculos renales. El diagnóstico se basa en la presencia de grandes cantidades de ácido homogentísimo en orina y su cuantificación por espectrofotometría, cromatografía o métodos enzimáticos. Cistinosis benigna del adulto Se debe al depósito de cristales de cistina en la córnea y se manifiesta por sensación de picazón en los ojos y fotofo1296
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bia. El diagnóstico de confirmación se basa en la presencia de cristales de cistina en la córnea y en los leucocitos. Existe una variante juvenil, en la que los cristales de cistina se acumulan también en el riñón y producen síntomas de insuficiencia tubular renal (hiperfosfaturia, glucosuria, poliuria, proteinuria y aminoaciduria), provocando insuficiencia renal crónica terminal antes de los 20 años.
Defectos primarios de la fosforilación oxidativa. Enfermedades mitocondriales en la edad adulta8,9 Se producen por disminución de la síntesis de ATP por mutaciones de los genes del ADN mitocondrial. Son enfermedades crónicas, de instauración lenta y progresiva, que afectan a órganos y tejidos cuyos requerimientos energéticos son muy elevados (músculo y el SNC entre otros), por lo que su sintomatología es muy variada. No obstante, las formas más comunes de presentación son la neurológica o la muscular. Los síndromes más frecuentes son:
Síndrome de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrales vasculares) Se presenta como episodios similares a accidentes cerebrales vasculares (ACV) recurrentes en pacientes menores de
Alteraciones congénitas de las proteínas plasmáticas
Alteraciones de la albúmina Bisalbuminemia (sin clínica, 2 picos de albúmina por electroforesis) Analbuminemia (edemas, hipotensión, hipocalcemia) Hipoproteinemia enteropática (edemas, hipotensión, anemia, infeciones, hipocalcemia)
Alteraciones de la α 1 globulina Déficit de α 1 antitripsina (enfermedad obstructiva crónica de vías respiratorias Enfermedad de Tangier (hepatoesplenomegalia, amígadalas grandes amarillas, adenomegalias, CT y TG bajos)
Alteraciones de la α 2 globulina
Alteraciones de la β globulina
Déficit de ceruloplasmina, enfermedad de Wilson (cirrosis, pseudoesclerosis, nefropatía, anillo de KayserFleischer)
Alteraciones de la γ globulina
A-β lipoproteinemia (esteatorrea, hipolipemia, acantosis, ataxia, retinitis pigmentaria)
Ataxia Telangiectasia (ausencia o disminución de IgA, IgE, ataxia, telangiectasia)
Bis β lipoproteinemia (sin clínica, 2 picos de β pipoproteínas por electroforesis)
A γ globulinemia tipo Broton (disminución IgG, IgA, IgM, infecciones recidivantes por Gram positivos
Atransferrinemia congénita (anemia microcítica hipocrómica)
Síndrome de Wiskott-Aldrich (infecciones, trombopenia, diatesis hemorrágica, IgM disminuida, IgG normal, IgA elevada)
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 4.
Alteraciones congénitas de las proteínas plasmáticas.
CT: colesterol; IgA: inmunoglobulina A; IgE: inmunoglobulina E; IgG: inmunoglobulina G; IgM: inmunoglobulina M; TG: triglicéridos.
40 años, asociados o no a cefaleas, que pueden causar hemiparesia o hemianopsia. Hay acidosis láctica permanente, durante el episodio agudo o tras el ejercicio y encefalomiopatía mitocondrial que se manifiesta por demencia, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica, sordera y la presencia de fibras rojo-rasgadas (FRR) en el músculo.
Síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) Afecta a adultos jóvenes y se caracteriza por presentar oftalmoplejía, ptosis bilateral, intolerancia al ejercicio y debilidad de las extremidades con la presencia de FRR en el músculo y niveles de lactato altos.
Epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF) Se manifiesta entre los 20 y 30 años en forma de epilepsia mioclónica, miopatía subclínica, ataxia, convulsiones generalizadas y demencia acompañada de hiperlactacidemia y FRR. Otros síntomas frecuentes son sordera neurosensorial, atrofia óptica y neuropatía periférica.
Síndrome de NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria) Se caracteriza por debilidad de los músculos proximales de origen neuropático, ataxia y retinitis pigmentaria, a veces convulsiones y demencia. Los niveles de lactato pueden estar elevados y no presentan FRR.
Síndrome de Kearns-Sayre (SKS) Se manifiesta antes de los 20 años y cursa con oftalmoplejía externa progresiva, ptosis, retinitis pigmentaria y bloqueo cardiaco acompañado de proteinorraquia y FRR, asociándose frecuentemente a encefalomiopatía mitocondrial, ataxia, demencia, sordera, diabetes mellitus, déficit de hormona de crecimiento, síndrome de Fanconi y miocardiopatía.
Neuropatía gastrointestinal con encefalomiopatía mitocondrial (MNGIE) Se inicia antes de los 20 años con alteración de la motilidad intestinal y cuadros pseudooclusivos, encefalomiopatía, ptosis palpebral, oftalmoplejía y neuropatía periférica con hiperlactacidemia y FRR. Medicine. 2008;10(19):1292-8
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) Se manifiesta entre los 20 y 30 años por una pérdida de visión aguda o subaguda que conduce a la ceguera en semanas o meses por atrofia del nervio óptico bilateral. La biopsia muscular no presenta anomalías.
Bibliografía recomendada • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Saudubray JM, Nuoffer JM, de Lonlay P, Castelnau P, Touati G. Here✔ ditary metabolic diseases in adults. Rev Med Interne. 1998;19 Suppl 3: 366S-75S.
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