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Efficacité et taux de maintenance du liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 en pratique clinique courante en France Étude EVIDENCE : Une étude observationnelle, prospective, post-commercialisation, avec un suivi de 2 ans
Stratégie thérapeutique
Efficacité et taux de maintenance du liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 en pratique clinique courante en France Étude EVIDENCE : une étude observationnelle, prospective, post-commercialisation, avec un suivi de 2 ans Effectiveness and persistence with liraglutide among patients with type 2 diabetes in routine clinical practice, in France – EVIDENCE: A prospective, 2-year follow-up, observational, post-marketing study
J.-F. Gautier1, L. Martinez2, A. Penfornis3, E. Eschwège4, G. Charpentier3, A. Bouzidi5, S. Madani5, P. Gourdy6 1
Service d’endocrinologie-diabétologie, Hôpital Lariboisière, Groupe hospitalier Lariboisière – Saint Louis – Fernand Widal, AP-HP, Paris. 2 Université Pierre & Marie Curie, Paris. 3 Service d’endocrinologie-diabétologie, Centre Hospitalier Sud Francilien, Corbeil-Essonnes ; Université Paris-Sud. 4 Inserm, Villejuif. 5 Novo Nordisk France, Paris. 6 Service de diabétologie, Hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse.
Résumé Nous rapportons les résultats de l’étude observationnelle EVIDENCE incluant 3 152 patients diabétiques de type 2 initiant récemment un traitement par liraglutide. Après 2 ans de suivi, 29,5 % des patients étaient encore sous traitement par liraglutide et avaient une HbA1C inférieure à 7 %. Il a été observé des réductions significatives de l’HbA1C, de la glycémie à jeun et du poids, ainsi qu’une diminution du pourcentage de patients avec une ou plus hypoglycémie. Les évènements indésirables gastrointestinaux étaient les plus fréquemment rapportés. Mots-clés : Liraglutide – agoniste du récepteur du GLP-1 – étude observationnelle – diabète de type 2 – poids.
Summary We report the results of an observational study (EVIDENCE) including 3152 adults with type 2 diabetes who had recently started liraglutide treatment. After 2 years of follow-up, 29.5% of patients maintained liraglutide treatment and reached the HbA1C target < 7, 0%. Mean HbA1C, fasting plasma glucose concentration, and body weight, were significantly reduced from baseline at the end of the study. The main adverse event type was gastrointestinal and the percentage of patients suffering ≥ 1 hypoglycemic episode decreased. Key-words: Liraglutide – GLP-1 receptor agonists – observational study – type 2 diabetes – weight management.
Correspondance Pierre Gourdy Service de diabétologie Hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse 1, av. du Professeur Jean Poulhès 31059 Toulouse cedex 9 [email protected] © 2016 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
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Introduction • Les études contrôlées randomisées du programme de développement clinique LEAD (pour Liraglutide Effect and Action in Diabetes) ont démontré l’efficacité anti-hyperglycémique du liraglutide, que ce soit en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments, dans le traitement du diabète de type 2 (DT2). Ces études ont souligné le faible risque d’hypoglycémie sous liraglutide, et le bénéfice d’une perte pondérale cliniquement significative sous ce traitement [1-7]. • Les études observationnelles sont importantes pour étudier, dans un contexte de pratique médicale courante, l’utilisation des médicaments récemment approuvés, tels que le liraglutide. Les résultats d’une étude britannique ont montré, qu’après 6 mois de traitement, le liraglutide à la posologie de 1,2 mg était efficace en termes de réduction de l’HbA1C, et était bien toléré en pratique médicale courante [8, 9]. Les données issues de la base de données de IMS Heath aux États-Unis ont également démontré que le liraglutide était plus efficace (en termes de réduction de l’HbA1C et d'atteinte de l'objectif glycémique [HbA1C < 7 %]) que l’exénatide (agoniste du récepteur du glucagonlike peptide-1 [GLP-1]) administré 2 fois par jour ou la sitagliptine (inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4), chez les patients atteints de DT2 en situation de pratique médicale courante [10]. • Après l’approbation du liraglutide en France, la Haute Autorité de Santé (HAS) a demandé la mise en place d’une étude observationnelle avec une période de suivi de 2 ans pour évaluer les conditions de prescription du liraglutide, son efficacité, et sa tolérance, en situation de pratique médicale courante.
Méthodes Dessin de l’étude Cette étude observationnelle, prospective, multicentrique, a été conduite en France entre septembre 2010 et novembre 2013 chez des patients DT2 qui ont débuté récemment un traitement
par liraglutide. Les médecins participants (spécialistes et généralistes [MG]) ont été recrutés par tirage au sort à partir de la base de données du CEGEDIM (centre de Gestion, du Documentation, d’Informatique et de Marketing). Les données ont été colligées à l’inclusion (visite 1), puis approximativement à 3 mois (visite 2), 6 mois (visite 3), 12 mois (visite 4), 18 mois (visite 5), et 24 mois (visite 6), par les médecins dans le cadre de leur pratique médicale courante. La posologie initiale (0,6 mg/jour), l’administration et les précautions d’utilisation du liraglutide, étaient conformes au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) [11]. Cette étude a été conduite conformément aux Bonnes Pratiques des Études cliniques.
Patients Les patients ont été recrutés entre le 23 septembre 2010 et le 15 novembre 2011. – Les critères d’inclusions étaient les suivants : patients DT2, âgés de plus de 18 ans, ayant récemment débuté (depuis moins d’une semaine) ou débutant un traitement par liraglutide, étant capables de signer le consentement éclairé et de remplir le questionnaire de satisfaction du traitement du diabète (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire, DTSQ). – Les critères d’exclusion étaient les suivants : une hypersensibilité au liraglutide ou à l’un des excipients, participation à une autre étude clinique au moment de
l’inclusion, étant à risque élevé d’être perdus de vue au cours du suivi, ou patients avec un diagnostic probable de diabète de type 1.
Critères de jugement • Le critère principal de jugement de l’étude était le pourcentage de patients encore sous traitement par liraglutide et avec un taux d’HbA1C < 7 % à 2 ans de suivi. • Les critères secondaires de jugement incluaient, à chaque visite : une évaluation des raisons ayant motivé la prescription de liraglutide, la dose d’entretien du liraglutide, les changements des combinaisons thérapeutiques antidiabétiques, le niveau de contrôle glycémique (variation des valeurs de l’HbA1C et de la glycémie à jeun [GAJ]), les variations du poids corporel et de l’indice de masse corporelle (IMC), la satisfaction du patient au traitement diabétique, et la tolérance du liraglutide (épisodes d’hypoglycémie, évènements indésirables [EIs], et évènements médicaux d’intérêt particulier [MESI]). – Les épisodes d’hypoglycémie étaient évalués selon la réponse à la question suivante : « le patient a-t-il présenté une ou des hypoglycémie(s) (symptomatique(s) ou non) documentées (par le médecin au cours de la visite) depuis la dernière visite ou dans les 4 dernières semaines précédant la visite ? » sans nécessité de disposer d’une valeur de glycémie concomitante à l’épisode hypoglycémique. Les
Les points essentiels • L’étude EVIDENCE est une étude observationnelle conduite en France et ayant comme objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du liraglutide en pratique médicale courante chez des patients diabétiques de type 2. • Après 2 ans de suivi, 29,5 % des 3 152 patients inclus étaient encore sous traitement par liraglutide et avaient une HbA1C inférieure à 7 %. • Les raisons les plus fréquentes de prescription du liraglutide étaient l’amélioration du contrôle glycémique et du contrôle pondéral. • Le liraglutide permet des réductions significatives des valeurs de l’HbA1C, de la glycémie à jeun, du poids et de l’indice de masse corporelle. • L’utilisation du liraglutide s’accompagne d’une réduction du pourcentage de patients avec un ou plus épisode d’hypoglycémie. • Le profil de tolérance du liraglutide est conforme aux données du résumé des caractéristiques du produit (RCP). Les évènements indésirables les plus fréquemment observés sont d’ordre gastro-intestinal.
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épisodes d’hypoglycémie ont été classés en épisodes mineurs (ne requérant pas l’intervention d’une tierce personne) ou en épisodes majeurs/sévères pour lesquels l’intervention d’une tierce personne était nécessaire pour administrer le traitement par hydrates de carbone, par glucagon, ou par un autre traitement d’urgence. – Les MESI incluaient les pathologies telles que les pancréatites, les anomalies de la thyroïde, les tumeurs malignes, et les hypoglycémies sévères.
Populations d’étude pour les analyses spécifiques • Analyse globale FAS (Full Analysis Set) La population FAS incluait tous les patients ayant eu une visite d’inclusion et pour lesquels le liraglutide avait été prescrit. • Analyse d’efficacité EAS (Effectiveness Analysis Set) La population EAS incluait tous les patients de la population FAS chez lesquels on disposait d’une visite finale à 2 ans sous traitement par liraglutide et d’au moins une mesure de la GAJ, de l’HbA1C, du poids, ou une information sur les hypoglycémies (oui/non), à la fin de l’étude. • Population d’analyse du critère principal de jugement PEA (Primary Endpoint Analysis) La population PEA incluait tous les patients de la population EAS, plus les patients qui avaient arrêté le traitement par le liraglutide tout en restant dans l’étude. • Population d’analyse de satisfaction du traitement PROAS (Patient Reported Outcome Analysis Set) La population PROAS incluait tous les patients de la FAS qui avaient répondu à au moins 1 item du questionnaire patient à la visite d’inclusion et à au moins une visite de suivi. – Les questionnaires patients DTSQs (satisfaction du traitement à chaque visite, avec un score minimal de zéro et un score maximal de 36) et DTSQc (modification de la satisfaction au traitement entre l’inclusion et à 12 mois, avec un score minimal de -18 et un score maximal de 18) ont été analysés dans la population PROAS.
– Le changement de la satisfaction du traitement a été apprécié à 12 mois, en raison du nombre élevé de données manquantes à 24 mois.
Analyse statistique La méthodologie statistique a été précédemment décrite [12]. Aucun remplacement des données manquantes n’a été prévu dans le cadre de l’analyse du critère de jugement principal.
(31,0 %), diabète bien équilibré (11,0 %), ou doutes sur l’observance ou la régularité du suivi en consultation (10,0 %). Un total de 1 143 patients sont prématurément sortis de l’étude : 41,0 % ont été perdus de vue ou ont déménagé, et 21,8 % ont interrompu le traitement pour survenue d’EIs. La distribution des patients est décrite dans la figure 1.
Caractéristiques initiales des patients
Résultats Distribution des patients Au total, 3 590 patients DT2 ont été recensés pour participer à l’étude. Parmi ces patients, 438 n’ont pas été inclus, principalement pour les raisons suivantes : refus du patient (36,0 %), divers motifs
Les caractéristiques initiales des 3 152 patients sont détaillées dans le tableau I. La description des traitements antidiabétiques avant l’initiation du liraglutide et jusqu’à la fin de l’étude est détaillée dans le tableau II. Les motivations qui ont influencé les médecins à prescrire le liraglutide sont décrites dans le tableau III.
DTSQ : Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire ; EAS : Effectiveness Analysis Set ; PEA : Primary Endpoint Analysis ; EIs : effets indésirables.
Figure 1. Distribution des patients durant l’étude.
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Critère principal d’évaluation Au final, 769 patients sur les 2 607 patients (29,5 %) de la population PEA étaient encore sous traitement par liraglutide et avaient un taux d’HbA1C < 7 % à la fin de l’étude [intervalle de confiance à 95 %, IC 95,0 % : 27,7-31,2].
Critères secondaires de jugement • Évolution du traitement antidiabétique L’amélioration du contrôle glycémique et du contrôle pondéral étaient les motifs de prescription du liraglutide les plus fréquents (tableau III). La dose initiale du liraglutide était de 0,6 mg/jour et, au bout de 3 mois de traitement, le pourcentage de patients recevant une dose de 1,2 mg/jour avait augmenté de 11,1 % à 75,9 %. À la fin de l’étude, 49,1 % et 45,5 % des patients recevaient 1,2 mg/jour et 1,8 mg/jour de liraglutide, respectivement. Les 5,4 % des patients restants recevaient toujours la dose de 0,6 mg/jour. • Contrôle de la glycémie et du poids – Sur la base de la population EAS, entre le début et la fin de l’étude, il a été observé une réduction significative (p < 0,0001) de -1,01 % (± 1,54) de la valeur moyenne (± DS) de l’HbA1c [de 8,46 % (± 1,46) à 7,44 (± 1,20 %)]. À 2 ans, 39,4 % des patients qui étaient toujours sous liraglutide maintenaient une HbA1c < 7,0 %. – Les valeurs moyennes de la glycémie à jeun [de 1,80 (± 0,60) à 1,46 (± 0,44) g/L], du poids corporel [de 95,2 (± 20,0) à 91,1 (± 19,6) kg] et de l’IMC [de 34,0 (± 7,2) à 32,5 (± 6,9) kg/m2] étaient également réduites de façon significative (tous les p < 0,0001). • Satisfaction du traitement Tout au long de l’étude, la satisfaction globale du patient au traitement a augmenté, avec un score moyen initial DTSQ de 22,17 (± 7,64) et un score moyen DTSQ de 28,55 (± 5,79) à la fin de l’étude. L’évolution de la satisfaction au traitement (par rapport au traitement antérieur), mesurée par le questionnaire DTSQc après un an de traitement était, en moyenne, de 10,71 (± 6,10) [IC 95 % : 10,39-11,03]. • Hypoglycémies Le pourcentage de patients présentant au moins un épisode d’hypoglycémie
Tableau I. Caractéristiques initiales des 3 152 patients inclus dans l’étude – population FAS (full analysis set) : population d’analyse complète. Population totale n = 3 152 n (%) ou moyenne ± DS
Caractéristiques * Âge Moyenne ± DS, années * Sexe - Homme, n (%) - Femme, n (%) * Ancienneté du diabète Moyenne ± DS, années * Complications liées au diabète a - Oui, n (%) - Non, n (%) * Si oui, type de complications b - Maladie coronarienne, n (%) - Neuropathie, n (%) - Rétinopathie, n (%) - Néphropathie, n (%) - Artérite des membres inférieurs, n (%) - Accident vasculaire cérébral, n (%) - Pied diabétique, n (%) - Autres, n (%) Caractéristiques cliniques * Poids Moyenne ± DS, kg * Indice de masse corporelle (IMC) Moyenne ± DS, kg /m2 * Pression artérielle systolique Moyenne ± DS, mm Hg * Pression artérielle diastolique Moyenne ± DS, mm Hg Caractéristiques biologiques * HbA1C Moyenne ± DS, % * Glycémie à jeun Moyenne ± DS, g/L * Triglycérides Moyenne ± DS, g/L * HDL-cholestérol Moyenne ± DS, g/L * LDL-cholestérol Moyenne ± DS, g/L
58,7 ± 10,5 1 671 (53,0) 1 481 (47,0) 9,7 ± 6,7 1 048 (33,5) 2 084 (66,5) 364 (11,6) 277 (8,8) 252 (8,0) 240 (7,7) 176 (5,6) 69 (2,2) 70 (2,2) 110 (3,5)
95,6 ± 19,9 34,1 ± 6,9 134,7 ± 13,3 77,8 ± 8,8
8,5 ± 1,5 1,82 ± 0,6 1,92 ± 1,5 0,47 ± 0,2 1,06 ± 0,4
n : nombre de patients dans le groupe ; DS : déviation standard. a Tous les antécédents du patient ont été rapportés. b Les patients peuvent présenter plus d’une complication. Compte tenu de données manquantes, la valeur % correspond au nombre de patients analysés dans la population FAS pour cette caractéristique particulière, et non dans la population totale FAS.
(dans les 4 semaines précédant chaque visite) a diminué au cours de l’étude, de 7,4 % à 3 mois, à 4,4 % à la fin de l’étude. La plupart des épisodes étaient mineurs, ne nécessitant pas l’intervention d’un tiers. Neuf patients ont présenté une hypoglycémie sévère au cours des 2 ans de suivi. Ces patients étaient également traités, soit par biguanides et sulfamides hypoglycémiants,
soit par insuline et glinides, et il n’y avait pas de corrélation avec la dose de liraglutide.
Évènements indésirables et MESI Sur la base de la population FAS, 653 patients (20,7 %) ont présenté au moins un EI au cours de l’étude, parmi lesquels 458 patients (14,5 %) rapportaient un EI probablement lié au liraglutide
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(tableau IV). Il a été rapporté six évènements indésirables sévères d’ordre gastro-intestinal (un épisode de douleurs abdominales, deux diarrhées, deux épisodes de nausées, et un épisode de vomissements). Parmi les MESI, huit étaient en rapport avec des pathologies pancréatiques, et huit en rapport avec des pathologies thyroïdiennes.
Discussion • L’étude EVIDENCE était une étude observationnelle, prospective, dont l’objectif était d’évaluer les conditions de prescription du liraglitude, son taux de maintenance, son efficacité, et sa tolérance, chez les patients DT2 pris en charge dans un contexte de pratique médicale courante en France. Les résultats de cette étude suggèrent que le liraglutide en conditions réelles d’utilisation a une efficacité et un profil de sécurité tels qu’attendus et décrits dans le RCP du liraglutide et dans les études précédentes évaluant le liraglutide [1-7, 11]. Pour limiter les biais associés au dessin de cette étude, les médecins ont été choisis de manière aléatoire à partir d’un large échantillon de médecins spécialistes et MG. Au total, 443 spécialistes et 549 MG répartis dans 992 sites sur tout le territoire français ont participé à l’étude. Tout au long de l’étude, tout contact entre les sites et le promoteur passait par une structure de recherche clinique chargée de l’organisation pour éviter tout biais dans la pratique des soins habituels ; le contrôle de la qualité de l’étude était appliqué à chaque étape du recueil des données. • Dans l’étude EVIDENCE, la principale motivation des médecins à prescrire la liraglutide était l’amélioration du contrôle glycémique. Les études du programme LEAD ont montré que les bénéfices du liraglutide étaient plus importants en cas de prescription précoce dans l’évolution de la maladie [1, 3]. Dans cette étude, seulement ~20 % des patients recevaient une monothérapie antidiabétique au moment de l’initiation du liraglutide. De plus, les patients inclus dans cette étude étaient légèrement plus âgés (âge
Tableau II. Changement du traitement antidiabétique avant l’initiation du liraglutide et jusqu’à la fin de l’étude chez les patients de l’étude – Population EAS.
Stratégie thérapeutique - Monothérapie - Bithérapie - Trithérapie - Plus de trois thérapies Traitements - Biguanides - Sulfamides hypoglycémiants - Inhibiteurs de la DPP-4 - Insuline - Glitazones - Glinides - Inhibiteurs de l’_-glucosidase
Avant l’initiation du liraglutide (EAS)
À la fin de l’inclusion (0 mois) (EAS)
À la fin de l’étude (2 ans) (FAS/EAS)
303 (29,1 %) 450 (43,2 %) 249 (23,9 %) 39 (3,7 %)
62 (6,0 %) 501 (48,6 %) 370 (35,9 %) 98 (9,5 %)
57 (6,0 %) 419 (44,1 %) 348 (36,6 %) 127 (13,4 %)
817 (78,5 %) 531 (51,0 %)
786 (76,2 %) 428 (41,5 %)
779 (76,7 %) 438 (43,1 %)
361 (34,7 %)
124 (12,0 %)
133 (13,1 %)
84 (8,1 %) 155 (14,9 %) 66 (6,3 %)
61 (5,9 %) 60 (5,8 %) 48 (4,6 %)
133 (13,6 %) 39 (3,8 %) 65 (6,4 %)
49 (4,7 %)
35 (3,4 %)
34 (3,3 %)
n = nombre de patients dans le sous-groupe. Les valeurs sont exprimées en n (%) ; en raison des données manquantes, la valeur du % est liée au nombre de patients analysés dans la population EAS pour la période de temps donné, et non dans la population totale EAS ou FAS (full analysis set ; population d’analyse complète). DPP-4 : dipeptidyl peptidase IV.
Tableau III. Raisons qui ont motivé la décision des médecins à prescrire le liraglutide – population FAS (full analysis set) : population d’analyse complète. Motivations - Amélioration du contrôle glycémique - Réduction des hypoglycémies - Amélioration du contrôle pondéral - Effet bénéfique potentiel sur la fonction ` cellulaire - Amélioration de la tension artérielle - Effet indésirable du traitement actuel - Insatisfaction du patient pour son traitement - Essai d’un nouveau traitement - Effet bénéfique potentiel des autres propriétés du GLP-1
n /total analysés (%) 2 552/3 145 (81,1) 290/3 144 (9,2) 2 113/3 145 (67,2) 915/3 145 (29,1) 284/3 143 (9,0) 324/3 145 (10,3) 578/3 144 (18,4) 578/3 144 (18,4) 956/3 144 (30,4)
En raison des données manquantes, la valeur du % est liée au nombre de patients analysés dans la population FAS pour le critère particulier de la motivation, et non dans la population totale FAS. Les médecins pouvaient avoir plus d’une motivation pour la prescription de liraglutide. n = nombre de patients ; GLP-1 : glucagon-like peptide-1.
moyen : 58,7 versus ~52,0 à 58,0 ans, respectivement) et plus obèses (70,8 % de patients avaient un IMC ≥ 30 kg/m2 versus 59,6 % des patients, respectivement) que dans les six études LEAD [1-7]. La durée moyenne du diabète était de 9,7 ans (versus 6,5 et 9,4 ans dans les études LEAD) [1-7]. Cela suggère que le liraglutide a été initié plus tardivement dans l’évolution de la maladie dans l’étude EVIDENCE en comparaison aux études LEAD.
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• La réduction moyenne de l’HbA 1C observée à la fin de l’étude EVIDENCE, de -1,0 %, était une réduction cliniquement pertinente, et était comparable à celle observée dans les études du programme LEAD (-0,8 % à -1,5 %) [1-7], ainsi que dans d’autres études plus récentes [13, 14]. Le liraglutide était associé à un contrôle glycémique optimal (HbA 1C < 7 %) chez ~30,0 % des patients après 2 ans de traitement, bien que seulement 9,8 % des
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patients avaient une valeur initiale < 7 %. • Les essais cliniques randomisés (ECRs) ont montré que le liraglutide était associé à une perte de poids [15]. L’amélioration du contrôle pondéral était l’une des principales raisons motivant la prescription de liraglutide par les médecins participants. Ainsi, 95,2 % des patients avaient un IMC initial ≥ 25 kg/m2, et les réductions du poids corporel et de l’IMC étaient statistiquement significatives, et sont tout à fait transposables à celles rapportées dans les ECRs [1-7] et dans les autres études évaluant le liraglutide [13, 14]. Bien que l’impact d’une telle perte de poids chez les patients DT2 reste à démontrer en termes de pronostic, cette tendance pourrait au moins permettre une amélioration de la qualité de vie des patients. • Tout au long de l’étude, le pourcentage de patients présentant au moins un épisode d’hypoglycémie (au cours des 4 semaines précédant la visite) a diminué, de 6,9 % (à l’inclusion) à 4,4 % à la fin du suivi, et seulement neuf patients ont présenté un épisode sévère au cours des 2 ans de suivi. • Les EIs les plus fréquemment rapportés étaient d’ordre gastro-intestinal, avec une fréquence de 10,9 %. Il a été observé quatre cas de pancréatite aigüe (0,1 %). Ces résultats sont concordants avec ceux rapportés dans le RCP du liraglutide (< 0,2 %) [11]. Globalement, le profil de tolérance observée dans l’étude EVIDENCE est conforme au profil rapporté dans le RCP du liraglutide [11] et, par conséquent, ne modifie en rien le rapport bénéfice/risque du liraglutide dans sa prescription dans un contexte de pratique médicale courante. • Enfin, l’utilisation du liraglutide s’est accompagnée d’une augmentation de la satisfaction au traitement des
Conclusion Les résultats de cette étude soulignent les bénéfices thérapeutiques du liraglutide en termes de contrôle glycémique et de perte pondérale chez les patients DT2 traités dans un contexte d’utilisation en pratique clinique courante.
Tableau IV. Évènements indésirables affectant ≥ 1 % de la population – FAS (full analysis set) : population d’analyse complète. Évènement indésirable Gastro-intestinal - Nausées - Diarrhées - Vomissements - Dyspepsie - Douleur abdominale - Constipation - Douleur de la partie supérieure de l’abdomen - Flatulences - Reflux gastro-oesophagien Métabolique et Nutritionnel - Hypoglycémie - Contrôle inadéquat du diabète - Hyperglycémie - Perte d’appétit Général - Asthénie - Manque d’efficacité du traitement Procédures médicales et chirurgicales - Hospitalisation Troubles cardiovasculaires - Fibrillation auriculaire - Arythmie - Infarctus du myocarde - Sténose coronaire Système nerveux central Cancers - Cancer de la prostate - Cancer du rein - Cancer à cellules squameuses
n (%) 345 (10,9) 144 (4,6) 63 (2,0) 54 (1,7) 51 (1,6) 30 (1,0) 20 (0,6) 19 (0,6) 13 (0,4) 11 (0,3) 82 (2,6) 29 (0,9) 17 (0,5) 10 (0,3) 23 (0,7) 73 (2,3) 21 (0,7) 15 (0,5) 57 (1,8) 27 (0,9) 41 (1,3) 10 (0,3) 6 (0,2) 6 (0,2) 5 (0,2) 38 (1,2) 37 (1,2) 5 (0,2) 3 (0,1) 2 (0,1)
La population de tolérance a inclus tous les patients qui ont été traités par liraglutide au moins une fois et chez lesquels on disposait d’au moins une évaluation de tolérance après l’inclusion (3 152 patients). La valeur de n correspond au nombre d’évènements indésirables pour chaque sous-groupe ; la valeur en % correspond au pourcentage de la population FAS concernée.
patients, et la satisfaction du traitement est associée à une augmentation de l’observance au traitement [16], et à un meilleur contrôle glycémique [17]. Enregistrement de l’étude L’étude EVIDENCE est enregistrée dans ClinicalTrials.gov sous le numéro NCT01226966. Financement L’étude EVIDENCE et l’analyse des données ont été intégralement financées par Novo Nordisk A/S. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent les liens d’intérêt suivants : - Jean-François Gautier : avoir reçu des honoraires à titre de consultant scientifique ou pour des conférences pour les laboratoires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Eli Lilly,
Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Servier. Il a également reçu des subventions de recherche de la part des laboratoires Lilly et Sanofi. - Luc Martinez : avoir reçu des honoraires à titre de conseiller ou consultant pour Amgen Inc., Astra Zeneca Pharmaceuticals LP, GlaxoSmithKline, Ipsen, Lilly, Mayoly Spindler, Menarini, Novo Nordisk, Pfizer Inc., Servier. - Alfred Penfornis : avoir reçu des honoraires à titre de consultant scientifique et/ou conférencier pour les laboratoires Abbott, AstraZeneca, Janssen, Lilly, Medtronic, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda. - Eveline Eschwège : a déclaré ne pas avoir de conflit d’intérêt. - Guillaume Charpentier : avoir reçu des honoraires de conférencier pour les laboratoires Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, BristolMyers Squibb, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi. Il est membre de conseils
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consultatifs de Janssen, Johnson & Johnson (J&J), Medtronic, Novo Nordisk, Sanofi. Il a reçu des subventions de recherche par Abbott, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi. - Amira Bouzidi : travailler pour Novo Nordisk et en détenir des actions. - Suliya Madani : travailler pour Novo Nordisk et en détenir des actions. - Pierre Gourdy : avoir reçu des honoraires à titre de consultant scientifique et/ou conférencier pour les laboratoires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda. Il a également reçu des subventions de recherche des laboratoires AstraZeneca et Sanofi.
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Efficacité et taux de maintenance du liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 en pratique clinique courante en France Étude EVIDENCE : une étude observationnelle, prospective, post-commercialisation, avec un suivi de 2 ans Effectiveness and persistence with liraglutide among patients with type 2 diabetes in routine clinical practice, in France – EVIDENCE: A prospective, 2-year follow-up, observational, post-marketing study
J.-F. Gautier1, L. Martinez2, A. Penfornis3, E. Eschwège4, G. Charpentier3, A. Bouzidi5, S. Madani5, P. Gourdy6 1
Service d’endocrinologie-diabétologie, Hôpital Lariboisière, Groupe hospitalier Lariboisière – Saint Louis – Fernand Widal, AP-HP, Paris. 2 Université Pierre & Marie Curie, Paris. 3 Service d’endocrinologie-diabétologie, Centre Hospitalier Sud Francilien, Corbeil-Essonnes ; Université Paris-Sud. 4 Inserm, Villejuif. 5 Novo Nordisk France, Paris. 6 Service de diabétologie, Hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse.
Résumé Nous rapportons les résultats de l’étude observationnelle EVIDENCE incluant 3 152 patients diabétiques de type 2 initiant récemment un traitement par liraglutide. Après 2 ans de suivi, 29,5 % des patients étaient encore sous traitement par liraglutide et avaient une HbA1C inférieure à 7 %. Il a été observé des réductions significatives de l’HbA1C, de la glycémie à jeun et du poids, ainsi qu’une diminution du pourcentage de patients avec une ou plus hypoglycémie. Les évènements indésirables gastrointestinaux étaient les plus fréquemment rapportés. Mots-clés : Liraglutide – agoniste du récepteur du GLP-1 – étude observationnelle – diabète de type 2 – poids.
Summary We report the results of an observational study (EVIDENCE) including 3152 adults with type 2 diabetes who had recently started liraglutide treatment. After 2 years of follow-up, 29.5% of patients maintained liraglutide treatment and reached the HbA1C target < 7, 0%. Mean HbA1C, fasting plasma glucose concentration, and body weight, were significantly reduced from baseline at the end of the study. The main adverse event type was gastrointestinal and the percentage of patients suffering ≥ 1 hypoglycemic episode decreased. Key-words: Liraglutide – GLP-1 receptor agonists – observational study – type 2 diabetes – weight management.
Correspondance Pierre Gourdy Service de diabétologie Hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse 1, av. du Professeur Jean Poulhès 31059 Toulouse cedex 9 [email protected] © 2016 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
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Stratégie thérapeutique
Introduction • Les études contrôlées randomisées du programme de développement clinique LEAD (pour Liraglutide Effect and Action in Diabetes) ont démontré l’efficacité anti-hyperglycémique du liraglutide, que ce soit en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments, dans le traitement du diabète de type 2 (DT2). Ces études ont souligné le faible risque d’hypoglycémie sous liraglutide, et le bénéfice d’une perte pondérale cliniquement significative sous ce traitement [1-7]. • Les études observationnelles sont importantes pour étudier, dans un contexte de pratique médicale courante, l’utilisation des médicaments récemment approuvés, tels que le liraglutide. Les résultats d’une étude britannique ont montré, qu’après 6 mois de traitement, le liraglutide à la posologie de 1,2 mg était efficace en termes de réduction de l’HbA1C, et était bien toléré en pratique médicale courante [8, 9]. Les données issues de la base de données de IMS Heath aux États-Unis ont également démontré que le liraglutide était plus efficace (en termes de réduction de l’HbA1C et d'atteinte de l'objectif glycémique [HbA1C < 7 %]) que l’exénatide (agoniste du récepteur du glucagonlike peptide-1 [GLP-1]) administré 2 fois par jour ou la sitagliptine (inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4), chez les patients atteints de DT2 en situation de pratique médicale courante [10]. • Après l’approbation du liraglutide en France, la Haute Autorité de Santé (HAS) a demandé la mise en place d’une étude observationnelle avec une période de suivi de 2 ans pour évaluer les conditions de prescription du liraglutide, son efficacité, et sa tolérance, en situation de pratique médicale courante.
Méthodes Dessin de l’étude Cette étude observationnelle, prospective, multicentrique, a été conduite en France entre septembre 2010 et novembre 2013 chez des patients DT2 qui ont débuté récemment un traitement
par liraglutide. Les médecins participants (spécialistes et généralistes [MG]) ont été recrutés par tirage au sort à partir de la base de données du CEGEDIM (centre de Gestion, du Documentation, d’Informatique et de Marketing). Les données ont été colligées à l’inclusion (visite 1), puis approximativement à 3 mois (visite 2), 6 mois (visite 3), 12 mois (visite 4), 18 mois (visite 5), et 24 mois (visite 6), par les médecins dans le cadre de leur pratique médicale courante. La posologie initiale (0,6 mg/jour), l’administration et les précautions d’utilisation du liraglutide, étaient conformes au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) [11]. Cette étude a été conduite conformément aux Bonnes Pratiques des Études cliniques.
Patients Les patients ont été recrutés entre le 23 septembre 2010 et le 15 novembre 2011. – Les critères d’inclusions étaient les suivants : patients DT2, âgés de plus de 18 ans, ayant récemment débuté (depuis moins d’une semaine) ou débutant un traitement par liraglutide, étant capables de signer le consentement éclairé et de remplir le questionnaire de satisfaction du traitement du diabète (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire, DTSQ). – Les critères d’exclusion étaient les suivants : une hypersensibilité au liraglutide ou à l’un des excipients, participation à une autre étude clinique au moment de
l’inclusion, étant à risque élevé d’être perdus de vue au cours du suivi, ou patients avec un diagnostic probable de diabète de type 1.
Critères de jugement • Le critère principal de jugement de l’étude était le pourcentage de patients encore sous traitement par liraglutide et avec un taux d’HbA1C < 7 % à 2 ans de suivi. • Les critères secondaires de jugement incluaient, à chaque visite : une évaluation des raisons ayant motivé la prescription de liraglutide, la dose d’entretien du liraglutide, les changements des combinaisons thérapeutiques antidiabétiques, le niveau de contrôle glycémique (variation des valeurs de l’HbA1C et de la glycémie à jeun [GAJ]), les variations du poids corporel et de l’indice de masse corporelle (IMC), la satisfaction du patient au traitement diabétique, et la tolérance du liraglutide (épisodes d’hypoglycémie, évènements indésirables [EIs], et évènements médicaux d’intérêt particulier [MESI]). – Les épisodes d’hypoglycémie étaient évalués selon la réponse à la question suivante : « le patient a-t-il présenté une ou des hypoglycémie(s) (symptomatique(s) ou non) documentées (par le médecin au cours de la visite) depuis la dernière visite ou dans les 4 dernières semaines précédant la visite ? » sans nécessité de disposer d’une valeur de glycémie concomitante à l’épisode hypoglycémique. Les
Les points essentiels • L’étude EVIDENCE est une étude observationnelle conduite en France et ayant comme objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du liraglutide en pratique médicale courante chez des patients diabétiques de type 2. • Après 2 ans de suivi, 29,5 % des 3 152 patients inclus étaient encore sous traitement par liraglutide et avaient une HbA1C inférieure à 7 %. • Les raisons les plus fréquentes de prescription du liraglutide étaient l’amélioration du contrôle glycémique et du contrôle pondéral. • Le liraglutide permet des réductions significatives des valeurs de l’HbA1C, de la glycémie à jeun, du poids et de l’indice de masse corporelle. • L’utilisation du liraglutide s’accompagne d’une réduction du pourcentage de patients avec un ou plus épisode d’hypoglycémie. • Le profil de tolérance du liraglutide est conforme aux données du résumé des caractéristiques du produit (RCP). Les évènements indésirables les plus fréquemment observés sont d’ordre gastro-intestinal.
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Efficacité et taux de maintenance du liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 en pratique clinique courante en France
épisodes d’hypoglycémie ont été classés en épisodes mineurs (ne requérant pas l’intervention d’une tierce personne) ou en épisodes majeurs/sévères pour lesquels l’intervention d’une tierce personne était nécessaire pour administrer le traitement par hydrates de carbone, par glucagon, ou par un autre traitement d’urgence. – Les MESI incluaient les pathologies telles que les pancréatites, les anomalies de la thyroïde, les tumeurs malignes, et les hypoglycémies sévères.
Populations d’étude pour les analyses spécifiques • Analyse globale FAS (Full Analysis Set) La population FAS incluait tous les patients ayant eu une visite d’inclusion et pour lesquels le liraglutide avait été prescrit. • Analyse d’efficacité EAS (Effectiveness Analysis Set) La population EAS incluait tous les patients de la population FAS chez lesquels on disposait d’une visite finale à 2 ans sous traitement par liraglutide et d’au moins une mesure de la GAJ, de l’HbA1C, du poids, ou une information sur les hypoglycémies (oui/non), à la fin de l’étude. • Population d’analyse du critère principal de jugement PEA (Primary Endpoint Analysis) La population PEA incluait tous les patients de la population EAS, plus les patients qui avaient arrêté le traitement par le liraglutide tout en restant dans l’étude. • Population d’analyse de satisfaction du traitement PROAS (Patient Reported Outcome Analysis Set) La population PROAS incluait tous les patients de la FAS qui avaient répondu à au moins 1 item du questionnaire patient à la visite d’inclusion et à au moins une visite de suivi. – Les questionnaires patients DTSQs (satisfaction du traitement à chaque visite, avec un score minimal de zéro et un score maximal de 36) et DTSQc (modification de la satisfaction au traitement entre l’inclusion et à 12 mois, avec un score minimal de -18 et un score maximal de 18) ont été analysés dans la population PROAS.
– Le changement de la satisfaction du traitement a été apprécié à 12 mois, en raison du nombre élevé de données manquantes à 24 mois.
Analyse statistique La méthodologie statistique a été précédemment décrite [12]. Aucun remplacement des données manquantes n’a été prévu dans le cadre de l’analyse du critère de jugement principal.
(31,0 %), diabète bien équilibré (11,0 %), ou doutes sur l’observance ou la régularité du suivi en consultation (10,0 %). Un total de 1 143 patients sont prématurément sortis de l’étude : 41,0 % ont été perdus de vue ou ont déménagé, et 21,8 % ont interrompu le traitement pour survenue d’EIs. La distribution des patients est décrite dans la figure 1.
Caractéristiques initiales des patients
Résultats Distribution des patients Au total, 3 590 patients DT2 ont été recensés pour participer à l’étude. Parmi ces patients, 438 n’ont pas été inclus, principalement pour les raisons suivantes : refus du patient (36,0 %), divers motifs
Les caractéristiques initiales des 3 152 patients sont détaillées dans le tableau I. La description des traitements antidiabétiques avant l’initiation du liraglutide et jusqu’à la fin de l’étude est détaillée dans le tableau II. Les motivations qui ont influencé les médecins à prescrire le liraglutide sont décrites dans le tableau III.
DTSQ : Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire ; EAS : Effectiveness Analysis Set ; PEA : Primary Endpoint Analysis ; EIs : effets indésirables.
Figure 1. Distribution des patients durant l’étude.
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Critère principal d’évaluation Au final, 769 patients sur les 2 607 patients (29,5 %) de la population PEA étaient encore sous traitement par liraglutide et avaient un taux d’HbA1C < 7 % à la fin de l’étude [intervalle de confiance à 95 %, IC 95,0 % : 27,7-31,2].
Critères secondaires de jugement • Évolution du traitement antidiabétique L’amélioration du contrôle glycémique et du contrôle pondéral étaient les motifs de prescription du liraglutide les plus fréquents (tableau III). La dose initiale du liraglutide était de 0,6 mg/jour et, au bout de 3 mois de traitement, le pourcentage de patients recevant une dose de 1,2 mg/jour avait augmenté de 11,1 % à 75,9 %. À la fin de l’étude, 49,1 % et 45,5 % des patients recevaient 1,2 mg/jour et 1,8 mg/jour de liraglutide, respectivement. Les 5,4 % des patients restants recevaient toujours la dose de 0,6 mg/jour. • Contrôle de la glycémie et du poids – Sur la base de la population EAS, entre le début et la fin de l’étude, il a été observé une réduction significative (p < 0,0001) de -1,01 % (± 1,54) de la valeur moyenne (± DS) de l’HbA1c [de 8,46 % (± 1,46) à 7,44 (± 1,20 %)]. À 2 ans, 39,4 % des patients qui étaient toujours sous liraglutide maintenaient une HbA1c < 7,0 %. – Les valeurs moyennes de la glycémie à jeun [de 1,80 (± 0,60) à 1,46 (± 0,44) g/L], du poids corporel [de 95,2 (± 20,0) à 91,1 (± 19,6) kg] et de l’IMC [de 34,0 (± 7,2) à 32,5 (± 6,9) kg/m2] étaient également réduites de façon significative (tous les p < 0,0001). • Satisfaction du traitement Tout au long de l’étude, la satisfaction globale du patient au traitement a augmenté, avec un score moyen initial DTSQ de 22,17 (± 7,64) et un score moyen DTSQ de 28,55 (± 5,79) à la fin de l’étude. L’évolution de la satisfaction au traitement (par rapport au traitement antérieur), mesurée par le questionnaire DTSQc après un an de traitement était, en moyenne, de 10,71 (± 6,10) [IC 95 % : 10,39-11,03]. • Hypoglycémies Le pourcentage de patients présentant au moins un épisode d’hypoglycémie
Tableau I. Caractéristiques initiales des 3 152 patients inclus dans l’étude – population FAS (full analysis set) : population d’analyse complète. Population totale n = 3 152 n (%) ou moyenne ± DS
Caractéristiques * Âge Moyenne ± DS, années * Sexe - Homme, n (%) - Femme, n (%) * Ancienneté du diabète Moyenne ± DS, années * Complications liées au diabète a - Oui, n (%) - Non, n (%) * Si oui, type de complications b - Maladie coronarienne, n (%) - Neuropathie, n (%) - Rétinopathie, n (%) - Néphropathie, n (%) - Artérite des membres inférieurs, n (%) - Accident vasculaire cérébral, n (%) - Pied diabétique, n (%) - Autres, n (%) Caractéristiques cliniques * Poids Moyenne ± DS, kg * Indice de masse corporelle (IMC) Moyenne ± DS, kg /m2 * Pression artérielle systolique Moyenne ± DS, mm Hg * Pression artérielle diastolique Moyenne ± DS, mm Hg Caractéristiques biologiques * HbA1C Moyenne ± DS, % * Glycémie à jeun Moyenne ± DS, g/L * Triglycérides Moyenne ± DS, g/L * HDL-cholestérol Moyenne ± DS, g/L * LDL-cholestérol Moyenne ± DS, g/L
58,7 ± 10,5 1 671 (53,0) 1 481 (47,0) 9,7 ± 6,7 1 048 (33,5) 2 084 (66,5) 364 (11,6) 277 (8,8) 252 (8,0) 240 (7,7) 176 (5,6) 69 (2,2) 70 (2,2) 110 (3,5)
95,6 ± 19,9 34,1 ± 6,9 134,7 ± 13,3 77,8 ± 8,8
8,5 ± 1,5 1,82 ± 0,6 1,92 ± 1,5 0,47 ± 0,2 1,06 ± 0,4
n : nombre de patients dans le groupe ; DS : déviation standard. a Tous les antécédents du patient ont été rapportés. b Les patients peuvent présenter plus d’une complication. Compte tenu de données manquantes, la valeur % correspond au nombre de patients analysés dans la population FAS pour cette caractéristique particulière, et non dans la population totale FAS.
(dans les 4 semaines précédant chaque visite) a diminué au cours de l’étude, de 7,4 % à 3 mois, à 4,4 % à la fin de l’étude. La plupart des épisodes étaient mineurs, ne nécessitant pas l’intervention d’un tiers. Neuf patients ont présenté une hypoglycémie sévère au cours des 2 ans de suivi. Ces patients étaient également traités, soit par biguanides et sulfamides hypoglycémiants,
soit par insuline et glinides, et il n’y avait pas de corrélation avec la dose de liraglutide.
Évènements indésirables et MESI Sur la base de la population FAS, 653 patients (20,7 %) ont présenté au moins un EI au cours de l’étude, parmi lesquels 458 patients (14,5 %) rapportaient un EI probablement lié au liraglutide
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Efficacité et taux de maintenance du liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 en pratique clinique courante en France
(tableau IV). Il a été rapporté six évènements indésirables sévères d’ordre gastro-intestinal (un épisode de douleurs abdominales, deux diarrhées, deux épisodes de nausées, et un épisode de vomissements). Parmi les MESI, huit étaient en rapport avec des pathologies pancréatiques, et huit en rapport avec des pathologies thyroïdiennes.
Discussion • L’étude EVIDENCE était une étude observationnelle, prospective, dont l’objectif était d’évaluer les conditions de prescription du liraglitude, son taux de maintenance, son efficacité, et sa tolérance, chez les patients DT2 pris en charge dans un contexte de pratique médicale courante en France. Les résultats de cette étude suggèrent que le liraglutide en conditions réelles d’utilisation a une efficacité et un profil de sécurité tels qu’attendus et décrits dans le RCP du liraglutide et dans les études précédentes évaluant le liraglutide [1-7, 11]. Pour limiter les biais associés au dessin de cette étude, les médecins ont été choisis de manière aléatoire à partir d’un large échantillon de médecins spécialistes et MG. Au total, 443 spécialistes et 549 MG répartis dans 992 sites sur tout le territoire français ont participé à l’étude. Tout au long de l’étude, tout contact entre les sites et le promoteur passait par une structure de recherche clinique chargée de l’organisation pour éviter tout biais dans la pratique des soins habituels ; le contrôle de la qualité de l’étude était appliqué à chaque étape du recueil des données. • Dans l’étude EVIDENCE, la principale motivation des médecins à prescrire la liraglutide était l’amélioration du contrôle glycémique. Les études du programme LEAD ont montré que les bénéfices du liraglutide étaient plus importants en cas de prescription précoce dans l’évolution de la maladie [1, 3]. Dans cette étude, seulement ~20 % des patients recevaient une monothérapie antidiabétique au moment de l’initiation du liraglutide. De plus, les patients inclus dans cette étude étaient légèrement plus âgés (âge
Tableau II. Changement du traitement antidiabétique avant l’initiation du liraglutide et jusqu’à la fin de l’étude chez les patients de l’étude – Population EAS.
Stratégie thérapeutique - Monothérapie - Bithérapie - Trithérapie - Plus de trois thérapies Traitements - Biguanides - Sulfamides hypoglycémiants - Inhibiteurs de la DPP-4 - Insuline - Glitazones - Glinides - Inhibiteurs de l’_-glucosidase
Avant l’initiation du liraglutide (EAS)
À la fin de l’inclusion (0 mois) (EAS)
À la fin de l’étude (2 ans) (FAS/EAS)
303 (29,1 %) 450 (43,2 %) 249 (23,9 %) 39 (3,7 %)
62 (6,0 %) 501 (48,6 %) 370 (35,9 %) 98 (9,5 %)
57 (6,0 %) 419 (44,1 %) 348 (36,6 %) 127 (13,4 %)
817 (78,5 %) 531 (51,0 %)
786 (76,2 %) 428 (41,5 %)
779 (76,7 %) 438 (43,1 %)
361 (34,7 %)
124 (12,0 %)
133 (13,1 %)
84 (8,1 %) 155 (14,9 %) 66 (6,3 %)
61 (5,9 %) 60 (5,8 %) 48 (4,6 %)
133 (13,6 %) 39 (3,8 %) 65 (6,4 %)
49 (4,7 %)
35 (3,4 %)
34 (3,3 %)
n = nombre de patients dans le sous-groupe. Les valeurs sont exprimées en n (%) ; en raison des données manquantes, la valeur du % est liée au nombre de patients analysés dans la population EAS pour la période de temps donné, et non dans la population totale EAS ou FAS (full analysis set ; population d’analyse complète). DPP-4 : dipeptidyl peptidase IV.
Tableau III. Raisons qui ont motivé la décision des médecins à prescrire le liraglutide – population FAS (full analysis set) : population d’analyse complète. Motivations - Amélioration du contrôle glycémique - Réduction des hypoglycémies - Amélioration du contrôle pondéral - Effet bénéfique potentiel sur la fonction ` cellulaire - Amélioration de la tension artérielle - Effet indésirable du traitement actuel - Insatisfaction du patient pour son traitement - Essai d’un nouveau traitement - Effet bénéfique potentiel des autres propriétés du GLP-1
n /total analysés (%) 2 552/3 145 (81,1) 290/3 144 (9,2) 2 113/3 145 (67,2) 915/3 145 (29,1) 284/3 143 (9,0) 324/3 145 (10,3) 578/3 144 (18,4) 578/3 144 (18,4) 956/3 144 (30,4)
En raison des données manquantes, la valeur du % est liée au nombre de patients analysés dans la population FAS pour le critère particulier de la motivation, et non dans la population totale FAS. Les médecins pouvaient avoir plus d’une motivation pour la prescription de liraglutide. n = nombre de patients ; GLP-1 : glucagon-like peptide-1.
moyen : 58,7 versus ~52,0 à 58,0 ans, respectivement) et plus obèses (70,8 % de patients avaient un IMC ≥ 30 kg/m2 versus 59,6 % des patients, respectivement) que dans les six études LEAD [1-7]. La durée moyenne du diabète était de 9,7 ans (versus 6,5 et 9,4 ans dans les études LEAD) [1-7]. Cela suggère que le liraglutide a été initié plus tardivement dans l’évolution de la maladie dans l’étude EVIDENCE en comparaison aux études LEAD.
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• La réduction moyenne de l’HbA 1C observée à la fin de l’étude EVIDENCE, de -1,0 %, était une réduction cliniquement pertinente, et était comparable à celle observée dans les études du programme LEAD (-0,8 % à -1,5 %) [1-7], ainsi que dans d’autres études plus récentes [13, 14]. Le liraglutide était associé à un contrôle glycémique optimal (HbA 1C < 7 %) chez ~30,0 % des patients après 2 ans de traitement, bien que seulement 9,8 % des
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Stratégie thérapeutique
patients avaient une valeur initiale < 7 %. • Les essais cliniques randomisés (ECRs) ont montré que le liraglutide était associé à une perte de poids [15]. L’amélioration du contrôle pondéral était l’une des principales raisons motivant la prescription de liraglutide par les médecins participants. Ainsi, 95,2 % des patients avaient un IMC initial ≥ 25 kg/m2, et les réductions du poids corporel et de l’IMC étaient statistiquement significatives, et sont tout à fait transposables à celles rapportées dans les ECRs [1-7] et dans les autres études évaluant le liraglutide [13, 14]. Bien que l’impact d’une telle perte de poids chez les patients DT2 reste à démontrer en termes de pronostic, cette tendance pourrait au moins permettre une amélioration de la qualité de vie des patients. • Tout au long de l’étude, le pourcentage de patients présentant au moins un épisode d’hypoglycémie (au cours des 4 semaines précédant la visite) a diminué, de 6,9 % (à l’inclusion) à 4,4 % à la fin du suivi, et seulement neuf patients ont présenté un épisode sévère au cours des 2 ans de suivi. • Les EIs les plus fréquemment rapportés étaient d’ordre gastro-intestinal, avec une fréquence de 10,9 %. Il a été observé quatre cas de pancréatite aigüe (0,1 %). Ces résultats sont concordants avec ceux rapportés dans le RCP du liraglutide (< 0,2 %) [11]. Globalement, le profil de tolérance observée dans l’étude EVIDENCE est conforme au profil rapporté dans le RCP du liraglutide [11] et, par conséquent, ne modifie en rien le rapport bénéfice/risque du liraglutide dans sa prescription dans un contexte de pratique médicale courante. • Enfin, l’utilisation du liraglutide s’est accompagnée d’une augmentation de la satisfaction au traitement des
Conclusion Les résultats de cette étude soulignent les bénéfices thérapeutiques du liraglutide en termes de contrôle glycémique et de perte pondérale chez les patients DT2 traités dans un contexte d’utilisation en pratique clinique courante.
Tableau IV. Évènements indésirables affectant ≥ 1 % de la population – FAS (full analysis set) : population d’analyse complète. Évènement indésirable Gastro-intestinal - Nausées - Diarrhées - Vomissements - Dyspepsie - Douleur abdominale - Constipation - Douleur de la partie supérieure de l’abdomen - Flatulences - Reflux gastro-oesophagien Métabolique et Nutritionnel - Hypoglycémie - Contrôle inadéquat du diabète - Hyperglycémie - Perte d’appétit Général - Asthénie - Manque d’efficacité du traitement Procédures médicales et chirurgicales - Hospitalisation Troubles cardiovasculaires - Fibrillation auriculaire - Arythmie - Infarctus du myocarde - Sténose coronaire Système nerveux central Cancers - Cancer de la prostate - Cancer du rein - Cancer à cellules squameuses
n (%) 345 (10,9) 144 (4,6) 63 (2,0) 54 (1,7) 51 (1,6) 30 (1,0) 20 (0,6) 19 (0,6) 13 (0,4) 11 (0,3) 82 (2,6) 29 (0,9) 17 (0,5) 10 (0,3) 23 (0,7) 73 (2,3) 21 (0,7) 15 (0,5) 57 (1,8) 27 (0,9) 41 (1,3) 10 (0,3) 6 (0,2) 6 (0,2) 5 (0,2) 38 (1,2) 37 (1,2) 5 (0,2) 3 (0,1) 2 (0,1)
La population de tolérance a inclus tous les patients qui ont été traités par liraglutide au moins une fois et chez lesquels on disposait d’au moins une évaluation de tolérance après l’inclusion (3 152 patients). La valeur de n correspond au nombre d’évènements indésirables pour chaque sous-groupe ; la valeur en % correspond au pourcentage de la population FAS concernée.
patients, et la satisfaction du traitement est associée à une augmentation de l’observance au traitement [16], et à un meilleur contrôle glycémique [17]. Enregistrement de l’étude L’étude EVIDENCE est enregistrée dans ClinicalTrials.gov sous le numéro NCT01226966. Financement L’étude EVIDENCE et l’analyse des données ont été intégralement financées par Novo Nordisk A/S. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent les liens d’intérêt suivants : - Jean-François Gautier : avoir reçu des honoraires à titre de consultant scientifique ou pour des conférences pour les laboratoires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Eli Lilly,
Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Servier. Il a également reçu des subventions de recherche de la part des laboratoires Lilly et Sanofi. - Luc Martinez : avoir reçu des honoraires à titre de conseiller ou consultant pour Amgen Inc., Astra Zeneca Pharmaceuticals LP, GlaxoSmithKline, Ipsen, Lilly, Mayoly Spindler, Menarini, Novo Nordisk, Pfizer Inc., Servier. - Alfred Penfornis : avoir reçu des honoraires à titre de consultant scientifique et/ou conférencier pour les laboratoires Abbott, AstraZeneca, Janssen, Lilly, Medtronic, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda. - Eveline Eschwège : a déclaré ne pas avoir de conflit d’intérêt. - Guillaume Charpentier : avoir reçu des honoraires de conférencier pour les laboratoires Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, BristolMyers Squibb, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi. Il est membre de conseils
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Efficacité et taux de maintenance du liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 en pratique clinique courante en France
consultatifs de Janssen, Johnson & Johnson (J&J), Medtronic, Novo Nordisk, Sanofi. Il a reçu des subventions de recherche par Abbott, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi. - Amira Bouzidi : travailler pour Novo Nordisk et en détenir des actions. - Suliya Madani : travailler pour Novo Nordisk et en détenir des actions. - Pierre Gourdy : avoir reçu des honoraires à titre de consultant scientifique et/ou conférencier pour les laboratoires AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda. Il a également reçu des subventions de recherche des laboratoires AstraZeneca et Sanofi.
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