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Efficacité et tolérance de l'association interféron pégylé-ribavirine chez les patients co-infectés VIH-VHC en pratique clinique : étude observationnelle de 32 patients
La revue de médecine interne 26 (2005) 280–287 http://france.elsevier.com/direct/REVMED/
Article original
Efficacité et tolérance de l’association interféron pégylé-ribavirine chez les patients co-infectés VIH-VHC en pratique clinique : étude observationnelle de 32 patients Efficacy and safety of pegylated-interferon plus ribavirin in HIV-infected patients co-infected with hepatitis C virus in clinical practice: a 32 cases observational follow-up M. Seydi a, P. Morlat a,*, F. Bonnet a, J. Rambeloarisoa a, N. Bernard a, D. Lacoste a, M. Bonarek a, P. Trimoulet b, R. Ramanampamonjy a, M.-E. Lafon b, M. Dramé c, J. Beylot a a
Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital Saint-André, 1, rue Jean-Burguet, CHU de Bordeaux, 33075 Bordeaux cedex, France b Laboratoire de virologie, hôpital Pellegrin, place Amélie-Raba-Léon, CHU de Bordeaux 33076 Bordeaux cedex, France c Service de médecine interne et de gérontologie clinique, hôpital Sébastopol, CHU de Reims, 48, rue de Sébastopol, 51092 Reims cedex, France Reçu le 7 juillet 2004 ; accepté le 19 novembre 2004 Disponible sur internet le 24 février 2005
Résumé Propos. – Décrire l’efficacité et la tolérance en pratique clinique de l’association interféron pégylé-ribavirine (INFpeg-Riba) chez les patients co-infectés VIH-VHC. Méthodes. – Étude rétrospective monocentrique ayant concerné tous les patients co-infectés ayant initié INFpeg-Riba avant le 1er avril 2003. Tous les patients ont été suivis jusqu’à six mois après la fin de leur traitement. Résultats. – Il s’agissait de 23 hommes et neuf femmes, d’âge moyen 43 ans. L’ARN VHC était de génotype 2 ou 3 dans 14 cas (43 %), 1 ou 4 dans 18 cas (57 %). Les scores histologiques de fibrose étaient F1 (n = 3), F2 (n = 14), F3 (n = 7) et F4-cirrhose (n = 8). Il s’agissait d’un premier traitement anti-VHC 26 fois (81 %). Trente un pour cent des patients étaient au stade sida et 84 % recevaient des antiretroviraux. Le taux moyen de lymphocytes CD4+ était de 470/mm3 et l’ARN VIH plasmatique était indétectable chez 57 % des patients. L’intolérance au traitement a justifié une réduction de posologie d’au moins un des médicaments anti-VHC chez 40 % et l’arrêt prématuré du traitement chez 12 %. Une baisse des CD4 + < 200/mm3 a été notée chez 15 %. La disparition de l’ARN VHC plasmatique était de 46 % en fin de traitement et de 34 % six mois après l’arrêt de INFpeg-Riba. Les facteurs pronostiques d’une réponse virologique soutenue étaient un génotype VHC 2 ou 3 (p = 0,04) et un ARN VIH initial indétectable (p = 0,001) ; le rôle pronostique favorable d’un taux initial de CD4+ > 350/mm3 était proche de la significativité (p = 0,07). Conclusions. – La tolérance médiocre de l’association INFpeg-Riba en pratique clinique limite son efficacité. Outre le génotype VHC, la situation viro-immunologique VIH est un déterminant essentiel de la réponse thérapeutique à la bithérapie INFpeg-Riba des patients co-infectés VIH-VHC. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Objective. – To describe efficacy and safety in clinical practice of pegylated interferon plus ribavirin (INFpeg-Riba) in the treatment of hepatitis C viral infection (HCV) in HIV infected patients. Methods. – Monocentric retrospective study with inclusion of all patients who received at least once INFpeg-Riba before April 1st 2003. All patients were followed up to six months after the end of HCV therapy. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Morlat). 0248-8663/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2004.11.022
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Results. – Thirty two HIV-positive patients (23 men and 9 women) with chronic hepatitis C treated by INFpeg-Riba were included. The mean age was 43 years. Fourteen patients carried HCV genotype 2 or 3 (43 %) and 18 patients carried genotype 1 or 4 (57%). The Metavir score of fibrosis showed fibrosis F1 (N =3), F2 (N =14), F3 (N =7) and F4 – cirrhosis (N =8). Twenty six patients (81%) were naïve for anti hepatitis C drugs. Thirty one per cent of patients were at AIDS stage and 84% were receiving antiretroviral drugs. The mean CD4 cell count was 469 /ml and the plasma RNA HIV was less than 50 copies /ml in 57% of the cases. Adverse events leading to reduction of dose of drugs occurred in 40% and adverse events leading to discontinuation treatment occurred in 12%. A decline of CD4 cell count <200 CD4/ml was observed in 15%. Clearance of HCV-RNA in end of treatment was seen in 46 % and sustained virological response in 34 %. The main predictors of sustained virological response were HCV genotype 2 or 3 (P =0.04) and plasma HIV RNA less than 50 copies/ml (P =0.001). The predictive value of good virological response of a CD4 cell count >350/ml before treatment was very near the statistical significancy (p =0.07). Conclusions. – The efficacy of pegylated interféron plus ribavirin in HIV-HCV co-infected patients is disappointing mainly due to a poor tolerance. In addition to HCV genotype, plasma HIV RNA level and CD4 cell count were essential to predict INFpeg-Riba response and should be taken into account in the process leading to the initiation of such therapy in HIV-HCV co-infected patients. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : VHC ; VIH ; Interféron pégylé ; Ribavirine Keywords: HCV; HIV; Pegylated-interferon; Ribavirin
1. Introduction
2.2. Méthodes
La prévalence hospitalière de la co-infection virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et virus de l’hépatite C (VHC) en France est estimée entre 20 et 30 % [1,2]. Elle est surtout fréquente chez les sujets contaminés par voie sanguine (produits dérivés du sang et toxicomanie intraveineuse) chez lesquels la prévalence peut atteindre jusqu’à 80 %. L’augmentation de la durée de survie des patients infectés par le VIH sous antirétroviraux a mis en exergue la mortalité due à l’hépatite chronique virale C [3–5]. Ainsi l’instauration d’un traitement anti-VHC efficace devient de fait un facteur important de survie à long terme chez les patients co-infectés. La bithérapie interféron-ribavirine [6] puis interféron pégyléribavirine (INFpeg-riba) [7,8] est devenue le traitement de référence de l’infection VHC mais les données publiées à ce jour relatives à son efficacité et sa tolérance chez les sujets VIH ont principalement été évaluées dans des essais thérapeutiques et avec la formulation non-pégylée de l’interféron [9–11]. Nous nous proposons de décrire ici notre expérience de l’utilisation en pratique clinique d’INFpeg-riba chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC suivis dans un service de médecine interne et maladies infectieuses de Centre hospitalier universitaire et de déterminer les facteurs associés à une réponse favorable au traitement anti-VHC.
Il s’agissait d’une étude rétrospective qui a concerné les patients co-infectés VIH-VHC suivis dans notre service chez lesquels le traitement INFpeg-Riba a été prescrit avant le 1er avril 2003. La ribavirine (Rebetol® ; Schering-Plough) a été initiée à la posologie de 800 à 1200 mg en fonction du poids par voie orale en deux prises par jour. L’interféron pégylé utilisé a été le peginterféron alpha-2b (Viraferonpeg®) débuté à la posologie hebdomadaire de 1,5 µg/kg. Des adaptations de posologie étaient prévues au cours du traitement en fonction de la tolérance clinique et/ou biologique. Suivant les recommandations des conférences de consensus la durée prévisionnelle de traitement était de 24 semaines pour les génotypes VHC 2 ou 3 et de 48 semaines pour les génotypes 1 ou 4. Une interruption prématurée était prévue en cas de persistance d’ARN-VHC plasmatique à 12 semaines ou de survenue d’une intolérance clinique ou biologique majeure. À l’inclusion, les données suivantes ont été recueillies : date de naissance, sexe, poids, date de début du suivi, renseignements concernant l’infection à VIH (date de diagnostic, stade de l’infection selon la classification CDC 1993, taux et nombre de lymphocytes CD4+ et CD8+, ARN-VIH plasmatique, molécules utilisées pour la thérapie antirétrovirale si administrée), renseignements concernant l’infection chronique par le VHC (date de diagnostic, mode de contamination, antécédents de prise de médicaments anti-VHC ainsi que la nature des médicaments administrés, résultat du test de détection de l’ARN du virus de l’Hépatite C (PCR ARN VHC) avec données quantitatives si elles existaient, génotype du VHC, nature et posologie des médicaments anti-VHC utilisés, score histologique Métavir) ainsi que les données biologiques suivantes : hémoglobine, nombre de polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes, transaminases ASAT et ALAT, phosphatases alcalines, gamma GT, bilirubinémie libre et conjuguée, taux de prothrombine, créatininémie, amylasé-
2. Patients et Méthodes 2.1. Patients Ont été inclus les adultes VIH positifs qui présentaient une infection virale C confirmée par détection plasmatique de l’ARN du VHC et qui ont reçu au moins une fois l’association INFpeg-Riba durant la période d’étude. Ont été exclus de cette étude les patients qui avaient une hépatite virale B concomitante.
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mie, réserve alcaline, bicarbonate, taux de CPK, lactates et TSH. Une surveillance clinique et biologique intégrant les donnés ci-dessus a été effectuée. Les normes biologiques ont été celles du laboratoire de notre CHU. L’échelle ANRS de cotation de la gravité des événements indésirables chez l’adulte (Version no 5 du 11 juin 2002) a été utilisée pour l’évaluation de la tolérance biologique du traitement administrée. La date de point a été choisie de manière à ce que la réponse virologique soutenue (présence ou absence de l’ARN VHC plasmatique six mois après l’arrêt de la thérapie INFpegRiba) puisse être évaluée chez tous les patients. Les données ont été recueillies par un seul investigateur clinicien à partir des observations cliniques sur des questionnaires standardisés et ont été saisies et analysées grâce au logiciel EPIINFO Version 6,0. La comparaison des caractéristiques entre les patients répondeurs et non-répondeurs a été réalisée sur des variables en classe par le test du v2. L’ensemble de l’analyse a été effectué en intention de traiter. 3. Résultats 3.1. Caractéristiques générales de la population étudiée Nous avons recensé 32 patients co-infectés par le VIH1 et le VHC : vingt trois étaient de sexe masculin. La moyenne d’âge était de 43 ans (médiane = 42 ans), la durée moyenne de l’infection VHC de 13 ans (médiane = 11 ans) et le poids moyen de 65 kg (médiane = 67 kg). Selon la classification de l’infection VIH-CDC 1993 les patients au stade sida représentaient 31 % de l’effectif étudié. La toxicomanie intraveineuse était le principal mode de contamination de l’infection VHC (87 %). Dans cette étude rétrospective nous n’avons pas pu relever précisément le degré de consommation d’alcool de nos patients.
À l’inclusion 26 patients (81 %) étaient naïfs de tout traitement anti-VHC et neuf patients (19 %) avaient déjà été traités sans succès par l’association interféron classiqueribavirine. Un traitement antirétroviral était prescrit concomitamment chez 27 patients (84 %). Les principales caractéristiques des patients sont répertoriées dans le Tableau 1. 3.2. Caractéristiques biologiques et histologiques Les caractéristiques biologiques et histologiques (score Métavir) sont résumées dans le Tableau 2. Les patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 dans 15 cas (47 %), de génotype 2 dans deux cas (6 %) de génotype 3 dans 12 cas (37 %) et de génotype 4 dans trois cas (10 %). Le taux des ALAT était normal (taux < 65UI/L) dans 13 cas (45 %). Tous les patients ont bénéficié d’une ponction biopsie hépatique préthérapeutique et l’étude anatomopathologique a mis en évidence une fibrose F1 (fibrose portale sans septa) trois fois, une fibrose F2 (fibrose portale avec quelques septa) 14 fois, F3 (fibrose septale sans cirrhose) sept fois et F4 (cirrhose) dans les huit autres cas. La charge virale plasmatique VHC quantitative a été mesurée chez 13 patients (41 %). La médiane était de 740 232 UI/ml avec des extrêmes allant de 61 945 à 6002 969 UI/ml. En ce qui concerne l’évolutivité de l’infection VIH, le taux de lymphocytes CD4+ à l’initiation du traitement anti-VHC était inférieur à 350/mm3 dans dix cas (31 %), se situait entre 350 et 500 CD4/mm3 dans 19 cas (60 %) et était supérieur à 500 CD4/mm3 dans trois cas (9 %). La charge virale plasmatique VIH était indétectable dans 56 % des cas. 3.3. Tolérance clinicobiologique Nous avons noté une interruption du traitement anti-VHC pour évènement indésirable dans quatre cas (12 %). Dans deux
Tableau 1 Caractéristiques épidémio-cliniques de la population étudiée (n = 32) Variables quantitatives ˆ ge moyen (ans) A Poids moyen (kgs) Délai moyen depuis le diagnostic de l’infection VHC (ans) Délai moyen depuis le diagnostic de l’infection VIH (ans) Durée moyenne du traitement anti-VHC (mois) Variables qualitatives Mode de transmission du VHC – Toxicomanie intraveineuse – Transfusion sanguine – Homosexualité masculine Cirrhose hépatique Traitement antirétroviral non traité par les antirétroviraux zidovudine lamivudine didanosine stavudine inhibiteurs non nucléosidiques antiprotéases
Caractéristiques Générales Moyenne 43 65 12 13 6 Effectif 28 3 1 10 27 5 10 10 5 10 10 14
Écart type 6 13 5 4 3 (%) (87) (9) (3) (31) (84) (16) (31) (31) (16) (31) (31) (44)
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Tableau 2 Caractéristiques biologiques et histologiques (n = 32) Caractéristiques biologiques Hémoglobine (g/100 ml) Polynucléaires neutrophiles (G/l) Lymphocytes (G/l) Plaquettes (G/l) Créatinine (µmol/l) Amylasémie (UI/l) Créatine Kinase (mmol/l) Alanine aminotransférase (UI/l) Aspartate aminotransférase (UI/l) Gamma glutamyl transférase (UI/l) Taux de prothrombine (%) CD4 (%) CD4 (/mm3) CD8 (%) CD8 (/mm3) CD4/CD8 Charge Virale VIH1 (copies/ml)
Caractéristiques biologiques et histologiques Moyenne 13,8 2,5 1,9 149 65 89 115 102 86 161 86 23,6 470 47 911 0,5 19133
Caractéristiques histologiques (Score Métavir) Activité – A1 (activité minime) – A2 (activité modérée) – A3 (activité sévère) – Non déterminé Fibrose – F1 (fibrose portale sans septa) notée – F2 (fibrose portale avec quelques septa) – F3 (fibrose septale sans cirrhose) – F4 (cirrhose)
cas, cette interruption était due à la survenue d’une anémie hémolytique, une fois très précoce (au septième jour) avec chute du taux d’hémoglobine de 4 g/100 ml et une seconde fois plus tardive avec un taux d’hémoglobine égal à 7,7g/100 ml. Dans une troisième observation l’interruption était due à la survenue précoce (au quinzième jour) d’une neutropénie à 0,329 G/L et d’une thrombopénie à 46 G/L. Dans un quatrième cas, la cause de l’interruption thérapeutique était liée à une rhabdomyolyse avec un taux de CPK égal à 1565 U/l : Il s’agissait d’un patient de 47 ans infecté par le génotype 1 qui pesait 74 kg et qui avait déjà été traité pour le VHC sans succès. Au début du traitement anti-VHC, les antirétroviraux que prenait ce patient ont été arrêtés par son médecin traitant en vue d’éviter une toxicité additive des médicaments. Au cours du traitement anti-VHC, sont apparus progressivement douleurs musculaires, asthénie physique, amaigrissement (4 kg) et dyspnée alors qu’on notait une élévation majeure du taux de CPK. Les signes cliniques et biologiques de la rhabdomyolyse ont progressivement disparus après l’arrêt du traitement anti-VHC. Dans 40 % des cas, les évènements indésirables ont entraîné la baisse des posologies utilisées après un délai médian de douze semaines depuis l’initiation du traitement. Compte tenu d’une anémie isolée, une réduction isolée de la posologie de ribavirine de 1000 à 800 mg a été effectuée dans
Écart type 1,4 1,7 0,6 71 23 38 137 70 62 62 12 9,4 301 12,8 468 0,6 69 084
Effectif
(%)
3 21 7 1
(9) (66) (22) (3)
3 14 7 8
(9) (44) (22) (25)
trois cas (9 %) dont deux associées à une baisse de la dose de peginterféron à 1 µg/Kg. Cette anémie était associée une fois à un syndrome pseudo-grippal persistant sous paracétamol, ainsi qu’à des nausées et vomissements et une autre fois à un syndrome pseudo-grippal et une chute rapide du taux de CD4 de 409 à 241 CD4/mm3. La réduction isolée de la dose de peginterféron a été effectuée dans dix cas (31 %). La survenue concomitante de plusieurs évènements indésirables cliniques non améliorés par un traitement adjuvant a été le motif de réduction de la dose de peginterféron. Il s’agissait des évènements suivants : syndrome pseudo grippal associé à un amaigrissement et à un syndrome dépressif (4 cas), syndrome pseudo-grippal associé à un amaigrissement et à une baisse importante du taux de CD4 en dessous de 200/mm3 (2 cas), syndrome pseudo grippal isolé (2 cas) et amaigrissement associé à une neutropénie < 1 G/l (2 cas). Les principaux évènements cliniques indésirables qu’ils aient entraîné ou non une modification de la posologie du traitement anti-VHC ont été les suivants : syndrome grippal dans 17 cas (53 %), syndrome dépressif dans neuf cas (28 %), perte moyenne de poids de 3,6 kg avec un amaigrissement de plus de 5 kg dans sept cas tous traités par une trithérapie comprenant de la stavudine (22 %), perte de cheveux dans six cas (19 %), asthénie dans trois cas (9 %), vomissements dans trois cas (9 %), dyspnée dans trois cas (9 %), baisse de libido
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dans deux cas (6 %), diarrhée, aménorrhée, hypothyroïdie, rhabdomyolyse et pancréatite chacune dans un cas (3 %). Les principaux évènements indésirables biologiques notés selon l’échelle ANRS de cotation de la gravité des évènements indésirables chez l’adulte (version no 5 du 11 juin 2002) ont été les suivants : • anémie dans six cas (19 %) dont cinq chez des malades traités par zidovudine ; quatre cas étaient de degré 1 (taux d’hémoglobine entre 8 et 9,4g/100 ml) et deux cas de degré 2 (taux d’hémoglobine entre 7 et 7,99 g/100 ml), • hyperamylasémie de degré 1 (amylasémie 1,25 à 2,5 fois la normale) dans sept cas (22 %) dont deux chez des patients sous didanosine, • thrombopénie dans 13 cas (41 %) dont 10 cas de degré 1 (nombre de plaquettes entre 75 et 99 G/L), un cas de degré 2 (nombre de plaquettes entre 50 et 74, 999 G /L) et deux cas de degré 3 (nombre de plaquettes entre 20 et 49,999 G/L), • neutropénie dans 18 cas (56 %) cas dont huit cas de degré 1 (nombre de neutrophiles entre 1 et 1,5 G /L), cinq cas de degré 2 (nombre de neutrophiles entre 0,750 et 0,999 G/L), quatre cas de degré 3 (nombre de neutrophiles entre 0,5 G/L et 0,749/L) et un cas de degré 4 (nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 G /L), • baisse du taux de lymphocytes CD4 à moins de 200/mm3 dans cinq cas (16 %).
3.4. Effıcacité thérapeutique La durée moyenne de suivi pour l’ensemble des patients a été de 19 mois (écart-type = 10) et tous les patients ont été suivis jusqu’à six mois après la fin prévisionnelle ou réelle de la thérapie anti-VHC. Compte tenu des phénomènes d’intolérance décrits précédemment, d’absence de réponse virologique à 12 semaines et d’un arrêt volontaire, seuls 13 patients sur 32 ont reçu leur thérapie durant la totalité de la durée prévisionnelle (9 parmi les 14 patients porteurs d’un génotype 2 ou 3, et 4 parmi les 18 infectés par le génotype 1 ou 4). Le taux de réponse virologique en intention de traiter (prenant en compte l’ensemble des patients) a été de 41 % en fin de traitement et de 34 % six mois après arrêt du traitement (réponse virologique soutenue ou RVS). Sous traitement, les taux de réponses étaient respectivement de 48 % et 41 %. Le taux de réponse virologique en fin de traitement est plus élevé en cas de génotype 2 ou 3 (64 vs 22 %) (p = 0,01) et en cas de charge virale VIH1 indétectable à l’initiation du traitement (56 vs 21 %) (p = 0,05). Le taux de RVS a également été plus élevé en cas de génotype 2 ou 3 (57 vs 17 %) (p = 0,04) et en cas de charge virale VIH1 indétectable (61 vs 7 %) (p < 0,001). Les résultats de l’analyse univariée sont exprimés dans le Tableau 3, on note que les deux facteurs significativement associés à une bonne réponse virologique à
Tableau 3 Analyse univariée des facteurs prédictifs de réponse virologique en intention de traiter (n = 32) Paramètres étudiés
Génotype VHC génotype 2 ou 3 génotype 1 ou 4 Poids (Kg) < 67 ≥ 67 Sexe Homme Femme ˆ ge (ans) A < 42 ≥ 42 Naïf de traitement anti-VHC Oui Non Durée infection VHC < 11 ans ≥ 11 ans CD4 (/mm3) ≥ 350 < 350 Charge virale VIH1 < 50 (copies/ml) ≥ 50 (copies/ml= Cirrhose (F4) Non Oui
Effectif
Réponse en fin de traitement
p
Réponse soutenue 6 mois après arrêt du traitement n = 11 n (%)
p
n = 32 n
n = 13 n (%)
14 18
9 (64) 4 (22)
0,01
8 (57) 3 (17)
0,04
14 18
8 (57) 5 (28)
0,09
5 (36) 6 (33)
0,81
23 9
12 (52) 1 (11)
0,08
8 (39) 3 (33)
0,91
18 14
9 (50) 4 (11)
0,22
6 (33) 5 (36)
0,81
6 26
3 (50) 10 (38)
0,95
2 (33) 9 (35)
0,67
13 19
6 (46) 7 (37)
0,59
5 (38) 6 (32)
0,92
22 10
11 (50) 1 (10)
0,07
11 (50) 1 (10)
0,07
18 14
10 (56) 3 (21)
0,05
11 (61) 1 (7)
0,001
24 8
10 (42) 3 (37)
0,83
9 (38) 2 (25)
0,82
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six mois et à distance de l’arrêt ont été l’existence d’un génotype 2 ou 3 et l’existence d’une charge virale VIH initiale indétectable. On relève également qu’un taux initial de CD4+ > 350/mm3 est associé à une réponse virologique favorable aussi bien en fin de traitement que six mois après la fin de celle-ci avec une tendance proche de la significativité. En revanche, il est important de noter que l’existence d’une cirrhose et d’un traitement anti-VHC dans les antécédents n’étaient pas associés à une réponse virologique défavorable. Une analyse multivariée ne pouvait être réalisée compte tenu de la faible taille de notre échantillon.
4. Discussion Dans notre étude, la réponse virologique en fin de traitement INFpeg-riba était de 41 % et le taux de réponse virologique soutenue (RVS) de 34 %. La RVS est de 57 % chez les patients co-infectés VIH-VHC porteurs d’un VHC de génotype 2 ou 3 mais seulement de 17 % en cas de génotype 1 ou 4. Nos résultats auraient peut-être été plus favorables si nous avions suivi des recommandations préconisées depuis ; d’une part reconnaître comme réponse favorable à 12 semaines une diminution de plus de 2 log de l’ARN-VHC quantitatif et non pas seulement une indétectabilité stricte de l’ARN-VHC qualitatif, ce qui aurait peut-être conduit à un moindre taux d’interruption prématurée de traitement, d’autre part poursuivre l’association INFpeg-riba pendant une durée minimale de 48 semaines quelque soit le génotype viral pour limiter les rebonds virologiques précoces [12]. Le taux de RVS est identique au notre dans l’étude observationnelle de Pérez-Olmeda et al. [13]. Dans l’essai RIBAVIC, Perronne et al. [14] ont noté chez les patients traités par peginterféron alpha-2b et ribavirine un taux de réponse virologique de 52 % au terme des 12 mois prévisionnels de traitement et une RVS de 26 % seulement. Dans un essai ACTG, un constat voisin a été effectué avec une réponse virologique à 41 % après 48 semaines de traitement par peginterféron alpha-2a et ribavirine et une RVS à 27 % [15]. Dans l’essai APRICOT, chez des patients moins immunodéprimés et d’atteintes histologiques moins sévères, le taux de réponse virologique est de 49 % à la fin de 12 mois de thérapie par peginterféron alpha-2a et ribavirine et la RVS est de 27 % [16]. Comme dans notre série, les taux de réponses virologiques étaient toujours significativement plus favorables en cas de génotype 2 ou 3 : 43 % pour Perronne et al. [14] et supérieure à 60 % dans les autres études [15,16] contre 17 % [14], 14 % [15] et 29 % [16] en cas de génotype 1 ou 4. Il faut noter que ces trois essais confortent la meilleure efficacité de l’association INFpeg-riba comparée à interféron classiqueribavirine mais que les résultats observés sont globalement moins bons que ceux observés chez les patients monoinfectés par le VHC où les RVS sont voisines de 75 % en cas de génotype 2 ou 3 et de 45 % sinon [7,8]. Nous avons noté dans notre étude une interruption du traitement anti-VHC pour intolérance dans 12 % des cas, taux
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identique à celui noté par Chung et al. [15] et voisin de celui de 15 % noté dans l’étude de Pérez-Olmeda et al. [13]. Perrone et al. [14] et Torriani et al. [16] ont quant à eux noté respectivement des taux plus élevés de 40 % (sur un effectif de 205 patients) et de 25 % (sur un effectif de 289 patients). Ces proportions d’arrêt thérapeutique ne sont pas significativement différentes de celles notées chez les patients traités par l’association interféron non pegylé-ribavirine [14–16]. Dans certains cas, les évènements indésirables ont simplement nécessité un traitement symptomatique ou une réduction de la posologie des médicaments anti-VHC. Globalement la tolérance de l’association INFpeg-riba chez les sujets co-infectés VIH-VHC est donc médiocre mais la fréquence et le type d’effets indésirables, dominés par le syndrome pseudo-grippal, le syndrome dépressif et une perte pondérale, correspondent à ceux classiquement rapportés dans la littérature chez les patients mono-infectés par le VHC [6–8,17,18]. L’anémie semble moins fréquente lorsque la ribavirine est donnée à une posologie ne dépassant pas 800 mg par jour [8,13]. Toutefois la réduction de la posologie de la ribavirine réduirait les chances de succès thérapeutique selon l’étude de Manns et al. [7] contrairement à ce qui a été antérieurement rapporté dans les travaux de Bonkovsky et al. [19]. Le risque d’anémie justifie également d’éviter si possible la coprescription antiretrovirale de zidovudine dont l’hématotoxicité est connue. Aucun cas de rhabdomyolyse similaire à celui observé chez un de nos patients n’a été retrouvé dans la littérature. La survenue plus fréquente d’évènements indésirables en rapport avec une mitochondriopathie (amaigrissement, pancréatite, acidose lactique) est rapportée chez les patients coinfectés VIH-VHC car la ribavirine renforce la toxicité des analogues nucléosidiques (A.N) anti-VIH dont on sait que l’utilisation prolongée peut conduire à une diminution du stock d’ADN mitochondrial [7–9,20,21]. Il apparaît donc licite de contre-indiquer l’association de ribavirine et des A.N les plus pourvoyeurs de ce type de phénomènes à savoir la stavudine et la didanosine [22]. Nous retrouvons dans notre étude une association significative entre une charge virale VIH initiale plasmatique indétectable et une RVS favorable. L’impact favorable d’une charge virale VIH plasmatique inférieure à 10 000 copies/ml a déjà été observé [23]. Nous notons de plus une tendance en faveur du rôle favorable d’un taux de lymphocytes CD4+ > 350/mm3 dont l’absence de signification statistique s’explique sans doute par la taille restreinte de notre étude. Il a déjà été démontré l’association entre une bonne réponse virologique anti-VHC et un taux de lymphocytes CD4+ > 500/mm3 [23]. De plus il semble prudent de débuter une thérapie anti-VHC uniquement chez des patients peu immunodéprimés compte tenu de l’accentuation de la lymphopénie CD4+ constamment notée sous INFpeg-riba chez les sujets porteurs du VIH. Chez les patients non infectés par le VIH, d’autres facteurs ont été associés à une bonne réponse virologique : sexe féminin, âge inférieur à 40 ans, charge virale VHC inférieure à 3,5 millions de copies/ml, fibrose portale
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isolée ou absente et absence de consommation d’alcool [6]. Ce dernier facteur incite à être particulièrement vigilant sur ce point compte tenu de l’excès de prise d’alcool fréquemment observée chez les patients co-infectés VIH-VHC dans les séries françaises [2], la proportion de buveurs excessifs atteignant 51 % [24] à 65 % [5] parmi les co-infectés décédant de décompensation hépatique. Compte tenu de la tolérance médiocre des médicaments anti-VHC, il est nécessaire de vérifier les critères d’éligibilité au traitement avant le début de celle-ci. Flemming et al. a noté que 70 % des co-infectés n’étaient pas éligibles pour le traitement anti-VHC pour les raisons suivantes : absence de données anatomopathologiques (24 patients), affections psychiatriques (22 patients), toxicomanie ou alcoolisme dans les 6 mois (24 patients), décompensation hépatique (13 patients), sida à un stade avancé (14 patients), existence de certaines co-morbidités telles que diabète mal équilibré, anémie, maladie de Hodgkin ou insuffisance rénale terminale (8 patients) [25]. Avec le développement du Fibrotest, la réalisation d’une ponction-biopsie hépatique n’est cependant plus un préalable strictement obligatoire surtout chez les patients supposés meilleurs répondeurs à la thérapie (génotypes 2 ou 3) [26].
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5. Conclusion [12]
Notre étude ne peut se substituer aux vastes essais multicentriques cités dans la discussion mais elle a l’intérêt de refléter la situation thérapeutique pratique rencontrée par les cliniciens, incluant donc dans son recrutement des patients moins « sélectionnés » en particulier les sujets prétraités ou ceux porteurs de cirrhose. Nous concluons à une efficacité globale modérée de l’association INFpeg-Riba, principalement sans doute compte tenu d’une tolérance médiocre fréquemment source d’arrêt ou d’allègement thérapeutique. Compte tenu du fait que les déterminants d’une réponse virologique favorable sont, outre la présence d’un VHC de génotype 2 et 3, l’indétectabilité initiale de la charge virale VIH et un taux de lymphocytes CD4+ préservé, ces données doivent naturellement être prises en compte dans les déterminants de prise en charge thérapeutique anti-VHC des sujets infectés par le VIH.
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Article original
Efficacité et tolérance de l’association interféron pégylé-ribavirine chez les patients co-infectés VIH-VHC en pratique clinique : étude observationnelle de 32 patients Efficacy and safety of pegylated-interferon plus ribavirin in HIV-infected patients co-infected with hepatitis C virus in clinical practice: a 32 cases observational follow-up M. Seydi a, P. Morlat a,*, F. Bonnet a, J. Rambeloarisoa a, N. Bernard a, D. Lacoste a, M. Bonarek a, P. Trimoulet b, R. Ramanampamonjy a, M.-E. Lafon b, M. Dramé c, J. Beylot a a
Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital Saint-André, 1, rue Jean-Burguet, CHU de Bordeaux, 33075 Bordeaux cedex, France b Laboratoire de virologie, hôpital Pellegrin, place Amélie-Raba-Léon, CHU de Bordeaux 33076 Bordeaux cedex, France c Service de médecine interne et de gérontologie clinique, hôpital Sébastopol, CHU de Reims, 48, rue de Sébastopol, 51092 Reims cedex, France Reçu le 7 juillet 2004 ; accepté le 19 novembre 2004 Disponible sur internet le 24 février 2005
Résumé Propos. – Décrire l’efficacité et la tolérance en pratique clinique de l’association interféron pégylé-ribavirine (INFpeg-Riba) chez les patients co-infectés VIH-VHC. Méthodes. – Étude rétrospective monocentrique ayant concerné tous les patients co-infectés ayant initié INFpeg-Riba avant le 1er avril 2003. Tous les patients ont été suivis jusqu’à six mois après la fin de leur traitement. Résultats. – Il s’agissait de 23 hommes et neuf femmes, d’âge moyen 43 ans. L’ARN VHC était de génotype 2 ou 3 dans 14 cas (43 %), 1 ou 4 dans 18 cas (57 %). Les scores histologiques de fibrose étaient F1 (n = 3), F2 (n = 14), F3 (n = 7) et F4-cirrhose (n = 8). Il s’agissait d’un premier traitement anti-VHC 26 fois (81 %). Trente un pour cent des patients étaient au stade sida et 84 % recevaient des antiretroviraux. Le taux moyen de lymphocytes CD4+ était de 470/mm3 et l’ARN VIH plasmatique était indétectable chez 57 % des patients. L’intolérance au traitement a justifié une réduction de posologie d’au moins un des médicaments anti-VHC chez 40 % et l’arrêt prématuré du traitement chez 12 %. Une baisse des CD4 + < 200/mm3 a été notée chez 15 %. La disparition de l’ARN VHC plasmatique était de 46 % en fin de traitement et de 34 % six mois après l’arrêt de INFpeg-Riba. Les facteurs pronostiques d’une réponse virologique soutenue étaient un génotype VHC 2 ou 3 (p = 0,04) et un ARN VIH initial indétectable (p = 0,001) ; le rôle pronostique favorable d’un taux initial de CD4+ > 350/mm3 était proche de la significativité (p = 0,07). Conclusions. – La tolérance médiocre de l’association INFpeg-Riba en pratique clinique limite son efficacité. Outre le génotype VHC, la situation viro-immunologique VIH est un déterminant essentiel de la réponse thérapeutique à la bithérapie INFpeg-Riba des patients co-infectés VIH-VHC. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Objective. – To describe efficacy and safety in clinical practice of pegylated interferon plus ribavirin (INFpeg-Riba) in the treatment of hepatitis C viral infection (HCV) in HIV infected patients. Methods. – Monocentric retrospective study with inclusion of all patients who received at least once INFpeg-Riba before April 1st 2003. All patients were followed up to six months after the end of HCV therapy. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Morlat). 0248-8663/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2004.11.022
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Results. – Thirty two HIV-positive patients (23 men and 9 women) with chronic hepatitis C treated by INFpeg-Riba were included. The mean age was 43 years. Fourteen patients carried HCV genotype 2 or 3 (43 %) and 18 patients carried genotype 1 or 4 (57%). The Metavir score of fibrosis showed fibrosis F1 (N =3), F2 (N =14), F3 (N =7) and F4 – cirrhosis (N =8). Twenty six patients (81%) were naïve for anti hepatitis C drugs. Thirty one per cent of patients were at AIDS stage and 84% were receiving antiretroviral drugs. The mean CD4 cell count was 469 /ml and the plasma RNA HIV was less than 50 copies /ml in 57% of the cases. Adverse events leading to reduction of dose of drugs occurred in 40% and adverse events leading to discontinuation treatment occurred in 12%. A decline of CD4 cell count <200 CD4/ml was observed in 15%. Clearance of HCV-RNA in end of treatment was seen in 46 % and sustained virological response in 34 %. The main predictors of sustained virological response were HCV genotype 2 or 3 (P =0.04) and plasma HIV RNA less than 50 copies/ml (P =0.001). The predictive value of good virological response of a CD4 cell count >350/ml before treatment was very near the statistical significancy (p =0.07). Conclusions. – The efficacy of pegylated interféron plus ribavirin in HIV-HCV co-infected patients is disappointing mainly due to a poor tolerance. In addition to HCV genotype, plasma HIV RNA level and CD4 cell count were essential to predict INFpeg-Riba response and should be taken into account in the process leading to the initiation of such therapy in HIV-HCV co-infected patients. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : VHC ; VIH ; Interféron pégylé ; Ribavirine Keywords: HCV; HIV; Pegylated-interferon; Ribavirin
1. Introduction
2.2. Méthodes
La prévalence hospitalière de la co-infection virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et virus de l’hépatite C (VHC) en France est estimée entre 20 et 30 % [1,2]. Elle est surtout fréquente chez les sujets contaminés par voie sanguine (produits dérivés du sang et toxicomanie intraveineuse) chez lesquels la prévalence peut atteindre jusqu’à 80 %. L’augmentation de la durée de survie des patients infectés par le VIH sous antirétroviraux a mis en exergue la mortalité due à l’hépatite chronique virale C [3–5]. Ainsi l’instauration d’un traitement anti-VHC efficace devient de fait un facteur important de survie à long terme chez les patients co-infectés. La bithérapie interféron-ribavirine [6] puis interféron pégyléribavirine (INFpeg-riba) [7,8] est devenue le traitement de référence de l’infection VHC mais les données publiées à ce jour relatives à son efficacité et sa tolérance chez les sujets VIH ont principalement été évaluées dans des essais thérapeutiques et avec la formulation non-pégylée de l’interféron [9–11]. Nous nous proposons de décrire ici notre expérience de l’utilisation en pratique clinique d’INFpeg-riba chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC suivis dans un service de médecine interne et maladies infectieuses de Centre hospitalier universitaire et de déterminer les facteurs associés à une réponse favorable au traitement anti-VHC.
Il s’agissait d’une étude rétrospective qui a concerné les patients co-infectés VIH-VHC suivis dans notre service chez lesquels le traitement INFpeg-Riba a été prescrit avant le 1er avril 2003. La ribavirine (Rebetol® ; Schering-Plough) a été initiée à la posologie de 800 à 1200 mg en fonction du poids par voie orale en deux prises par jour. L’interféron pégylé utilisé a été le peginterféron alpha-2b (Viraferonpeg®) débuté à la posologie hebdomadaire de 1,5 µg/kg. Des adaptations de posologie étaient prévues au cours du traitement en fonction de la tolérance clinique et/ou biologique. Suivant les recommandations des conférences de consensus la durée prévisionnelle de traitement était de 24 semaines pour les génotypes VHC 2 ou 3 et de 48 semaines pour les génotypes 1 ou 4. Une interruption prématurée était prévue en cas de persistance d’ARN-VHC plasmatique à 12 semaines ou de survenue d’une intolérance clinique ou biologique majeure. À l’inclusion, les données suivantes ont été recueillies : date de naissance, sexe, poids, date de début du suivi, renseignements concernant l’infection à VIH (date de diagnostic, stade de l’infection selon la classification CDC 1993, taux et nombre de lymphocytes CD4+ et CD8+, ARN-VIH plasmatique, molécules utilisées pour la thérapie antirétrovirale si administrée), renseignements concernant l’infection chronique par le VHC (date de diagnostic, mode de contamination, antécédents de prise de médicaments anti-VHC ainsi que la nature des médicaments administrés, résultat du test de détection de l’ARN du virus de l’Hépatite C (PCR ARN VHC) avec données quantitatives si elles existaient, génotype du VHC, nature et posologie des médicaments anti-VHC utilisés, score histologique Métavir) ainsi que les données biologiques suivantes : hémoglobine, nombre de polynucléaires neutrophiles et de lymphocytes, transaminases ASAT et ALAT, phosphatases alcalines, gamma GT, bilirubinémie libre et conjuguée, taux de prothrombine, créatininémie, amylasé-
2. Patients et Méthodes 2.1. Patients Ont été inclus les adultes VIH positifs qui présentaient une infection virale C confirmée par détection plasmatique de l’ARN du VHC et qui ont reçu au moins une fois l’association INFpeg-Riba durant la période d’étude. Ont été exclus de cette étude les patients qui avaient une hépatite virale B concomitante.
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mie, réserve alcaline, bicarbonate, taux de CPK, lactates et TSH. Une surveillance clinique et biologique intégrant les donnés ci-dessus a été effectuée. Les normes biologiques ont été celles du laboratoire de notre CHU. L’échelle ANRS de cotation de la gravité des événements indésirables chez l’adulte (Version no 5 du 11 juin 2002) a été utilisée pour l’évaluation de la tolérance biologique du traitement administrée. La date de point a été choisie de manière à ce que la réponse virologique soutenue (présence ou absence de l’ARN VHC plasmatique six mois après l’arrêt de la thérapie INFpegRiba) puisse être évaluée chez tous les patients. Les données ont été recueillies par un seul investigateur clinicien à partir des observations cliniques sur des questionnaires standardisés et ont été saisies et analysées grâce au logiciel EPIINFO Version 6,0. La comparaison des caractéristiques entre les patients répondeurs et non-répondeurs a été réalisée sur des variables en classe par le test du v2. L’ensemble de l’analyse a été effectué en intention de traiter. 3. Résultats 3.1. Caractéristiques générales de la population étudiée Nous avons recensé 32 patients co-infectés par le VIH1 et le VHC : vingt trois étaient de sexe masculin. La moyenne d’âge était de 43 ans (médiane = 42 ans), la durée moyenne de l’infection VHC de 13 ans (médiane = 11 ans) et le poids moyen de 65 kg (médiane = 67 kg). Selon la classification de l’infection VIH-CDC 1993 les patients au stade sida représentaient 31 % de l’effectif étudié. La toxicomanie intraveineuse était le principal mode de contamination de l’infection VHC (87 %). Dans cette étude rétrospective nous n’avons pas pu relever précisément le degré de consommation d’alcool de nos patients.
À l’inclusion 26 patients (81 %) étaient naïfs de tout traitement anti-VHC et neuf patients (19 %) avaient déjà été traités sans succès par l’association interféron classiqueribavirine. Un traitement antirétroviral était prescrit concomitamment chez 27 patients (84 %). Les principales caractéristiques des patients sont répertoriées dans le Tableau 1. 3.2. Caractéristiques biologiques et histologiques Les caractéristiques biologiques et histologiques (score Métavir) sont résumées dans le Tableau 2. Les patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 dans 15 cas (47 %), de génotype 2 dans deux cas (6 %) de génotype 3 dans 12 cas (37 %) et de génotype 4 dans trois cas (10 %). Le taux des ALAT était normal (taux < 65UI/L) dans 13 cas (45 %). Tous les patients ont bénéficié d’une ponction biopsie hépatique préthérapeutique et l’étude anatomopathologique a mis en évidence une fibrose F1 (fibrose portale sans septa) trois fois, une fibrose F2 (fibrose portale avec quelques septa) 14 fois, F3 (fibrose septale sans cirrhose) sept fois et F4 (cirrhose) dans les huit autres cas. La charge virale plasmatique VHC quantitative a été mesurée chez 13 patients (41 %). La médiane était de 740 232 UI/ml avec des extrêmes allant de 61 945 à 6002 969 UI/ml. En ce qui concerne l’évolutivité de l’infection VIH, le taux de lymphocytes CD4+ à l’initiation du traitement anti-VHC était inférieur à 350/mm3 dans dix cas (31 %), se situait entre 350 et 500 CD4/mm3 dans 19 cas (60 %) et était supérieur à 500 CD4/mm3 dans trois cas (9 %). La charge virale plasmatique VIH était indétectable dans 56 % des cas. 3.3. Tolérance clinicobiologique Nous avons noté une interruption du traitement anti-VHC pour évènement indésirable dans quatre cas (12 %). Dans deux
Tableau 1 Caractéristiques épidémio-cliniques de la population étudiée (n = 32) Variables quantitatives ˆ ge moyen (ans) A Poids moyen (kgs) Délai moyen depuis le diagnostic de l’infection VHC (ans) Délai moyen depuis le diagnostic de l’infection VIH (ans) Durée moyenne du traitement anti-VHC (mois) Variables qualitatives Mode de transmission du VHC – Toxicomanie intraveineuse – Transfusion sanguine – Homosexualité masculine Cirrhose hépatique Traitement antirétroviral non traité par les antirétroviraux zidovudine lamivudine didanosine stavudine inhibiteurs non nucléosidiques antiprotéases
Caractéristiques Générales Moyenne 43 65 12 13 6 Effectif 28 3 1 10 27 5 10 10 5 10 10 14
Écart type 6 13 5 4 3 (%) (87) (9) (3) (31) (84) (16) (31) (31) (16) (31) (31) (44)
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Tableau 2 Caractéristiques biologiques et histologiques (n = 32) Caractéristiques biologiques Hémoglobine (g/100 ml) Polynucléaires neutrophiles (G/l) Lymphocytes (G/l) Plaquettes (G/l) Créatinine (µmol/l) Amylasémie (UI/l) Créatine Kinase (mmol/l) Alanine aminotransférase (UI/l) Aspartate aminotransférase (UI/l) Gamma glutamyl transférase (UI/l) Taux de prothrombine (%) CD4 (%) CD4 (/mm3) CD8 (%) CD8 (/mm3) CD4/CD8 Charge Virale VIH1 (copies/ml)
Caractéristiques biologiques et histologiques Moyenne 13,8 2,5 1,9 149 65 89 115 102 86 161 86 23,6 470 47 911 0,5 19133
Caractéristiques histologiques (Score Métavir) Activité – A1 (activité minime) – A2 (activité modérée) – A3 (activité sévère) – Non déterminé Fibrose – F1 (fibrose portale sans septa) notée – F2 (fibrose portale avec quelques septa) – F3 (fibrose septale sans cirrhose) – F4 (cirrhose)
cas, cette interruption était due à la survenue d’une anémie hémolytique, une fois très précoce (au septième jour) avec chute du taux d’hémoglobine de 4 g/100 ml et une seconde fois plus tardive avec un taux d’hémoglobine égal à 7,7g/100 ml. Dans une troisième observation l’interruption était due à la survenue précoce (au quinzième jour) d’une neutropénie à 0,329 G/L et d’une thrombopénie à 46 G/L. Dans un quatrième cas, la cause de l’interruption thérapeutique était liée à une rhabdomyolyse avec un taux de CPK égal à 1565 U/l : Il s’agissait d’un patient de 47 ans infecté par le génotype 1 qui pesait 74 kg et qui avait déjà été traité pour le VHC sans succès. Au début du traitement anti-VHC, les antirétroviraux que prenait ce patient ont été arrêtés par son médecin traitant en vue d’éviter une toxicité additive des médicaments. Au cours du traitement anti-VHC, sont apparus progressivement douleurs musculaires, asthénie physique, amaigrissement (4 kg) et dyspnée alors qu’on notait une élévation majeure du taux de CPK. Les signes cliniques et biologiques de la rhabdomyolyse ont progressivement disparus après l’arrêt du traitement anti-VHC. Dans 40 % des cas, les évènements indésirables ont entraîné la baisse des posologies utilisées après un délai médian de douze semaines depuis l’initiation du traitement. Compte tenu d’une anémie isolée, une réduction isolée de la posologie de ribavirine de 1000 à 800 mg a été effectuée dans
Écart type 1,4 1,7 0,6 71 23 38 137 70 62 62 12 9,4 301 12,8 468 0,6 69 084
Effectif
(%)
3 21 7 1
(9) (66) (22) (3)
3 14 7 8
(9) (44) (22) (25)
trois cas (9 %) dont deux associées à une baisse de la dose de peginterféron à 1 µg/Kg. Cette anémie était associée une fois à un syndrome pseudo-grippal persistant sous paracétamol, ainsi qu’à des nausées et vomissements et une autre fois à un syndrome pseudo-grippal et une chute rapide du taux de CD4 de 409 à 241 CD4/mm3. La réduction isolée de la dose de peginterféron a été effectuée dans dix cas (31 %). La survenue concomitante de plusieurs évènements indésirables cliniques non améliorés par un traitement adjuvant a été le motif de réduction de la dose de peginterféron. Il s’agissait des évènements suivants : syndrome pseudo grippal associé à un amaigrissement et à un syndrome dépressif (4 cas), syndrome pseudo-grippal associé à un amaigrissement et à une baisse importante du taux de CD4 en dessous de 200/mm3 (2 cas), syndrome pseudo grippal isolé (2 cas) et amaigrissement associé à une neutropénie < 1 G/l (2 cas). Les principaux évènements cliniques indésirables qu’ils aient entraîné ou non une modification de la posologie du traitement anti-VHC ont été les suivants : syndrome grippal dans 17 cas (53 %), syndrome dépressif dans neuf cas (28 %), perte moyenne de poids de 3,6 kg avec un amaigrissement de plus de 5 kg dans sept cas tous traités par une trithérapie comprenant de la stavudine (22 %), perte de cheveux dans six cas (19 %), asthénie dans trois cas (9 %), vomissements dans trois cas (9 %), dyspnée dans trois cas (9 %), baisse de libido
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dans deux cas (6 %), diarrhée, aménorrhée, hypothyroïdie, rhabdomyolyse et pancréatite chacune dans un cas (3 %). Les principaux évènements indésirables biologiques notés selon l’échelle ANRS de cotation de la gravité des évènements indésirables chez l’adulte (version no 5 du 11 juin 2002) ont été les suivants : • anémie dans six cas (19 %) dont cinq chez des malades traités par zidovudine ; quatre cas étaient de degré 1 (taux d’hémoglobine entre 8 et 9,4g/100 ml) et deux cas de degré 2 (taux d’hémoglobine entre 7 et 7,99 g/100 ml), • hyperamylasémie de degré 1 (amylasémie 1,25 à 2,5 fois la normale) dans sept cas (22 %) dont deux chez des patients sous didanosine, • thrombopénie dans 13 cas (41 %) dont 10 cas de degré 1 (nombre de plaquettes entre 75 et 99 G/L), un cas de degré 2 (nombre de plaquettes entre 50 et 74, 999 G /L) et deux cas de degré 3 (nombre de plaquettes entre 20 et 49,999 G/L), • neutropénie dans 18 cas (56 %) cas dont huit cas de degré 1 (nombre de neutrophiles entre 1 et 1,5 G /L), cinq cas de degré 2 (nombre de neutrophiles entre 0,750 et 0,999 G/L), quatre cas de degré 3 (nombre de neutrophiles entre 0,5 G/L et 0,749/L) et un cas de degré 4 (nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 G /L), • baisse du taux de lymphocytes CD4 à moins de 200/mm3 dans cinq cas (16 %).
3.4. Effıcacité thérapeutique La durée moyenne de suivi pour l’ensemble des patients a été de 19 mois (écart-type = 10) et tous les patients ont été suivis jusqu’à six mois après la fin prévisionnelle ou réelle de la thérapie anti-VHC. Compte tenu des phénomènes d’intolérance décrits précédemment, d’absence de réponse virologique à 12 semaines et d’un arrêt volontaire, seuls 13 patients sur 32 ont reçu leur thérapie durant la totalité de la durée prévisionnelle (9 parmi les 14 patients porteurs d’un génotype 2 ou 3, et 4 parmi les 18 infectés par le génotype 1 ou 4). Le taux de réponse virologique en intention de traiter (prenant en compte l’ensemble des patients) a été de 41 % en fin de traitement et de 34 % six mois après arrêt du traitement (réponse virologique soutenue ou RVS). Sous traitement, les taux de réponses étaient respectivement de 48 % et 41 %. Le taux de réponse virologique en fin de traitement est plus élevé en cas de génotype 2 ou 3 (64 vs 22 %) (p = 0,01) et en cas de charge virale VIH1 indétectable à l’initiation du traitement (56 vs 21 %) (p = 0,05). Le taux de RVS a également été plus élevé en cas de génotype 2 ou 3 (57 vs 17 %) (p = 0,04) et en cas de charge virale VIH1 indétectable (61 vs 7 %) (p < 0,001). Les résultats de l’analyse univariée sont exprimés dans le Tableau 3, on note que les deux facteurs significativement associés à une bonne réponse virologique à
Tableau 3 Analyse univariée des facteurs prédictifs de réponse virologique en intention de traiter (n = 32) Paramètres étudiés
Génotype VHC génotype 2 ou 3 génotype 1 ou 4 Poids (Kg) < 67 ≥ 67 Sexe Homme Femme ˆ ge (ans) A < 42 ≥ 42 Naïf de traitement anti-VHC Oui Non Durée infection VHC < 11 ans ≥ 11 ans CD4 (/mm3) ≥ 350 < 350 Charge virale VIH1 < 50 (copies/ml) ≥ 50 (copies/ml= Cirrhose (F4) Non Oui
Effectif
Réponse en fin de traitement
p
Réponse soutenue 6 mois après arrêt du traitement n = 11 n (%)
p
n = 32 n
n = 13 n (%)
14 18
9 (64) 4 (22)
0,01
8 (57) 3 (17)
0,04
14 18
8 (57) 5 (28)
0,09
5 (36) 6 (33)
0,81
23 9
12 (52) 1 (11)
0,08
8 (39) 3 (33)
0,91
18 14
9 (50) 4 (11)
0,22
6 (33) 5 (36)
0,81
6 26
3 (50) 10 (38)
0,95
2 (33) 9 (35)
0,67
13 19
6 (46) 7 (37)
0,59
5 (38) 6 (32)
0,92
22 10
11 (50) 1 (10)
0,07
11 (50) 1 (10)
0,07
18 14
10 (56) 3 (21)
0,05
11 (61) 1 (7)
0,001
24 8
10 (42) 3 (37)
0,83
9 (38) 2 (25)
0,82
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six mois et à distance de l’arrêt ont été l’existence d’un génotype 2 ou 3 et l’existence d’une charge virale VIH initiale indétectable. On relève également qu’un taux initial de CD4+ > 350/mm3 est associé à une réponse virologique favorable aussi bien en fin de traitement que six mois après la fin de celle-ci avec une tendance proche de la significativité. En revanche, il est important de noter que l’existence d’une cirrhose et d’un traitement anti-VHC dans les antécédents n’étaient pas associés à une réponse virologique défavorable. Une analyse multivariée ne pouvait être réalisée compte tenu de la faible taille de notre échantillon.
4. Discussion Dans notre étude, la réponse virologique en fin de traitement INFpeg-riba était de 41 % et le taux de réponse virologique soutenue (RVS) de 34 %. La RVS est de 57 % chez les patients co-infectés VIH-VHC porteurs d’un VHC de génotype 2 ou 3 mais seulement de 17 % en cas de génotype 1 ou 4. Nos résultats auraient peut-être été plus favorables si nous avions suivi des recommandations préconisées depuis ; d’une part reconnaître comme réponse favorable à 12 semaines une diminution de plus de 2 log de l’ARN-VHC quantitatif et non pas seulement une indétectabilité stricte de l’ARN-VHC qualitatif, ce qui aurait peut-être conduit à un moindre taux d’interruption prématurée de traitement, d’autre part poursuivre l’association INFpeg-riba pendant une durée minimale de 48 semaines quelque soit le génotype viral pour limiter les rebonds virologiques précoces [12]. Le taux de RVS est identique au notre dans l’étude observationnelle de Pérez-Olmeda et al. [13]. Dans l’essai RIBAVIC, Perronne et al. [14] ont noté chez les patients traités par peginterféron alpha-2b et ribavirine un taux de réponse virologique de 52 % au terme des 12 mois prévisionnels de traitement et une RVS de 26 % seulement. Dans un essai ACTG, un constat voisin a été effectué avec une réponse virologique à 41 % après 48 semaines de traitement par peginterféron alpha-2a et ribavirine et une RVS à 27 % [15]. Dans l’essai APRICOT, chez des patients moins immunodéprimés et d’atteintes histologiques moins sévères, le taux de réponse virologique est de 49 % à la fin de 12 mois de thérapie par peginterféron alpha-2a et ribavirine et la RVS est de 27 % [16]. Comme dans notre série, les taux de réponses virologiques étaient toujours significativement plus favorables en cas de génotype 2 ou 3 : 43 % pour Perronne et al. [14] et supérieure à 60 % dans les autres études [15,16] contre 17 % [14], 14 % [15] et 29 % [16] en cas de génotype 1 ou 4. Il faut noter que ces trois essais confortent la meilleure efficacité de l’association INFpeg-riba comparée à interféron classiqueribavirine mais que les résultats observés sont globalement moins bons que ceux observés chez les patients monoinfectés par le VHC où les RVS sont voisines de 75 % en cas de génotype 2 ou 3 et de 45 % sinon [7,8]. Nous avons noté dans notre étude une interruption du traitement anti-VHC pour intolérance dans 12 % des cas, taux
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identique à celui noté par Chung et al. [15] et voisin de celui de 15 % noté dans l’étude de Pérez-Olmeda et al. [13]. Perrone et al. [14] et Torriani et al. [16] ont quant à eux noté respectivement des taux plus élevés de 40 % (sur un effectif de 205 patients) et de 25 % (sur un effectif de 289 patients). Ces proportions d’arrêt thérapeutique ne sont pas significativement différentes de celles notées chez les patients traités par l’association interféron non pegylé-ribavirine [14–16]. Dans certains cas, les évènements indésirables ont simplement nécessité un traitement symptomatique ou une réduction de la posologie des médicaments anti-VHC. Globalement la tolérance de l’association INFpeg-riba chez les sujets co-infectés VIH-VHC est donc médiocre mais la fréquence et le type d’effets indésirables, dominés par le syndrome pseudo-grippal, le syndrome dépressif et une perte pondérale, correspondent à ceux classiquement rapportés dans la littérature chez les patients mono-infectés par le VHC [6–8,17,18]. L’anémie semble moins fréquente lorsque la ribavirine est donnée à une posologie ne dépassant pas 800 mg par jour [8,13]. Toutefois la réduction de la posologie de la ribavirine réduirait les chances de succès thérapeutique selon l’étude de Manns et al. [7] contrairement à ce qui a été antérieurement rapporté dans les travaux de Bonkovsky et al. [19]. Le risque d’anémie justifie également d’éviter si possible la coprescription antiretrovirale de zidovudine dont l’hématotoxicité est connue. Aucun cas de rhabdomyolyse similaire à celui observé chez un de nos patients n’a été retrouvé dans la littérature. La survenue plus fréquente d’évènements indésirables en rapport avec une mitochondriopathie (amaigrissement, pancréatite, acidose lactique) est rapportée chez les patients coinfectés VIH-VHC car la ribavirine renforce la toxicité des analogues nucléosidiques (A.N) anti-VIH dont on sait que l’utilisation prolongée peut conduire à une diminution du stock d’ADN mitochondrial [7–9,20,21]. Il apparaît donc licite de contre-indiquer l’association de ribavirine et des A.N les plus pourvoyeurs de ce type de phénomènes à savoir la stavudine et la didanosine [22]. Nous retrouvons dans notre étude une association significative entre une charge virale VIH initiale plasmatique indétectable et une RVS favorable. L’impact favorable d’une charge virale VIH plasmatique inférieure à 10 000 copies/ml a déjà été observé [23]. Nous notons de plus une tendance en faveur du rôle favorable d’un taux de lymphocytes CD4+ > 350/mm3 dont l’absence de signification statistique s’explique sans doute par la taille restreinte de notre étude. Il a déjà été démontré l’association entre une bonne réponse virologique anti-VHC et un taux de lymphocytes CD4+ > 500/mm3 [23]. De plus il semble prudent de débuter une thérapie anti-VHC uniquement chez des patients peu immunodéprimés compte tenu de l’accentuation de la lymphopénie CD4+ constamment notée sous INFpeg-riba chez les sujets porteurs du VIH. Chez les patients non infectés par le VIH, d’autres facteurs ont été associés à une bonne réponse virologique : sexe féminin, âge inférieur à 40 ans, charge virale VHC inférieure à 3,5 millions de copies/ml, fibrose portale
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isolée ou absente et absence de consommation d’alcool [6]. Ce dernier facteur incite à être particulièrement vigilant sur ce point compte tenu de l’excès de prise d’alcool fréquemment observée chez les patients co-infectés VIH-VHC dans les séries françaises [2], la proportion de buveurs excessifs atteignant 51 % [24] à 65 % [5] parmi les co-infectés décédant de décompensation hépatique. Compte tenu de la tolérance médiocre des médicaments anti-VHC, il est nécessaire de vérifier les critères d’éligibilité au traitement avant le début de celle-ci. Flemming et al. a noté que 70 % des co-infectés n’étaient pas éligibles pour le traitement anti-VHC pour les raisons suivantes : absence de données anatomopathologiques (24 patients), affections psychiatriques (22 patients), toxicomanie ou alcoolisme dans les 6 mois (24 patients), décompensation hépatique (13 patients), sida à un stade avancé (14 patients), existence de certaines co-morbidités telles que diabète mal équilibré, anémie, maladie de Hodgkin ou insuffisance rénale terminale (8 patients) [25]. Avec le développement du Fibrotest, la réalisation d’une ponction-biopsie hépatique n’est cependant plus un préalable strictement obligatoire surtout chez les patients supposés meilleurs répondeurs à la thérapie (génotypes 2 ou 3) [26].
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[6]
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[8]
[9]
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5. Conclusion [12]
Notre étude ne peut se substituer aux vastes essais multicentriques cités dans la discussion mais elle a l’intérêt de refléter la situation thérapeutique pratique rencontrée par les cliniciens, incluant donc dans son recrutement des patients moins « sélectionnés » en particulier les sujets prétraités ou ceux porteurs de cirrhose. Nous concluons à une efficacité globale modérée de l’association INFpeg-Riba, principalement sans doute compte tenu d’une tolérance médiocre fréquemment source d’arrêt ou d’allègement thérapeutique. Compte tenu du fait que les déterminants d’une réponse virologique favorable sont, outre la présence d’un VHC de génotype 2 et 3, l’indétectabilité initiale de la charge virale VIH et un taux de lymphocytes CD4+ préservé, ces données doivent naturellement être prises en compte dans les déterminants de prise en charge thérapeutique anti-VHC des sujets infectés par le VIH.
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