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Fiebres hemorrágicas virales
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Fiebres hemorrágicas virales A.-J. Georges, M.-C. Georges-Courbot Los agentes responsables de fiebres hemorrágicas virales son virus de ácido ribonucleico que pertenecen a cuatro familias distintas: Flaviviridae, Bunyaviridae, Filoviridae y Arenaviridae. Desde el punto de vista clínico, las formas asintomáticas son las más frecuentes. Entre las formas sintomáticas, muchas no comprenden hemorragias evidentes, pero pueden acompañarse de una tasa de mortalidad elevada. En el aspecto epidemiológico, la mayor parte de estos agentes presenta un reservorio animal (zoonosis), algunos pueden transmitirse por aerosoles y el período de incubación varía entre 1-3 semanas. En la actualidad, sólo existen unos pocos medicamentos eficaces (con excepción de la ribavirina, que es activa sobre todo contra los arenavirus) y muy pocas vacunas. Por tanto, la profilaxis es esencial y puede aplicarse sobre el terreno mediante la utilización de barreras protectoras entre la persona receptora y la fuente de virus. El diagnóstico se ha simplificado recientemente gracias a la utilización de la biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa): en urgencias, esta prueba puede realizarse sobre el terreno y después confirmarse mediante el aislamiento del agente en un laboratorio de nivel de contención P3 o P4. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Fiebres hemorrágicas virales; Flaviviridae; Bunyaviridae; Filoviridae; Arenaviridae; Virus de ARN; Reservorio de virus; Transmisión viral
Plan ¶ Introducción
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¶ Taxonomía y estructura de los diversos agentes etiológicos de las fiebres hemorrágicas virales
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¶ Aspectos clínicos de las fiebres hemorrágicas virales Fiebre hemorrágica viral por flavivirus Fiebre hemorrágica viral por Bunyaviridae Fiebre hemorrágica viral por arenavirus Infecciones por filovirus Aspecto clínico de las fiebres hemorrágicas virales infantiles
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¶ Epidemiología de las fiebres hemorrágicas virales
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¶ Diagnóstico de las fiebres hemorrágicas virales Diagnóstico diferencial Signos analíticos Diagnóstico virológico
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¶ Tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales
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¶ Profilaxis Vacunación Medidas de protección
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■ Introducción El concepto de fiebre hemorrágica viral (FHV) se impuso a principios del siglo XX con el descubrimiento en un intervalo de varios años del virus de la fiebre amarilla en Senegal y, después, del virus de la fiebre del valle del Rift en Kenia. Este concepto reagrupa varias infecciones que comparten el mismo tipo de cuadro clínico inicial y que pueden estar causadas por Pediatría
virus pertenecientes a cuatro familias distintas de virus: Flaviviridae, Filoviridae, Arenaviridae y Bunyaviridae [1]. Estos virus difieren por otra parte: • por su nivel de patogenicidad. Algunos son muy patógenos y contagiosos, por lo que deben manipularse en laboratorios de máxima seguridad (virus de tipo 4); • por su modo de contaminación: contacto con productos animales o humanos infectados, picadura de artrópodos (en cuyo caso se habla de arbovirus); • por su distribución geográfica; • por su letalidad. La mayor parte de estos virus causan antropozoonosis. El dengue representa la arbovirosis más frecuente, con 50-100 millones de infecciones anuales, cuya mayor parte son asintomáticas o frustradas. A pesar de disponer de una vacuna barata y eficaz, la fiebre amarilla no cesa de hacer estragos en África y Sudamérica [2]. La fiebre de Lassa causa varios miles de casos mortales cada año en África occidental, sobre todo en Sierra Leona y Liberia [3]. La fiebre hemorrágica de CrimeaCongo tiene un área de distribución geográfica muy amplia (África, Eurasia), mientras que la fiebre del Valle del Rift, responsable de epizootias mortales del ganado que suelen preceder a la aparición de casos humanos, después de haber estado confinada durante mucho tiempo en África, ha hecho recientemente su aparición en la península arábiga [4]. A pesar de su gran difusión por los medios de comunicación debido a su elevada mortalidad, las infecciones por virus Ébola o Marburg son infrecuentes y no plantean un problema de salud pública grave. Las fiebres hemorrágicas con síndrome renal relacionadas con los hantavirus son enfermedades mucho más frecuentes, cuya sintomatología va desde las formas graves, como las observadas en Asia, a las de carácter benigno, como las que se producen en Francia.
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Cuadro 1. Fiebres hemorrágicas virales: taxonomía, distribución geográfica, transmisión. Familia, polaridad del ARN
Género
Virus
Enfermedad humana
Distribución geográfica
Modo de transmisión, reservorio
Bunyaviridae
Nairovirus
Virus Congo Crimea
FH de Congo Crimea
África, Asia, Rusia
Garrapatas
ARN -
Flebovirus
Virus del valle del Rift
FH del valle del Rift
África, Arabia, Yemen
Mosquitos
Hantavirus
Hantan
FHSR
Asia (China, Corea, Rusia del este)
Apodemus agrarius
Seúl
FHSR
Europa, Asia, América
Rattus norvegicus
Dobrava
FHSR
Balcanes
Apodemus flavicollis
Puumala
Nefropatía epidémica
Europa
Clethrionomys glareolus
Amarillo
Fiebre amarilla
África, Sudamérica
Aedes aegypti, furcifer, sympsoni
Dengue 1-4
Dengue
Asia, África, América, Caribe
Aedes aegypti
Omsk
FH de Omsk
Rusia (Siberia)
Garrapatas
Bosque de Kyasanur
FH del bosque de Kyasanur
La India (Mysore)
Garrapatas
Alkhurma
FH de Alkhurma
Arabia
Garrapatas
FH de Lassa
África occidental: Sierra Leona, Liberia, Nigeria, Guinea
Mastomys spp.
FH de Argentina
Argentina (Buenos Aires)
Calomys musculinus
FH de Bolivia
Bolivia (Beni)
Calomys callosus
FH de Venezuela
Venezuela (Guanarito)
Sigmodon alstoni y Zigmodomys brevicaula
FH de Brasil
Brasil
¿?
Flaviviridae
Flavivirus
ARN +
Arenaviridae
Arenavirus
Lassa
a
Junin
b
ARN -
Machupo Guanarito Sabia Filoviridae ARN-
Filovirus
b b
b
Marburg
FH de Marburg
África
¿?
Ébola Zaire
FH de Ébola
África
¿?
Ébola Sudán
FH de Ébola
África
¿?
Ébola Costa de Marfil
FH de Ébola
África
¿?
Ébola Reston
Asintomática
Filipinas
¿?
ARN: ácido ribonucleico; FH: fiebre hemorrágica; FHSR: fiebre hemorrágica con síndrome renal. a Arenavirus del Viejo Mundo. b arenavirus del Nuevo Mundo.
■ Taxonomía y estructura de los diversos agentes etiológicos de las fiebres hemorrágicas virales
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Todos los virus responsables de las FHV están dotados de cubierta y su ácido ribonucleico (ARN) es de polaridad negativa, salvo los Flaviviridae que tienen un ARN de polaridad positiva. Se distribuyen en cuatro familias distintas: Flaviviridae y Bunyaviridae, que son dos de las subfamilias de arbovirus, es decir, virus que se multiplican y se transmiten por artrópodos (salvo los hantavirus transmitidos por roedores) [5], Arenaviridae, y Filoviridae, que no son arbovirus. Estos datos se muestran en el Cuadro 1.
■ Aspectos clínicos de las fiebres hemorrágicas virales A pesar de su nombre, no todas las infecciones provocadas por los virus de las FH se acompañan de hemorragias (éstas no son más que la punta del iceberg), pues un gran número de ellas tiene un carácter asintomático o de escasa gravedad. El período de incubación varía de 3 a 7 días como promedio, pero puede llegar a los 21 días en las FH por virus Ébola. El período de invasión se manifiesta por signos inespecíficos, fiebre, mialgias, artralgias, cefaleas y, en ocasiones, exantema cutáneo. La sintomatología puede interrumpirse en estos signos y el paciente evoluciona rápidamente hacia la curación. En el caso contrario, el período de estado se asocia a signos del período de invasión, a menudo agravados, a signos de afectación de otros aparatos (digestivo, cardiovascular, renal, hepatobiliar, nervioso, etc.) y, en ocasiones, a signos hemorrágicos.
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Éstos pueden dar lugar a varios cuadros clínicos, que oscilan desde los más benignos a los más graves (petequias, púrpuras, melenas, hematemesis, metrorragias, hemorragia en el punto de picadura, etc.). Las afectaciones de los otros aparatos también pueden evolucionar (glomerulonefritis, hepatonefritis, afectación de las capas cardíacas, etc.). Al final, el paciente puede curarse con o sin secuelas, pero también puede fallecer por shock cardiovascular, con o sin hemorragias. La sintomatología y la mortalidad varían según el virus implicado.
Fiebre hemorrágica viral por flavivirus Fiebre amarilla La fiebre amarilla suele limitarse a un síndrome febril benigno. En el 15% de los casos se complica en la fase de estado con una hepatonefritis que asocia ictericia, oligoanuria, hemorragias digestivas y hematemesis. En estas formas graves, la mortalidad es del 20-50%. Durante las distintas epidemias, el tramo de edad más afectado parece ser el de 10-40 años, pero también existen formas infantiles [6-9]. Las personas que sobreviven no presentan secuelas.
Dengue El dengue tiene un espectro clínico amplio, que va desde las formas asintomáticas o síndromes febriles inespecíficos a las formas muy graves y mortales. El dengue comienza por un dolor lumbar (también denominado denguero) asociado a fiebre. En su forma banal (fiebre dengue), se manifiesta como una fiebre que evoluciona de forma bifásica, con una corta recesión de los síntomas, seguida de su reaparición asociada a un exantema maculoso de evolución centrípeta. Esta fiebre se Pediatría
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acompaña también de cefaleas intensas, dolor retroorbitario, mialgias y artralgias, así como de náuseas y vómitos. A continuación sigue un largo período de convalecencia marcado por una astenia intensa y por dolor. Este dengue puede complicarse y agravarse para dar lugar a un dengue hemorrágico y/o a un síndrome de shock secundarios a trastornos de la hemostasia con trombocitopenia y coagulopatía, así como a un aumento de la permeabilidad vascular que provoca una hemoconcentración. El dengue hemorrágico se caracteriza por: • fiebre; • tendencia hemorrágica, con al menos uno de los signos siguientes: signo del torniquete positivo, petequias, equimosis o púrpuras, hemorragias mucosas, hematemesis o melena; • trombocitopenia; • evidencias de fuga capilar, que se traducen por una elevación de al menos un 20% del hematocrito, una disminución del hematocrito que supera el 20% con reposición o signos de pleuritis, ascitis o hipoproteinemia. El dengue con síndrome de shock asocia a estos cuatro criterios signos de insuficiencia circulatoria: pulso rápido y débil, hipotensión, frialdad y humedad cutáneas, y agitación. Los dengues graves se han clasificado en cuatro grados de gravedad, del I al IV. Los grados I y II son los dengues hemorrágicos, mientras que los grados III y IV son síndromes de shock. La presencia de una trombocitopenia con hemoconcentración diferencia el dengue hemorrágico de grado I o II de la fiebre dengue. En el grado I, la única manifestación hemorrágica es un signo del torniquete, en el grado II se añaden hemorragias espontáneas, en el grado III una insuficiencia circulatoria y el grado IV se caracteriza por un shock profundo con una presión arterial y un pulso inapreciables [10]. La mortalidad de estas formas graves de dengue es del 2-5%.
Fiebres hemorrágicas virales de Omsk, del bosque de Kyasanur y por virus Alkhurma Se acompañan de una mortalidad del 0,5-3, 3-5 y 25%, respectivamente. La FH de Omsk puede complicarse con una hipoacusia o trastornos neuropsiquiátricos tardíos, mientras que en la FH del bosque de Kyasanur se observan meningoencefalitis tardías.
Fiebre hemorrágica viral por Bunyaviridae Fiebre hemorrágica del Congo-Crimea La mayoría de las infecciones por el virus del Congo-Crimea parecen ser sintomáticas. Entre las FHV, presentan los signos hemorrágicos más graves, que aparecen hacia el tercer o sexto día, con petequias, equimosis amplias, epistaxis, hematemesis, hematuria, melenas, metrorragias, etc. La mortalidad sería del 30% y el fallecimiento se produce entre el 5.° y el 14.° día.
Fiebre del valle del Rift En la mayoría de los casos, la fiebre del valle del Rift recuerda a una gripe banal. En el 1% de las ocasiones, se complica entre el 2.° y el 4.° día con ictericia y hemorragias o, de forma más tardía, con una afectación ocular consistente en disminución de la agudeza visual (5-10% de las infecciones) o meningoencefalitis (5% de los casos).
Fiebres hemorrágicas con síndromes renales Presentan una gravedad variable según el virus responsable. Una de las características de los virus Hantan es su afectación del endotelio vascular, que puede provocar una fuga plasmática y un síndrome de shock. Las FH con síndromes renales comienzan con un síndrome seudogripal y, en las formas graves, se caracterizan por la sucesión de cinco fases: febril, hipotensa, oligúrica, poliúrica y de convalecencia. Las formas más graves son las asiáticas debidas al virus Hantan que asocian un síndrome de afectación renal grave y manifestaciones hemorrágicas intensas, que se expresan en forma de exantema y petequias al principio, para agravarse alcanzando un máximo en la Pediatría
fase de oliguria: epistaxis, hemorragias cutáneas, digestivas, genitourinarias o cerebrales. Las fases hipotensivas y oligúricas son las más críticas, con un 30 y un 50% de mortalidad, respectivamente. La mortalidad es elevada (5-15%). Las formas europeas relacionadas con el virus Puumala evolucionan a la curación en la gran mayoría de los casos, aunque en el 10% de las ocasiones requieren diálisis. Las afectaciones por el virus Seúl o Dobrava presentan una gravedad intermedia [11].
Fiebre hemorrágica viral por arenavirus Fiebre de Lassa En la fiebre de Lassa, además de las manifestaciones clásicas observadas en las FHV, algunos signos de localización sugieren el cuadro, como la afectación orofaríngea (asociada a una amigdalitis purulenta). El dolor torácico, la tos y la pleuritis son muy frecuentes. En un 33% de los casos se observan hemorragias, que son de mal pronóstico, al igual que los edemas faciales y cervicales relacionados con un aumento de la permeabilidad vascular. Entre los signos observados, también debe destacarse la existencia de conjuntivitis, a veces hemorrágicas, de neumonías o pericarditis, así como de manifestaciones neurológicas (meningitis aséptica, encefalitis, encefalopatía) que son de mal pronóstico [3]. La mortalidad es del 15-20% en las formas hospitalizadas. En casi un 33% de los casos se desarrolla una hipoacusia transitoria o definitiva uni o bilateral, bien al final de la enfermedad o durante la convalecencia. La fiebre de Lassa es especialmente grave en las mujeres embarazadas, con una mortalidad elevada tanto en la madre (30% en el último trimestre), como en el feto (75-92%). La transmisión de la madre al lactante es muy frecuente y suele ser mortal para éste.
Fiebres hemorrágicas de Argentina, Bolivia y Venezuela Sus manifestaciones clínicas son muy similares a la fiebre de Lassa y se acompañan de signos de afectación neurológica en el 50% de los casos, con un nivel de gravedad variable. En un principio se describió una mortalidad del 15-30% durante la evolución de estas distintas enfermedades, pero deben revisarse a la baja para las FHV de Bolivia y Venezuela, porque los estudios serológicos han demostrado con posterioridad la existencia de numerosas seroconversiones asintomáticas. Tanto el virus Junin como el de Lassa conllevan una sobremortalidad en las mujeres embarazadas y presentan un riesgo grave para el feto. Se han observado cuadros de hipoacusia en la FHV de Venezuela durante la convalecencia, al igual que en la fiebre de Lassa. Sólo se han descrito tres casos de infección por el virus Sabia, de los cuales dos se produjeron por contagio en laboratorio y sobrevivieron.
Infecciones por filovirus Las infecciones por virus Ébola y Marburg se caracterizan por un inicio súbito que asocia fiebre y astenia intensa, a menudo con una diarrea de un aspecto muy especial (afecal y de color pardo-rojizo), vómitos, dolor abdominal e inyección conjuntival. Las hemorragias aparecen hacia el final de la primera semana de evolución, de forma inconstante (30% de los casos) (gingivorragias, melenas, hematemesis) y, con menos frecuencia aún, dolor torácico, ceguera súbita, hipoestesias, hipoacusia y a veces hipo (que precede al fallecimiento en varias horas o días). La enfermedad evoluciona en 5-10 días hacia la curación o hacia el fallecimiento en un cuadro de shock cardiovascular. Durante la convalecencia, la astenia perdura varias semanas. La mortalidad varía según el virus o el subtipo de virus responsable: 53-65% para el Ébola Sudán y 70-80% para el Ébola Zaire. La mortalidad de las infecciones por el virus Marburg, que al
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principio se estimó en un 30%, se ha reevaluado después de las epidemias recientes de Durba en Zaire y de Angola (82 y 90%).
Aspecto clínico de las fiebres hemorrágicas virales infantiles .
Dengue Es muy frecuente en la edad pediátrica. La inmensa mayoría de los casos se produce en niños menores de 15 años. En los más jóvenes, se manifiesta en la mayoría de las ocasiones como un síndrome febril indiferenciado. En los niños mayores, constituye el cuadro clásico de «fiebre, artralgia y exantema». Las formas más graves suelen observarse en los niños mayores de 5 años, pero también aparecen en los más jóvenes [12-14]. En Asia, los cuadros de dengue hemorrágico y los síndromes de shock afectan sobre todo a los niños menores de 15 años [15, 16]. En América, se encuentran en todas las edades, pero un 33% de los casos mortales corresponde a los niños [17].
Fiebre del valle del Rift Es infrecuente que afecte a los niños menores de 10 años, debido a su modo de contagio [18, 19].
Fiebre de Lassa Es frecuente en los niños, pero a menudo es difícil de diagnosticar debido al carácter inespecífico de los síntomas. Casi siempre es mortal en los bebés infectados de forma intrauterina. En los bebés se ha descrito un síndrome de tumefacción (síndrome del bebé hinchado), indicativo de gravedad y, a menudo, sinónimo de evolución mortal [20]. En los niños de más edad, la enfermedad puede presentarse en forma de diarrea, neumonía o fiebre prolongada no explicada [20]. En un estudio pediátrico realizado en Sierra Leona, en el 60% de los casos se describió la presencia de tos y vómitos, y la tasa de máxima incidencia de la enfermedad se situaba entre los 5 y los 9 años [21].
• los virus cuyo reservorio no se conoce o al menos es incierto, como los filovirus. Deben distinguirse los virus que presentan un gran riesgo de transmisión interhumana (fiebre hemorrágica de CongoCrimea, arenavirus de las FHV, filovirus, FH de Omsk, del bosque de Kyasanur), que son todos ellos virus de nivel 4 de patogenicidad, de aquellos otros en los que el riesgo es nulo y que se manipulan en laboratorios de nivel de contención 2 o 3.
■ Diagnóstico de las fiebres hemorrágicas virales Diagnóstico diferencial El primer diagnóstico que debe descartarse es el del paludismo, sobre todo porque la zona de endemia de las principales FHV se solapa con la del paludismo. Numerosas enfermedades pueden parecerse al cuadro de las FHV: leishmaniosis, leptospirosis, fiebre tifoidea, septicemias, hepatitis virales, sarampión grave, envenenamientos, intoxicaciones, etc. Ante una sospecha de FHV, se debe descartar el diagnóstico de infección por un virus de tipo 4 antes de remitir las muestras sanguíneas a los distintos laboratorios, dado el riesgo de contagio que representan tales muestras. El diagnóstico de estos virus sólo puede realizarse en un laboratorio de nivel 4 de seguridad, con el que no todos los países cuentan. El envío de tales muestras sólo puede realizarse: • tras la aceptación previa del laboratorio de nivel 4; • transportada en un triple embalaje autorizado; • por un transportista autorizado. En una zona de endemia, también es esencial realizar rápidamente el diagnóstico de fiebre amarilla con el fin de aplicar enseguida las medidas de prevención, es decir, vacunación y eliminación de los mosquitos, necesarias para la interrupción de las epidemias.
Infecciones por el virus Ébola
Signos analíticos
Parecen ser relativamente menos frecuentes en los niños respecto a los adultos. Por ejemplo, durante la epidemia de Yambuku (Zaire) en 1976, el 20% de los pacientes tenía menos de 14 años y en la de Gulu (Uganda) el 41% de los casos correspondía a pacientes menores de 18 años, con una mortalidad del 40% [22, 23]. La fiebre es una constante en todos los niños, pero las manifestaciones hemorrágicas son poco comunes (16%). Los niños afectados con más frecuencia con los menores de 5 años, y presentan una tasa de mortalidad más elevada, sin duda debido a los contactos más frecuentes y prolongados con los adultos enfermos, e incluso moribundos [23]. En nuestra experiencia personal, todos los niños lactantes de madres enfermas fallecieron. Durante la última epidemia de FHV por virus Marburg surgida en Angola en 2004, un porcentaje elevado de casos afectó a niños menores de 5 años, con una tasa de mortalidad idéntica a la de los adultos [24].
Son inespecíficos y reflejan la afectación hepática (elevación de la gamma-glutamil-transferasa y de las transaminasas con una proporción AST/ALT elevada), la afectación renal (elevación de la creatininemia y de la uremia, proteinuria), el estado de shock (hemoconcentración, sobre todo en el dengue grave) o la afectación plaquetaria (trombocitopenia).
■ Epidemiología de las fiebres hemorrágicas virales Los diferentes virus de las FHV se diferencian en el aspecto epidemiológico por su reservorio y su modo de transmisión. Se deben diferenciar: • los arbovirus, que presentan un ciclo biológico en el que se asocian huéspedes vertebrados (animal y/o ser humano) y artrópodos hematófagos como los flavivirus, los nairovirus (virus de la fiebre hemorrágica de Congo-Crimea) o los flebovirus (virus de la fiebre del valle del Rift); • los virus cuyo reservorio es un roedor, como los hantavirus o los arenavirus, y que se encuentran bien circunscritos desde el punto de vista geográfico;
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Diagnóstico virológico Se basa en la demostración en los líquidos biológicos del paciente (preferentemente sangre y/o suero conservados a +4 °C, y con menos frecuencia líquido cefalorraquídeo) del virus o de los anticuerpos específicos [25]. Es necesario utilizar dos tipos de técnicas, porque según el estadio de la enfermedad, el virus puede haber desaparecido o bien puede que los anticuerpos aún no se encuentren presentes. Se debe observar en una serie de formas graves de infección por virus Ébola o Lassa que el paciente fallece antes de la aparición de anticuerpos. En las infecciones por virus Hantan, el diagnóstico suele basarse tan solo en la serología. El diagnóstico virológico se orientará según el origen geográfico del paciente, por lo que es esencial una anamnesis detallada y un formulario de información adecuadamente cumplimentado.
Demostración del virus La detección de secuencias virales mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa se ha convertido en el método de diagnóstico más rápido y más sensible; los problema que plantea son el riesgo de falsos positivos por error de manipulación o de falsos negativos por mutación del Pediatría
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virus [26]. La técnica de detección del antígeno viral mediante un análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) es muy sensible en el caso de las FHV por filovirus o en la fiebre de Lassa. Las técnicas de referencia siguen siendo el aislamiento viral, bien en cultivo celular (las células más utilizadas son las Vero E6, que son células renales de mono, o incluso células de mosquitos para los arbovirus) o bien por inoculación intracerebral en ratones recién nacidos (fiebre amarilla, fiebre hemorrágica de Congo-Crimea). Siguen estando limitadas a los laboratorios de investigación y, según el tipo de virus que se sospeche, deben realizarse en laboratorios de seguridad máxima.
Demostración de anticuerpos Se basa principalmente en la demostración de las inmunoglobulinas M específicas mediante ELISA y en la inmunofluorescencia, que permite un diagnóstico rápido. Aunque existen reactivos comerciales para el diagnóstico del dengue o de los virus Hantan, la excepcionalidad y peligrosidad de los otros virus de las FH hace que no se disponga de reactivos comerciales para estos virus, y que se sinteticen en los laboratorios P4 para su uso único. Debe recordarse que en las FHV por virus de nivel 4, el diagnóstico debe establecerse de inmediato, con el fin de aplicar o suspender las medidas estrictas de protección del personal y del entorno, así como el tratamiento específico si existiera.
■ Tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales Los tratamientos sintomáticos son los más utilizados en ausencia de medidas terapéuticas específicas adaptadas a cada virus: consisten en la asociación de rehidratación, tratamiento del shock, analgesia, evitación de las inyecciones intramusculares, derivados salicilados, etc. Se debe vigilar el riesgo nosocomial (cf supra). En el dengue, el principal riesgo es la aparición de un dengue hemorrágico y/o de un síndrome de shock que pueden provocar el fallecimiento del paciente. Para detectarlos, el enfermo debe someterse a controles diarios del hematocrito para detectar una hemoconcentración, así como a un recuento plaquetario. Cualquier elevación del hematocrito del 20% o mayor respecto al valor basal debe hacer que se aplique una rehidratación parenteral, preferentemente con una mezcla a partes iguales de suero glucosado al 5% y de suero salino fisiológico, que se adaptará según la evolución de los signos clínicos y del hematocrito del paciente. Si aparecen signos de shock, la perfusión del líquido de reposición debe acelerarse y, según el estado del paciente, debe administrarse plasma o derivados plasmáticos, así como aplicar oxigenoterapia (v. [27] para un protocolo detallado). El tratamiento de los niños y el de los adultos siguen los mismos principios. El único tratamiento antiviral específico es la ribavirina. Su actividad se ha demostrado para el tratamiento de las FHV por el virus Lassa: si se administra de forma precoz en la enfermedad (antes del 6.° día), disminuye de modo muy significativo la mortalidad [28]. En las formas graves de la fiebre de Lasa en adultos, se administra i.v. durante 10 días, con una dosis de carga de 30 mg/kg y después se pasa a 16 mg/kg cada 6 horas durante 4 días y luego a 8 mg/kg cada 8 horas durante otros 6 días. También se ha demostrado que tiene una cierta eficacia para las infecciones por la fiebre hemorrágica de CongoCrimea, así como en las hantavirosis por vía oral (30 mg/kg de dosis de carga y después 15 mg/kg cada 6 horas durante 4 días, para concluir con 7,5 mg/kg cada 8 horas durante otros 6 días) o intravenosa [29-31]. Se ha publicado un caso de tratamiento de fiebre hemorrágica de Congo-Crimea pediátrica con ribavirina en un niño de 4 años, con una posología de 4 mg/kg en infusión dos veces al día durante 7 días [32]. Pediatría
Existen otros fármacos que están en proceso de investigación, en especial distintos inhibidores de la S adenosil homocisteínahidrolasa, tales como la deasa-adenosina, que son activos contra el virus Ébola en un modelo de infección experimental en ratones [33]. El plasma de los pacientes convalecientes es el mejor tratamiento de la fiebre hemorrágica de Argentina, aunque existe un 10% de trastornos neurológicos tardíos, pero resolutivos. Sucede lo mismo con las infecciones por virus Machupo y Guanarito. Su eficacia no se ha podido demostrar desde un punto de vista científico con claridad en las otras FHV, como en la fiebre de Lassa o en la FH de Ébola; en esta última, aunque se han observado resultados alentadores durante el tratamiento de un pequeño grupo de pacientes en Kikwitt, se trataría de un estudio empírico y los resultados observados en monos son contradictorios. En cambio, el tratamiento de los primates no humanos infectados por el virus Ébola mediante la proteína recombinante anticoagulante de nematodo rNAPc2 (potente inhibidor del factor tisular), previene el fallecimiento de un 33% de los animales y prolonga la vida de los demás [34]. Otros fármacos que también son muy prometedores son los fosforodiamidato morfolino-oligómeros complementarios dirigidos contra las proteínas VP24, VP35 y L del virus Ébola, que protegen a los ratones y cobayas de forma pre y postexposición, y previenen el fallecimiento del 75% de los macacos infectados si se administran antes de la exposición. También se ha logrado proteger a cobayas contra una infección letal por el virus Ébola mediante la inyección postexposición de pequeños ARN interferentes dirigidos contra la polimerasa viral [35]. Los otros tratamientos inmunológicos (anticuerpos monoclonales recombinantes, inmunoglobulinas asociadas al interferón-a 2B recombinante [activo contra el Ébola], linfocitos T citotóxicos [transferencia pasiva], interferones) se encuentran por el momento en fase de investigación.
■ Profilaxis Vacunación La única vacuna ampliamente disponible contra las FHV es la de la fiebre amarilla, que ha mostrado su eficacia desde hace mucho tiempo. No obstante, a pesar de ser barata, la tasa de cobertura vacunal en los países endémicos es escasa. Se trata de una vacuna viva atenuada preparada con huevo. Puede administrarse a partir del año de edad. Las principales contraindicaciones son la alergia al huevo y la gestación; el riesgo que presenta su uso en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, se está estudiando. Existe una vacuna atenuada contra el virus Junin (Candid 1), que se utiliza en los grupos de riesgo en Argentina y que ofrecería una protección cruzada contra el virus Machupo [36]. No se dispone de vacunas humanas contra las otras FHV. Numerosos estudios se centran en la elaboración de una vacuna contra el dengue: el principal obstáculo es la existencia de cuatro serotipos y la necesidad de obtener una inmunidad contra estos cuatro serotipos para evitar los fenómenos de facilitación y la aparición de dengue hemorrágico en caso de infección por un serotipo contra el que no se habría desarrollado inmunidad. Se han probado con éxito vacunas experimentales contra el virus Lassa o Ébola en modelos de mono. Por desgracia, las escasas perspectivas de mercado que ofrecen estas vacunas hacen que su comercialización futura sea muy improbable [37, 38].
Medidas de protección Las campañas de eliminación de los mosquitos y de los focos de sus larvas, así como el uso de mosquiteras son eficaces para luchar contra la propagación de las FHV transmitidas por mosquitos, como la fiebre amarilla, el dengue o la fiebre del valle del Rift.
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E – 4-285-C-10 ¶ Fiebres hemorrágicas virales
En ausencia de vacuna y de tratamiento específico, las medidas de precaución son fundamentales para evitar la propagación de las FHV de tipo 4. El tratamiento de estos pacientes en los países que dispongan de medios adecuados debe hacerse de forma ideal en una unidad especializada, en una habitación de aislamiento con presión negativa dotada de filtros absolutos y de esclusa de entrada y por parte de personal informado del riesgo, con una formación adecuada y equipación especializada (mascarilla, traje de protección, botas, gafas, etc.). El tratamiento de estos pacientes sobre el terreno en los países endémicos (por lo general con escasos recursos económicos) ha sido descrito con detalle en un protocolo elaborado por la Organización Mundial de la Salud y por el Center for Disease Control de Atlanta [39]. Se basa sobre todo en: • el aislamiento de los pacientes (tiendas o salas de hospital con acceso restringido y desinfectadas varias veces al día); • la utilización de protecciones individuales para el personal y la familia; • la utilización amplia de lejía; • la manipulación y el enterramiento de los cadáveres por personal formado y bien equipado; • la educación de las poblaciones. Se puede consultar al médico sobre la conducta que debe seguirse ante una persona que haya estado en contacto con un paciente afectado por una FHV de nivel 4. Existen tres niveles de riesgo: • bajo (por ejemplo, en el caso de un compañero de viaje en avión), que no requiere más que una vigilancia sistemática; • moderado (por ejemplo, el caso precedente que haya tenido otros contactos además de los de simple vecindad, familia, personal sanitario, entorno autóctono), que requiere una autovigilancia diaria de posibles síntomas (que se deben haber explicado con anterioridad), durante unas 3 semanas, con una exploración médica semanal; • elevado (por ejemplo, en el caso de un contacto mucoso, una herida, inyección o un error de manipulación en el laboratorio); en esta situación se debe efectuar una vigilancia diaria y medicalizada en el hospital, si es posible en una estructura de aislamiento que disponga de una esclusa de entrada. Entre las infecciones por virus de tipo 4, la fiebre de Lassa es la que se ha importado con más frecuencia en Europa en los últimos años.
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A.-J. Georges, AEIP, médecin-biologiste des Hôpitaux, Fonctionnaire de sécurité-défense ([email protected]). ADR 05 INSERM Rhône-Alpes, Auvergne, Hôpital du Vinatier, Bat. 452B, 95, boulevard Pinel, 69500 Bron, France. M.-C. Georges-Courbot, AEIP, médecin biologiste ([email protected]). Laboratoire INSERM « P4 Jean Mérieux », 21, avenue Tony Garnier, 69365 Lyon cedex 07, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: Georges A.-J., Georges-Courbot M.-C. Fiebres hemorrágicas virales. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pediatría, 4-285-C-10, 2008.
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7
Fiebres hemorrágicas virales A.-J. Georges, M.-C. Georges-Courbot Los agentes responsables de fiebres hemorrágicas virales son virus de ácido ribonucleico que pertenecen a cuatro familias distintas: Flaviviridae, Bunyaviridae, Filoviridae y Arenaviridae. Desde el punto de vista clínico, las formas asintomáticas son las más frecuentes. Entre las formas sintomáticas, muchas no comprenden hemorragias evidentes, pero pueden acompañarse de una tasa de mortalidad elevada. En el aspecto epidemiológico, la mayor parte de estos agentes presenta un reservorio animal (zoonosis), algunos pueden transmitirse por aerosoles y el período de incubación varía entre 1-3 semanas. En la actualidad, sólo existen unos pocos medicamentos eficaces (con excepción de la ribavirina, que es activa sobre todo contra los arenavirus) y muy pocas vacunas. Por tanto, la profilaxis es esencial y puede aplicarse sobre el terreno mediante la utilización de barreras protectoras entre la persona receptora y la fuente de virus. El diagnóstico se ha simplificado recientemente gracias a la utilización de la biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa): en urgencias, esta prueba puede realizarse sobre el terreno y después confirmarse mediante el aislamiento del agente en un laboratorio de nivel de contención P3 o P4. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Fiebres hemorrágicas virales; Flaviviridae; Bunyaviridae; Filoviridae; Arenaviridae; Virus de ARN; Reservorio de virus; Transmisión viral
Plan ¶ Introducción
1
¶ Taxonomía y estructura de los diversos agentes etiológicos de las fiebres hemorrágicas virales
2
¶ Aspectos clínicos de las fiebres hemorrágicas virales Fiebre hemorrágica viral por flavivirus Fiebre hemorrágica viral por Bunyaviridae Fiebre hemorrágica viral por arenavirus Infecciones por filovirus Aspecto clínico de las fiebres hemorrágicas virales infantiles
2 2 3 3 3 4
¶ Epidemiología de las fiebres hemorrágicas virales
4
¶ Diagnóstico de las fiebres hemorrágicas virales Diagnóstico diferencial Signos analíticos Diagnóstico virológico
4 4 4 4
¶ Tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales
5
¶ Profilaxis Vacunación Medidas de protección
5 5 5
■ Introducción El concepto de fiebre hemorrágica viral (FHV) se impuso a principios del siglo XX con el descubrimiento en un intervalo de varios años del virus de la fiebre amarilla en Senegal y, después, del virus de la fiebre del valle del Rift en Kenia. Este concepto reagrupa varias infecciones que comparten el mismo tipo de cuadro clínico inicial y que pueden estar causadas por Pediatría
virus pertenecientes a cuatro familias distintas de virus: Flaviviridae, Filoviridae, Arenaviridae y Bunyaviridae [1]. Estos virus difieren por otra parte: • por su nivel de patogenicidad. Algunos son muy patógenos y contagiosos, por lo que deben manipularse en laboratorios de máxima seguridad (virus de tipo 4); • por su modo de contaminación: contacto con productos animales o humanos infectados, picadura de artrópodos (en cuyo caso se habla de arbovirus); • por su distribución geográfica; • por su letalidad. La mayor parte de estos virus causan antropozoonosis. El dengue representa la arbovirosis más frecuente, con 50-100 millones de infecciones anuales, cuya mayor parte son asintomáticas o frustradas. A pesar de disponer de una vacuna barata y eficaz, la fiebre amarilla no cesa de hacer estragos en África y Sudamérica [2]. La fiebre de Lassa causa varios miles de casos mortales cada año en África occidental, sobre todo en Sierra Leona y Liberia [3]. La fiebre hemorrágica de CrimeaCongo tiene un área de distribución geográfica muy amplia (África, Eurasia), mientras que la fiebre del Valle del Rift, responsable de epizootias mortales del ganado que suelen preceder a la aparición de casos humanos, después de haber estado confinada durante mucho tiempo en África, ha hecho recientemente su aparición en la península arábiga [4]. A pesar de su gran difusión por los medios de comunicación debido a su elevada mortalidad, las infecciones por virus Ébola o Marburg son infrecuentes y no plantean un problema de salud pública grave. Las fiebres hemorrágicas con síndrome renal relacionadas con los hantavirus son enfermedades mucho más frecuentes, cuya sintomatología va desde las formas graves, como las observadas en Asia, a las de carácter benigno, como las que se producen en Francia.
1
E – 4-285-C-10 ¶ Fiebres hemorrágicas virales
Cuadro 1. Fiebres hemorrágicas virales: taxonomía, distribución geográfica, transmisión. Familia, polaridad del ARN
Género
Virus
Enfermedad humana
Distribución geográfica
Modo de transmisión, reservorio
Bunyaviridae
Nairovirus
Virus Congo Crimea
FH de Congo Crimea
África, Asia, Rusia
Garrapatas
ARN -
Flebovirus
Virus del valle del Rift
FH del valle del Rift
África, Arabia, Yemen
Mosquitos
Hantavirus
Hantan
FHSR
Asia (China, Corea, Rusia del este)
Apodemus agrarius
Seúl
FHSR
Europa, Asia, América
Rattus norvegicus
Dobrava
FHSR
Balcanes
Apodemus flavicollis
Puumala
Nefropatía epidémica
Europa
Clethrionomys glareolus
Amarillo
Fiebre amarilla
África, Sudamérica
Aedes aegypti, furcifer, sympsoni
Dengue 1-4
Dengue
Asia, África, América, Caribe
Aedes aegypti
Omsk
FH de Omsk
Rusia (Siberia)
Garrapatas
Bosque de Kyasanur
FH del bosque de Kyasanur
La India (Mysore)
Garrapatas
Alkhurma
FH de Alkhurma
Arabia
Garrapatas
FH de Lassa
África occidental: Sierra Leona, Liberia, Nigeria, Guinea
Mastomys spp.
FH de Argentina
Argentina (Buenos Aires)
Calomys musculinus
FH de Bolivia
Bolivia (Beni)
Calomys callosus
FH de Venezuela
Venezuela (Guanarito)
Sigmodon alstoni y Zigmodomys brevicaula
FH de Brasil
Brasil
¿?
Flaviviridae
Flavivirus
ARN +
Arenaviridae
Arenavirus
Lassa
a
Junin
b
ARN -
Machupo Guanarito Sabia Filoviridae ARN-
Filovirus
b b
b
Marburg
FH de Marburg
África
¿?
Ébola Zaire
FH de Ébola
África
¿?
Ébola Sudán
FH de Ébola
África
¿?
Ébola Costa de Marfil
FH de Ébola
África
¿?
Ébola Reston
Asintomática
Filipinas
¿?
ARN: ácido ribonucleico; FH: fiebre hemorrágica; FHSR: fiebre hemorrágica con síndrome renal. a Arenavirus del Viejo Mundo. b arenavirus del Nuevo Mundo.
■ Taxonomía y estructura de los diversos agentes etiológicos de las fiebres hemorrágicas virales
.
Todos los virus responsables de las FHV están dotados de cubierta y su ácido ribonucleico (ARN) es de polaridad negativa, salvo los Flaviviridae que tienen un ARN de polaridad positiva. Se distribuyen en cuatro familias distintas: Flaviviridae y Bunyaviridae, que son dos de las subfamilias de arbovirus, es decir, virus que se multiplican y se transmiten por artrópodos (salvo los hantavirus transmitidos por roedores) [5], Arenaviridae, y Filoviridae, que no son arbovirus. Estos datos se muestran en el Cuadro 1.
■ Aspectos clínicos de las fiebres hemorrágicas virales A pesar de su nombre, no todas las infecciones provocadas por los virus de las FH se acompañan de hemorragias (éstas no son más que la punta del iceberg), pues un gran número de ellas tiene un carácter asintomático o de escasa gravedad. El período de incubación varía de 3 a 7 días como promedio, pero puede llegar a los 21 días en las FH por virus Ébola. El período de invasión se manifiesta por signos inespecíficos, fiebre, mialgias, artralgias, cefaleas y, en ocasiones, exantema cutáneo. La sintomatología puede interrumpirse en estos signos y el paciente evoluciona rápidamente hacia la curación. En el caso contrario, el período de estado se asocia a signos del período de invasión, a menudo agravados, a signos de afectación de otros aparatos (digestivo, cardiovascular, renal, hepatobiliar, nervioso, etc.) y, en ocasiones, a signos hemorrágicos.
2
Éstos pueden dar lugar a varios cuadros clínicos, que oscilan desde los más benignos a los más graves (petequias, púrpuras, melenas, hematemesis, metrorragias, hemorragia en el punto de picadura, etc.). Las afectaciones de los otros aparatos también pueden evolucionar (glomerulonefritis, hepatonefritis, afectación de las capas cardíacas, etc.). Al final, el paciente puede curarse con o sin secuelas, pero también puede fallecer por shock cardiovascular, con o sin hemorragias. La sintomatología y la mortalidad varían según el virus implicado.
Fiebre hemorrágica viral por flavivirus Fiebre amarilla La fiebre amarilla suele limitarse a un síndrome febril benigno. En el 15% de los casos se complica en la fase de estado con una hepatonefritis que asocia ictericia, oligoanuria, hemorragias digestivas y hematemesis. En estas formas graves, la mortalidad es del 20-50%. Durante las distintas epidemias, el tramo de edad más afectado parece ser el de 10-40 años, pero también existen formas infantiles [6-9]. Las personas que sobreviven no presentan secuelas.
Dengue El dengue tiene un espectro clínico amplio, que va desde las formas asintomáticas o síndromes febriles inespecíficos a las formas muy graves y mortales. El dengue comienza por un dolor lumbar (también denominado denguero) asociado a fiebre. En su forma banal (fiebre dengue), se manifiesta como una fiebre que evoluciona de forma bifásica, con una corta recesión de los síntomas, seguida de su reaparición asociada a un exantema maculoso de evolución centrípeta. Esta fiebre se Pediatría
Fiebres hemorrágicas virales ¶ E – 4-285-C-10
acompaña también de cefaleas intensas, dolor retroorbitario, mialgias y artralgias, así como de náuseas y vómitos. A continuación sigue un largo período de convalecencia marcado por una astenia intensa y por dolor. Este dengue puede complicarse y agravarse para dar lugar a un dengue hemorrágico y/o a un síndrome de shock secundarios a trastornos de la hemostasia con trombocitopenia y coagulopatía, así como a un aumento de la permeabilidad vascular que provoca una hemoconcentración. El dengue hemorrágico se caracteriza por: • fiebre; • tendencia hemorrágica, con al menos uno de los signos siguientes: signo del torniquete positivo, petequias, equimosis o púrpuras, hemorragias mucosas, hematemesis o melena; • trombocitopenia; • evidencias de fuga capilar, que se traducen por una elevación de al menos un 20% del hematocrito, una disminución del hematocrito que supera el 20% con reposición o signos de pleuritis, ascitis o hipoproteinemia. El dengue con síndrome de shock asocia a estos cuatro criterios signos de insuficiencia circulatoria: pulso rápido y débil, hipotensión, frialdad y humedad cutáneas, y agitación. Los dengues graves se han clasificado en cuatro grados de gravedad, del I al IV. Los grados I y II son los dengues hemorrágicos, mientras que los grados III y IV son síndromes de shock. La presencia de una trombocitopenia con hemoconcentración diferencia el dengue hemorrágico de grado I o II de la fiebre dengue. En el grado I, la única manifestación hemorrágica es un signo del torniquete, en el grado II se añaden hemorragias espontáneas, en el grado III una insuficiencia circulatoria y el grado IV se caracteriza por un shock profundo con una presión arterial y un pulso inapreciables [10]. La mortalidad de estas formas graves de dengue es del 2-5%.
Fiebres hemorrágicas virales de Omsk, del bosque de Kyasanur y por virus Alkhurma Se acompañan de una mortalidad del 0,5-3, 3-5 y 25%, respectivamente. La FH de Omsk puede complicarse con una hipoacusia o trastornos neuropsiquiátricos tardíos, mientras que en la FH del bosque de Kyasanur se observan meningoencefalitis tardías.
Fiebre hemorrágica viral por Bunyaviridae Fiebre hemorrágica del Congo-Crimea La mayoría de las infecciones por el virus del Congo-Crimea parecen ser sintomáticas. Entre las FHV, presentan los signos hemorrágicos más graves, que aparecen hacia el tercer o sexto día, con petequias, equimosis amplias, epistaxis, hematemesis, hematuria, melenas, metrorragias, etc. La mortalidad sería del 30% y el fallecimiento se produce entre el 5.° y el 14.° día.
Fiebre del valle del Rift En la mayoría de los casos, la fiebre del valle del Rift recuerda a una gripe banal. En el 1% de las ocasiones, se complica entre el 2.° y el 4.° día con ictericia y hemorragias o, de forma más tardía, con una afectación ocular consistente en disminución de la agudeza visual (5-10% de las infecciones) o meningoencefalitis (5% de los casos).
Fiebres hemorrágicas con síndromes renales Presentan una gravedad variable según el virus responsable. Una de las características de los virus Hantan es su afectación del endotelio vascular, que puede provocar una fuga plasmática y un síndrome de shock. Las FH con síndromes renales comienzan con un síndrome seudogripal y, en las formas graves, se caracterizan por la sucesión de cinco fases: febril, hipotensa, oligúrica, poliúrica y de convalecencia. Las formas más graves son las asiáticas debidas al virus Hantan que asocian un síndrome de afectación renal grave y manifestaciones hemorrágicas intensas, que se expresan en forma de exantema y petequias al principio, para agravarse alcanzando un máximo en la Pediatría
fase de oliguria: epistaxis, hemorragias cutáneas, digestivas, genitourinarias o cerebrales. Las fases hipotensivas y oligúricas son las más críticas, con un 30 y un 50% de mortalidad, respectivamente. La mortalidad es elevada (5-15%). Las formas europeas relacionadas con el virus Puumala evolucionan a la curación en la gran mayoría de los casos, aunque en el 10% de las ocasiones requieren diálisis. Las afectaciones por el virus Seúl o Dobrava presentan una gravedad intermedia [11].
Fiebre hemorrágica viral por arenavirus Fiebre de Lassa En la fiebre de Lassa, además de las manifestaciones clásicas observadas en las FHV, algunos signos de localización sugieren el cuadro, como la afectación orofaríngea (asociada a una amigdalitis purulenta). El dolor torácico, la tos y la pleuritis son muy frecuentes. En un 33% de los casos se observan hemorragias, que son de mal pronóstico, al igual que los edemas faciales y cervicales relacionados con un aumento de la permeabilidad vascular. Entre los signos observados, también debe destacarse la existencia de conjuntivitis, a veces hemorrágicas, de neumonías o pericarditis, así como de manifestaciones neurológicas (meningitis aséptica, encefalitis, encefalopatía) que son de mal pronóstico [3]. La mortalidad es del 15-20% en las formas hospitalizadas. En casi un 33% de los casos se desarrolla una hipoacusia transitoria o definitiva uni o bilateral, bien al final de la enfermedad o durante la convalecencia. La fiebre de Lassa es especialmente grave en las mujeres embarazadas, con una mortalidad elevada tanto en la madre (30% en el último trimestre), como en el feto (75-92%). La transmisión de la madre al lactante es muy frecuente y suele ser mortal para éste.
Fiebres hemorrágicas de Argentina, Bolivia y Venezuela Sus manifestaciones clínicas son muy similares a la fiebre de Lassa y se acompañan de signos de afectación neurológica en el 50% de los casos, con un nivel de gravedad variable. En un principio se describió una mortalidad del 15-30% durante la evolución de estas distintas enfermedades, pero deben revisarse a la baja para las FHV de Bolivia y Venezuela, porque los estudios serológicos han demostrado con posterioridad la existencia de numerosas seroconversiones asintomáticas. Tanto el virus Junin como el de Lassa conllevan una sobremortalidad en las mujeres embarazadas y presentan un riesgo grave para el feto. Se han observado cuadros de hipoacusia en la FHV de Venezuela durante la convalecencia, al igual que en la fiebre de Lassa. Sólo se han descrito tres casos de infección por el virus Sabia, de los cuales dos se produjeron por contagio en laboratorio y sobrevivieron.
Infecciones por filovirus Las infecciones por virus Ébola y Marburg se caracterizan por un inicio súbito que asocia fiebre y astenia intensa, a menudo con una diarrea de un aspecto muy especial (afecal y de color pardo-rojizo), vómitos, dolor abdominal e inyección conjuntival. Las hemorragias aparecen hacia el final de la primera semana de evolución, de forma inconstante (30% de los casos) (gingivorragias, melenas, hematemesis) y, con menos frecuencia aún, dolor torácico, ceguera súbita, hipoestesias, hipoacusia y a veces hipo (que precede al fallecimiento en varias horas o días). La enfermedad evoluciona en 5-10 días hacia la curación o hacia el fallecimiento en un cuadro de shock cardiovascular. Durante la convalecencia, la astenia perdura varias semanas. La mortalidad varía según el virus o el subtipo de virus responsable: 53-65% para el Ébola Sudán y 70-80% para el Ébola Zaire. La mortalidad de las infecciones por el virus Marburg, que al
3
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principio se estimó en un 30%, se ha reevaluado después de las epidemias recientes de Durba en Zaire y de Angola (82 y 90%).
Aspecto clínico de las fiebres hemorrágicas virales infantiles .
Dengue Es muy frecuente en la edad pediátrica. La inmensa mayoría de los casos se produce en niños menores de 15 años. En los más jóvenes, se manifiesta en la mayoría de las ocasiones como un síndrome febril indiferenciado. En los niños mayores, constituye el cuadro clásico de «fiebre, artralgia y exantema». Las formas más graves suelen observarse en los niños mayores de 5 años, pero también aparecen en los más jóvenes [12-14]. En Asia, los cuadros de dengue hemorrágico y los síndromes de shock afectan sobre todo a los niños menores de 15 años [15, 16]. En América, se encuentran en todas las edades, pero un 33% de los casos mortales corresponde a los niños [17].
Fiebre del valle del Rift Es infrecuente que afecte a los niños menores de 10 años, debido a su modo de contagio [18, 19].
Fiebre de Lassa Es frecuente en los niños, pero a menudo es difícil de diagnosticar debido al carácter inespecífico de los síntomas. Casi siempre es mortal en los bebés infectados de forma intrauterina. En los bebés se ha descrito un síndrome de tumefacción (síndrome del bebé hinchado), indicativo de gravedad y, a menudo, sinónimo de evolución mortal [20]. En los niños de más edad, la enfermedad puede presentarse en forma de diarrea, neumonía o fiebre prolongada no explicada [20]. En un estudio pediátrico realizado en Sierra Leona, en el 60% de los casos se describió la presencia de tos y vómitos, y la tasa de máxima incidencia de la enfermedad se situaba entre los 5 y los 9 años [21].
• los virus cuyo reservorio no se conoce o al menos es incierto, como los filovirus. Deben distinguirse los virus que presentan un gran riesgo de transmisión interhumana (fiebre hemorrágica de CongoCrimea, arenavirus de las FHV, filovirus, FH de Omsk, del bosque de Kyasanur), que son todos ellos virus de nivel 4 de patogenicidad, de aquellos otros en los que el riesgo es nulo y que se manipulan en laboratorios de nivel de contención 2 o 3.
■ Diagnóstico de las fiebres hemorrágicas virales Diagnóstico diferencial El primer diagnóstico que debe descartarse es el del paludismo, sobre todo porque la zona de endemia de las principales FHV se solapa con la del paludismo. Numerosas enfermedades pueden parecerse al cuadro de las FHV: leishmaniosis, leptospirosis, fiebre tifoidea, septicemias, hepatitis virales, sarampión grave, envenenamientos, intoxicaciones, etc. Ante una sospecha de FHV, se debe descartar el diagnóstico de infección por un virus de tipo 4 antes de remitir las muestras sanguíneas a los distintos laboratorios, dado el riesgo de contagio que representan tales muestras. El diagnóstico de estos virus sólo puede realizarse en un laboratorio de nivel 4 de seguridad, con el que no todos los países cuentan. El envío de tales muestras sólo puede realizarse: • tras la aceptación previa del laboratorio de nivel 4; • transportada en un triple embalaje autorizado; • por un transportista autorizado. En una zona de endemia, también es esencial realizar rápidamente el diagnóstico de fiebre amarilla con el fin de aplicar enseguida las medidas de prevención, es decir, vacunación y eliminación de los mosquitos, necesarias para la interrupción de las epidemias.
Infecciones por el virus Ébola
Signos analíticos
Parecen ser relativamente menos frecuentes en los niños respecto a los adultos. Por ejemplo, durante la epidemia de Yambuku (Zaire) en 1976, el 20% de los pacientes tenía menos de 14 años y en la de Gulu (Uganda) el 41% de los casos correspondía a pacientes menores de 18 años, con una mortalidad del 40% [22, 23]. La fiebre es una constante en todos los niños, pero las manifestaciones hemorrágicas son poco comunes (16%). Los niños afectados con más frecuencia con los menores de 5 años, y presentan una tasa de mortalidad más elevada, sin duda debido a los contactos más frecuentes y prolongados con los adultos enfermos, e incluso moribundos [23]. En nuestra experiencia personal, todos los niños lactantes de madres enfermas fallecieron. Durante la última epidemia de FHV por virus Marburg surgida en Angola en 2004, un porcentaje elevado de casos afectó a niños menores de 5 años, con una tasa de mortalidad idéntica a la de los adultos [24].
Son inespecíficos y reflejan la afectación hepática (elevación de la gamma-glutamil-transferasa y de las transaminasas con una proporción AST/ALT elevada), la afectación renal (elevación de la creatininemia y de la uremia, proteinuria), el estado de shock (hemoconcentración, sobre todo en el dengue grave) o la afectación plaquetaria (trombocitopenia).
■ Epidemiología de las fiebres hemorrágicas virales Los diferentes virus de las FHV se diferencian en el aspecto epidemiológico por su reservorio y su modo de transmisión. Se deben diferenciar: • los arbovirus, que presentan un ciclo biológico en el que se asocian huéspedes vertebrados (animal y/o ser humano) y artrópodos hematófagos como los flavivirus, los nairovirus (virus de la fiebre hemorrágica de Congo-Crimea) o los flebovirus (virus de la fiebre del valle del Rift); • los virus cuyo reservorio es un roedor, como los hantavirus o los arenavirus, y que se encuentran bien circunscritos desde el punto de vista geográfico;
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Diagnóstico virológico Se basa en la demostración en los líquidos biológicos del paciente (preferentemente sangre y/o suero conservados a +4 °C, y con menos frecuencia líquido cefalorraquídeo) del virus o de los anticuerpos específicos [25]. Es necesario utilizar dos tipos de técnicas, porque según el estadio de la enfermedad, el virus puede haber desaparecido o bien puede que los anticuerpos aún no se encuentren presentes. Se debe observar en una serie de formas graves de infección por virus Ébola o Lassa que el paciente fallece antes de la aparición de anticuerpos. En las infecciones por virus Hantan, el diagnóstico suele basarse tan solo en la serología. El diagnóstico virológico se orientará según el origen geográfico del paciente, por lo que es esencial una anamnesis detallada y un formulario de información adecuadamente cumplimentado.
Demostración del virus La detección de secuencias virales mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa se ha convertido en el método de diagnóstico más rápido y más sensible; los problema que plantea son el riesgo de falsos positivos por error de manipulación o de falsos negativos por mutación del Pediatría
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virus [26]. La técnica de detección del antígeno viral mediante un análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) es muy sensible en el caso de las FHV por filovirus o en la fiebre de Lassa. Las técnicas de referencia siguen siendo el aislamiento viral, bien en cultivo celular (las células más utilizadas son las Vero E6, que son células renales de mono, o incluso células de mosquitos para los arbovirus) o bien por inoculación intracerebral en ratones recién nacidos (fiebre amarilla, fiebre hemorrágica de Congo-Crimea). Siguen estando limitadas a los laboratorios de investigación y, según el tipo de virus que se sospeche, deben realizarse en laboratorios de seguridad máxima.
Demostración de anticuerpos Se basa principalmente en la demostración de las inmunoglobulinas M específicas mediante ELISA y en la inmunofluorescencia, que permite un diagnóstico rápido. Aunque existen reactivos comerciales para el diagnóstico del dengue o de los virus Hantan, la excepcionalidad y peligrosidad de los otros virus de las FH hace que no se disponga de reactivos comerciales para estos virus, y que se sinteticen en los laboratorios P4 para su uso único. Debe recordarse que en las FHV por virus de nivel 4, el diagnóstico debe establecerse de inmediato, con el fin de aplicar o suspender las medidas estrictas de protección del personal y del entorno, así como el tratamiento específico si existiera.
■ Tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales Los tratamientos sintomáticos son los más utilizados en ausencia de medidas terapéuticas específicas adaptadas a cada virus: consisten en la asociación de rehidratación, tratamiento del shock, analgesia, evitación de las inyecciones intramusculares, derivados salicilados, etc. Se debe vigilar el riesgo nosocomial (cf supra). En el dengue, el principal riesgo es la aparición de un dengue hemorrágico y/o de un síndrome de shock que pueden provocar el fallecimiento del paciente. Para detectarlos, el enfermo debe someterse a controles diarios del hematocrito para detectar una hemoconcentración, así como a un recuento plaquetario. Cualquier elevación del hematocrito del 20% o mayor respecto al valor basal debe hacer que se aplique una rehidratación parenteral, preferentemente con una mezcla a partes iguales de suero glucosado al 5% y de suero salino fisiológico, que se adaptará según la evolución de los signos clínicos y del hematocrito del paciente. Si aparecen signos de shock, la perfusión del líquido de reposición debe acelerarse y, según el estado del paciente, debe administrarse plasma o derivados plasmáticos, así como aplicar oxigenoterapia (v. [27] para un protocolo detallado). El tratamiento de los niños y el de los adultos siguen los mismos principios. El único tratamiento antiviral específico es la ribavirina. Su actividad se ha demostrado para el tratamiento de las FHV por el virus Lassa: si se administra de forma precoz en la enfermedad (antes del 6.° día), disminuye de modo muy significativo la mortalidad [28]. En las formas graves de la fiebre de Lasa en adultos, se administra i.v. durante 10 días, con una dosis de carga de 30 mg/kg y después se pasa a 16 mg/kg cada 6 horas durante 4 días y luego a 8 mg/kg cada 8 horas durante otros 6 días. También se ha demostrado que tiene una cierta eficacia para las infecciones por la fiebre hemorrágica de CongoCrimea, así como en las hantavirosis por vía oral (30 mg/kg de dosis de carga y después 15 mg/kg cada 6 horas durante 4 días, para concluir con 7,5 mg/kg cada 8 horas durante otros 6 días) o intravenosa [29-31]. Se ha publicado un caso de tratamiento de fiebre hemorrágica de Congo-Crimea pediátrica con ribavirina en un niño de 4 años, con una posología de 4 mg/kg en infusión dos veces al día durante 7 días [32]. Pediatría
Existen otros fármacos que están en proceso de investigación, en especial distintos inhibidores de la S adenosil homocisteínahidrolasa, tales como la deasa-adenosina, que son activos contra el virus Ébola en un modelo de infección experimental en ratones [33]. El plasma de los pacientes convalecientes es el mejor tratamiento de la fiebre hemorrágica de Argentina, aunque existe un 10% de trastornos neurológicos tardíos, pero resolutivos. Sucede lo mismo con las infecciones por virus Machupo y Guanarito. Su eficacia no se ha podido demostrar desde un punto de vista científico con claridad en las otras FHV, como en la fiebre de Lassa o en la FH de Ébola; en esta última, aunque se han observado resultados alentadores durante el tratamiento de un pequeño grupo de pacientes en Kikwitt, se trataría de un estudio empírico y los resultados observados en monos son contradictorios. En cambio, el tratamiento de los primates no humanos infectados por el virus Ébola mediante la proteína recombinante anticoagulante de nematodo rNAPc2 (potente inhibidor del factor tisular), previene el fallecimiento de un 33% de los animales y prolonga la vida de los demás [34]. Otros fármacos que también son muy prometedores son los fosforodiamidato morfolino-oligómeros complementarios dirigidos contra las proteínas VP24, VP35 y L del virus Ébola, que protegen a los ratones y cobayas de forma pre y postexposición, y previenen el fallecimiento del 75% de los macacos infectados si se administran antes de la exposición. También se ha logrado proteger a cobayas contra una infección letal por el virus Ébola mediante la inyección postexposición de pequeños ARN interferentes dirigidos contra la polimerasa viral [35]. Los otros tratamientos inmunológicos (anticuerpos monoclonales recombinantes, inmunoglobulinas asociadas al interferón-a 2B recombinante [activo contra el Ébola], linfocitos T citotóxicos [transferencia pasiva], interferones) se encuentran por el momento en fase de investigación.
■ Profilaxis Vacunación La única vacuna ampliamente disponible contra las FHV es la de la fiebre amarilla, que ha mostrado su eficacia desde hace mucho tiempo. No obstante, a pesar de ser barata, la tasa de cobertura vacunal en los países endémicos es escasa. Se trata de una vacuna viva atenuada preparada con huevo. Puede administrarse a partir del año de edad. Las principales contraindicaciones son la alergia al huevo y la gestación; el riesgo que presenta su uso en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, se está estudiando. Existe una vacuna atenuada contra el virus Junin (Candid 1), que se utiliza en los grupos de riesgo en Argentina y que ofrecería una protección cruzada contra el virus Machupo [36]. No se dispone de vacunas humanas contra las otras FHV. Numerosos estudios se centran en la elaboración de una vacuna contra el dengue: el principal obstáculo es la existencia de cuatro serotipos y la necesidad de obtener una inmunidad contra estos cuatro serotipos para evitar los fenómenos de facilitación y la aparición de dengue hemorrágico en caso de infección por un serotipo contra el que no se habría desarrollado inmunidad. Se han probado con éxito vacunas experimentales contra el virus Lassa o Ébola en modelos de mono. Por desgracia, las escasas perspectivas de mercado que ofrecen estas vacunas hacen que su comercialización futura sea muy improbable [37, 38].
Medidas de protección Las campañas de eliminación de los mosquitos y de los focos de sus larvas, así como el uso de mosquiteras son eficaces para luchar contra la propagación de las FHV transmitidas por mosquitos, como la fiebre amarilla, el dengue o la fiebre del valle del Rift.
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En ausencia de vacuna y de tratamiento específico, las medidas de precaución son fundamentales para evitar la propagación de las FHV de tipo 4. El tratamiento de estos pacientes en los países que dispongan de medios adecuados debe hacerse de forma ideal en una unidad especializada, en una habitación de aislamiento con presión negativa dotada de filtros absolutos y de esclusa de entrada y por parte de personal informado del riesgo, con una formación adecuada y equipación especializada (mascarilla, traje de protección, botas, gafas, etc.). El tratamiento de estos pacientes sobre el terreno en los países endémicos (por lo general con escasos recursos económicos) ha sido descrito con detalle en un protocolo elaborado por la Organización Mundial de la Salud y por el Center for Disease Control de Atlanta [39]. Se basa sobre todo en: • el aislamiento de los pacientes (tiendas o salas de hospital con acceso restringido y desinfectadas varias veces al día); • la utilización de protecciones individuales para el personal y la familia; • la utilización amplia de lejía; • la manipulación y el enterramiento de los cadáveres por personal formado y bien equipado; • la educación de las poblaciones. Se puede consultar al médico sobre la conducta que debe seguirse ante una persona que haya estado en contacto con un paciente afectado por una FHV de nivel 4. Existen tres niveles de riesgo: • bajo (por ejemplo, en el caso de un compañero de viaje en avión), que no requiere más que una vigilancia sistemática; • moderado (por ejemplo, el caso precedente que haya tenido otros contactos además de los de simple vecindad, familia, personal sanitario, entorno autóctono), que requiere una autovigilancia diaria de posibles síntomas (que se deben haber explicado con anterioridad), durante unas 3 semanas, con una exploración médica semanal; • elevado (por ejemplo, en el caso de un contacto mucoso, una herida, inyección o un error de manipulación en el laboratorio); en esta situación se debe efectuar una vigilancia diaria y medicalizada en el hospital, si es posible en una estructura de aislamiento que disponga de una esclusa de entrada. Entre las infecciones por virus de tipo 4, la fiebre de Lassa es la que se ha importado con más frecuencia en Europa en los últimos años.
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A.-J. Georges, AEIP, médecin-biologiste des Hôpitaux, Fonctionnaire de sécurité-défense ([email protected]). ADR 05 INSERM Rhône-Alpes, Auvergne, Hôpital du Vinatier, Bat. 452B, 95, boulevard Pinel, 69500 Bron, France. M.-C. Georges-Courbot, AEIP, médecin biologiste ([email protected]). Laboratoire INSERM « P4 Jean Mérieux », 21, avenue Tony Garnier, 69365 Lyon cedex 07, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: Georges A.-J., Georges-Courbot M.-C. Fiebres hemorrágicas virales. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pediatría, 4-285-C-10, 2008.
Disponible en www.emc-consulte.com/es Algoritmos
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