Fièvres hémorragiques virales

) ~.........................................................................................,...................,................ REVUE GiNeRALE

FiSvreshbmorragiques virales 1 re PARTIE

Maladies historiques,maladies nouvellesbmergentes F Vachon

Dbfinition et historique

Clinique de rbanimation des maladies infectieuses, hbpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France. ReCu le 30 janvier 1997, accept6 le 24 juin 1997.

Les Ctats febriles aigus vite accompagnes de saignements diffus sont toujours annonciateurs de gravid, plus encore lorsqu’ils &latent en CpidCmie. Les virus en ont alors le quasiapanage ; la fievre jaune est un exemple seculaire. Le nouvel interet Porte a la survenue d’une tievre hemorragique virale (FHV) aigue d’allure Cpidemique a en fait CtC inaugure par la survenue, au tours de la guerre de Coree ( 195 l1953), de plus de 3 000 cas d’une fievre hemorragique de CorCe chez des militaires americains, associee a une atteinte r&ale aigue. Cette maladie d’allure nouvelle peut Ctre retrouvee sous des noms divers dans l’histoire de la Chine ancienne et, plus recemment, en Mandchourie vers 1930 (epidemic hemorrhagic fever), dans les pays d’Europe du NordOuest vers 1934 (nephropathia epidemica) ; plusieurs milliers de cas furent observes pendant la Seconde Guerre mondiale. En 1962, Gajdusek proposa de regrouper ces infections manifestement proches, sous le terme de fievre hemorragique avec syndrome renal (FHSR), choix enterin par l’organisation mondiale de la Sante

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(OMS) en 1983 sur la base d’une Ctiologie mettant en cause des virus d’un meme genre (Hantavirus), et ce, m&me si le syndrome hemorragique n’y est en fait rencontre que dans moins de 50 % des cas. Les investigations menees des lors de par le monde, avec des moyens trks nouveaux d’identification virale, ont rapidement permis d’affier que de nombreuses FHV sevissent, en particulier en bouffees Cpidemiques. C’est ainsi qu’a cbte des classiques fikre jaune et dengue hemorragique dues a des Flavivirus, et des hantaviroses precedemment evoquees, deux autres genres de virus taxonomiquement differents furent reconnus a l’origine d’une fievre hemorragique : les Arenavirus et les Filovirus. D’autres virus tels que le virus Chikungunya (genre Alphavirus, famille des Togaviridae) sont susceptibles de comporter des formes hemorragiques ; pour autant, il n’est pas habitue1 de les inclure dans les FHV. Le tableau clinique de toutes les FHV est assez voisin, mais des atteintes visc6rales plus particulibres selon chaque virus sont possibles. Une diathese hemorragique, soustendue par une agression endotheliale capillaire, en est le point commun.

RfSaanUrg 1998 ; 7 : 389402 0 Elsevier,

Paris

. . . F. . Vihon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..*.......................................

Virus responsables et leurs transmissions Une quinzaine de virus sont actuellement reconnus comme responsables de FHV ; ils appartiennent a quatre familles differentes (tableau I). Ce sont tous des virus a ARN. Chacun Porte le nom de la maladie qu’il entraine ou le nom du lieu ou du tours d’eau aupres duquel il a CtC isole pour la premiere fois. Certains sont presents dans de tres vastes zones, comme les Huntavirus, connus sur tous les continents. D’autres, comme le virus de la fievre de la vallee du Rift, ne sont connus que dans certaines regions du globe (Afrique) et d’autres sont encore plus localiSCS(Machupo, Sabia). Tous ces virus ont en commun des particular&% Cpidemiologiques qui justifient aussi leur regroupement. Leur point commun le plus important est d’etre des zoonoses. En effet, nombre de ces virus sont des Arbovirus (arthropod-borne virus). 11sse multiplient aussi bien chez les moustiques (insectes, six pattes) fievre jaune, dengue, fievre de la vallee du Rift - que chez les tiques (acariens) (arachnides, huit pattes) fievre de CrimCe-Congo, de la for& de Kyasanur, d’Omsk - et chez leurs h&es vertebres. L’arthropode s’infecte et transmet le virus lors du repas sanguin (le sang de la tique peut 6tre contaminant par sa morsure et si on Ccrase le corps au lieu de le decrocher avec precaution) ; une transmission transovarienne et trans-stades permet le passage du virus a la descendance, ce qui assure son maintien dans la nature. Les Arenavirus et les Huntuvirus sont, quant a eux, transmis par des petits rongeurs qui en sont les reservoirs de virus car ils les hebergent et les propagent toute leur vie sans en Ctre affect&. Tous ces virus peuvent Ctre infectants directement a partir R6an Urg 1998;

7 1389-402

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des excretions des animaux (urines, selles, salive), ou de leur sang. La transmission par voie d’aerosol intervient, Bmanant des excreta ou des cadavres animaux, en particulier dans des pieces confmees (cabanes, granges...). Une contamination interhumaine (contagion) peut Ctre observee avec certains de ces virus (Arenavirus, Filovirus surtout). Elle peut &tre accrue en milieu hospitalier (infection nosocomiale) par contact avec le sang viremique, directement ou surtout par le reemploi pour cause de p&nie de seringues et d’aiguilles non sterilides, declenchant alors des explosions Cpidemiques meurtrieres (fievres de Lassa, d’Ebola). Au laboratoire, des accidents professionnels peuvent aussi survenir. Pour ces raisons, la manipulation de tels virus necessite des laboratoires de haute s&mite (classe 4).

tmergence de ces viroses (nouveauxvirus ? nouvelles maladies ?) et leur contr8le [I-S] Que les virus habituellement au contact d’une population evoluent, que les h&es animaux viennent B changer, que l’&cosyst&me ou se perpetuent les cycles de transmission soit modifie, la rupture qui s’ensuit dans l’equilibre nature1 peut provoquer de redoutables Cpidemies. De telles conditions nouvelles sont le plus souvent creees par le genie humain, tout particulierement les importantes modifications de l’environnement : changement de type d’agriculture suscitant l’arrivee de nouveaux rongeurs et de nouvelles techniques (les machines agricoles vont Ccraser les rongeurs), creation de barrages et de nouvelles modalites d’irrigation modifiant la faune terrestre et augmentant la densite des moustiques vec-___

FiPvres he’morragiques virales (P partie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......

TABLEAU

Flavivifidae

I. Virus

associes

aux

fi&+vres

Flavivirus

Bunyaviridae

Amaril,de lafievrejaune de ladengue,types 1-4 de lafievrehemorragiqued’0ms.k de lafievrede lafortt de Kyasanur ~______~-----de la fievre de la vallee du Rift Phlebovirus Nairovirus de lafievre hemorragiqueCrimee-Congo Ha&an Hantavirus Puumala Dobrova Seoul

hbmorragiques

moustiques moustiques tiques tiques moustiques tiques

I

Filoviridae

l

FHSR

: fbre

Arenavirus

Filovirus hbmorragique

avec

humaines.

-

fievrejaune denguehemorragique fievrehemorragiqued’0msk fievrede lafor$t de Kyasanur fikre de lavalleedu Rift fievrehemorragiqueCrimee-Congo

rongeurs

nephropathiaepidemica FHSR tievrehemorragiquede Coree

rongeurs

;;;z;;;;;;onatre]

Junin Machupo Guanarito Sabia Lassa

rongeurs

fievrehemorragiqueargentine fievre hemorragiquebolivienne fievre hemorragiquevenezueiienne fievrehemorragiquedu Bresil fievrede Lassa

Marburg Ebola

singes inconnus

fievrede Marburg fievred’Ebola

sin nombre Bayou BlackCreekCanal Arenaviridae

virales

syndrome

renal

; ** SPH

teurs, deforestations larges, migrations humaines de masse, modifications des comportements individuels et sociaux, concernant par exemple les modes de transport, le commerce, les materiels et activites medicaux. Tous ces bouleversements de l’ecosystbme provoquent notamment des rapprochements avec de nouveaux animaux, porteurs de nouveaux virus, avec souvent un accroissement de la densite de ces animaux. Des Cchanges interhumains differents, plus frequents, peuvent ensuite accentuer les diffusions. Ce sont la les raisons principales qui font qu’une maladie d’allure nouvelle (au moins pour la region) peut apparaitre alors sous une forme initialement Cpidemique et meurtriere. Le plus souvent, le virus identifie existait deja mais Ctait rest6 inaperqu. L’emergence vraie d’une nouvelle ma____

: syndrome

pulmonaire

SpH’ *

des Hantavirus.

ladie peut nCanmoins, bien qu’exceptionnellement, relever d’abord d’une modification de la virulence ou de l’aptitude a se propager d’un virus present. Or, les virus a ARN sont particulibrement predisposes a etre des virus Cmergents. La plasticite de leur genome, les mecanismes de replication ainsi que la superposition des processus de transcription et de replication au tours de la multiplication virale donnent lieu a de multiples possibilites de variabilit6 genetique par mutation, recombinaison ou reassortiment. En ce sens, ils constituent un defi en termes de contrble des maladies infectieuses.

Principes ghbaux du contrble de ces viroses 11s decoulent de la connaissance de la chaine Cpidemiologique lorsqu’elle est bien Ctablie et des moyens d’intervention possibles. On peut 391 __

envisager le controle des rongeurs PCridomestiques (deratisation), la vaccination des especes sauvages (lievre de la vallee du Rift). On doit se proteger contre les piqures de moustiques (a defaut de leur eradication) et vis-a-vis des contacts avec les tiques. Le mieux est de posseder un vaccin et de vacciner les populations humaines (libvre jaune). Les reseaux de surveillance intemationale active mis en place par I’OMS depuis quelques decennies sont tres vigilants et apportent de plus en plus d’informations sur les Cvenements qui se produisent, permettant de prendre rapidement, en cas de besoin, les mesures (barrieres sanitaires) qui s’imposent. I1 faudrait pouvoir predire les consequences Ccologiques des grands travaux, en termes de faune sauvage et de Sante publique. 11n’y a cependant aucun critere pour prevoir

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quand et comment une nouvelle zoonose pathogene importante va surgir. En milieu hospitalier, l’adoption permanente des mesures d’hygibne de soins - dites precautions universelles vis-a-vis des risques d’exposition au sang (et de la voie respiratoire le cas Ccheant) devrait suffire a interdire (ou a faire cesser) les explosions Cpidtmiques d’origine nosocomiale.

Syndrome clinique des fikvres hemorragiques virales La periode d’incubation est de 2 a 2 1 jours, plus courte pour les virus cytolytiques. Le debut est aigu, progressif ou soudain, debutant par une fievre tlevee (40 “C), pseudogrippal (myalgies, arthalgies) ; la maladie Cvolue en moins de 15 jours. La leucopenie habituelle dans les viroses est souvent remplade par une hyperleucocytose. L’apparition des symptomes hemorragiques est le moment crucial (entre le 3” et le 8e jour) avec saignements muqueux diffus (nez, gorge, conjonctives) et cutants (points de piqQre, purpura, ecchymoses). Les hemorragies viscerales sont essentiellement gastro-intestinales (hematembse, melaena), vaginales ou urinaires. Un accouchement, une intervention chirurgicale les favorisent. A c&C de formes mod&es, spontanement resolutives, les cas graves sont marques par l’atteinte tres rapide de l’etat general avec, assez souvent, une atteinte viscerale dominante seIon le tropisme du virus en cause (tableau II) : hepatite cytolytique, insuffisance renale aigue, meningoendphalite, myocardite, cedeme pulmonaire aigu ; plus generalement survient un choc hypovoltmique, hemorragique ou par fuite capillaire. Ce sont la les principales causes de d&s. Le taux de letalite des FHV depasse

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souvent 10 % et peut atteindre des taux t&s tleves (80 % pour Ebola). Toutefois, les chiffres rapport& sont Ctablis a partir des cas les plus patents ; ils seraient bien plus faibles si l’on incluait les formes non diagnostiquees ou inapparentes, difficiles a chiffrer. Lorsque les malades survivent, il n’y a le plus souvent aucune stquelle, quelle que soit la gravite initiale.

Diagnostic virologique La manipulation de ces virus necessite des laboratoires de haute s&mite (classe 4) permettant la protection du manipulateur et de l’environnement. Le diagnostic direct vise a caracttriser le virus et/au ses constituants. L’isolement du virus est generalement r&&se sur du sang total ou du serum, eventuellement sur du materiel de biopsie. Si certaines lignees permettent l’isolement de tous les virus des FHV (Vero E6), d’autres sont plus sensibles a tel ou tel virus. L’identification se fait le plus souvent par immunofluorescence (AC monoclonaux ou polyclonaux), dans certains cas par seroneutralisation (Arenavirus). L’isolement des Hantavirus (Hantaan except@ est rarement couronne de succ&s, la viremie &ant tres faible. La recherche d’antigene peut &tre realiste en pratiquant des captures d’antigenes a l’aide de sandwich Elisa. Malheureusement, les reactifs ne sont pas commercialids. L’interet de la recherche du genome par amplification genique (RT-PCR) a Cte demontre depuis 1993 pour porter un diagnostic precoce, notamment pour les virus tres difficiles a isoler (Hantavirus). Cette technique, outre sa sensibilite et sa rapidite, a pour avantage de permettre une manipulation de materiel non infectieux (ARN). Par amplification, il est possible de caracteriser le virus en cause, .--

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voire de realiser des sequenqages de souches pour des etudes phylogeniques. Ces techniques ne sont, a ce jour, bien developpees que pour les Hantavirus. Le diagnostic indirect ou serologique ne permet pas un diagnostic de certitude mais est souvent le seul a pouvoir &tre mis en ceuvre. L’inhibition de I’hemagglutination et la tixation du complement ont CtClargement utilisees dans le passe, mais ces techniques ne presentent plus d’interet actuellement. La seroneutralisation est peu pratiquee. La methode la plus utilisee repose sur la recherche des anticorps par immunofluorescence a I’aide de cellules Vero E6 infectees, mais elle ne permet pas la recherche des anticorps dans la fraction IgM, ce qui explique son remplacement progressif par les techniques Elisa qui permettent de differencier IgG et IgM.

Diagnostic diffbrentiel De man&e schematique et selon les regions, avant de conclure a l’une de ces infections (y compris en phase Cpidemique), on doit Climiner, compte tenu de leur frequence locale, un accbs palustre grave, une salmonellose, une rickettsiose (les traitements specifiques sont inefficaces). Mais on peut aussi discuter une hepatite virale grave, voire fulminante, une leptospirose ictero-hemorragique [9], ou m&me une hemopathie aigd.

Physiopathologie des troubles hBmorragiques [lo-141 L’infection puis la replication virale dans les cellules lympho’ides disseminent le virus dans tout I’organisme. La penetration du virus dans les monocytes est une phase importante pre&ant l’elimination avec mort cellu-

Fzikres hcfmorragiques virales (Ire partie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......

TABLEAU

II. Syndromes

cliniques

des fibvres hdmorragiques

virales.

2-20 majeur majeur absent mod&e delafievrejaune 3-6 _---__ mod&e modem mineur absent 25 Dengue hemorragiquedeladenQUe 5-8 ~___ __ I___- ._...__.___.. -- ..-.-.-- - ..- ._- ..--.. .-..-. .----- ------ ---------- ------ ~------_~ Fievredelavallee delafievrede absent 30-50 majeur majeur mod&e du Rift lavalleedu Rift Fievrejaune

Fievrehemorragique delafievrehemorragique 2-9 Crimee-Congo Crimee-Congo Fievrede laforet delafievrede 3-8 lafor& de Kyasanur de Kyasanur .--~ FievrehemOrraQiqUedelafievrehemorragique 3-8 d’0msk d’0msk FievrehemOrraQiqUeRantaan avecsyndromerenal

2-42

Fievrehemorragique Junin argentine

majeur

majeur

mineur

absent

3&50

mineur

mineur

mod&e

absent

5-10

mineur

mineur

modem

absent

0,4-2,5

rare

mineur

majeur

2-5

rare .----

mod&e

mineur

15-30

rare

mod&e

mineur

1Q-25

mod& mineur

Fievrehemorragique Machup bolivienne 3-l 6

mineur

majeur

modem

absent

20-30

Fievrehemorragique Marburg deMarburg

3-9

majeur

majeur

mineur

absent

20-30

sinnombre SyndromepulmonaireBayou des/-&&virus BlackCreekCanal

5-6

Fievrede Lassa

Lassa

laire (par n&rose ou apoptose). Les monocytes contenant le virus adherent aux cellules endotheliales capillaires en lib&ant alors des mediateurs (TNFa, IL 6 notamment). Ces cytokines seraient directement responsables des deux phenomenes physiopathologiques qui caracterisent les FHV : - une augmentation de la permbabilit& vasculaire avec fuite capillaire responsable d’une hypovolemie, voire d’un choc ; - une activation des facteurs de la coagulation avec thrombopenie et coagulopathie facilitant les saigne-

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-

ments, et parfois, bien que rarement, une coagulation intravasculaire dissemince (CIVD). L’activation des fractions du complement (C3a, C5a) interviendrait dans le mCme sens. Cette atteinte de l’endothelium modifierait l’adhesivite plaquettaire, et des ltsions constituees des capillaires et des veinules seraient a l’origine des hemorragies cliniques. La penetration du virus dans les monocytes et les macrophages pourrait aussi &tre facilitee par des anticorps circulants non neutralisants et des immuns complexes. Neanmoins, le ter393 ~~

-

42

rain individuel ou ethnique, la virulence de la souche, sont aussi mis en cause. Le tropisme plus particulier de certains de ces virus pour certains capillaires, renaux ou pulmonaires, expliquerait les tableaux cliniques correspondants. Les virus non cytolytiques, Arenavirus notamment, n’entrainent guitre de lesions viscerales specifiques majeures et la thrombopenie y est souvent moderee ; neanmoins, ils inhibent l’activitt plaquettaire et perturbent les facteurs de coagulation. On admet

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qu’ils infectent les lymphocytes B et T et inhibent de ce fait la production des anticorps specifiques pendant plusieurs semaines, permettant ainsi l’installation de viremies de haute densite et prolongees, a la source de leur grande capacite de contagion. Les virus a tropisme hepatique (virus de la tievre jaune, de la dengue mais aussi Bunyavirus et Filovirus) entrainent une insuffisance hepatique quelquefois fulminante, qui est alors a l’origine des troubles hemorragiques et metaboliques en sus des atteintes capillaires diffuses.

Anatomopathologie Ces maladies ne provoquent le plus souvent aucune lesion anatomique caracdristique. La plupart des organes sont le siege d’une congestion vasculaire, d’hemorragies capillaires, d’infiltrations perivasculaires monolymphocytaires, sans n&rose ni reaction inflammatoire. Les lesions hepatiques de la fievre jaune font exception a ce manque de specificite.

Principes gb&aux du traitement [lo, 15,161 La premiere FHV traitee spbcifiquement avec succes par un antiviral, la ribavirine, fut la fievre de Lassa en 1986. Des lors, la sensibilite de tous ces virus a ce medicament a CtC testee : il se revele indressant contre les Arenavirus et les Bunyavirus (Hantavirus, virus de la fievre Crimee-

1 Epstein PR. Emerging diseases and ecosystern instability. New threats to public health. Am J Public Health 1995 ; 85 : 168-73 2 Gubler DJ. The global resurgence of arboviral diseases. Trans Roy Sot Trap Hyg 1996 ; 90 : 449-51

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Congo et, a un moindre degre, de la fievre de la vallee du Rift). 11 reste sans effet sur les Filovirus et il est peu actif sur les Flavivirus. L’interferon n’a pas donne de resultats probants. Les traitements symptomatiques, y compris en termes de reanimation, sont pratiques dans ce contexte particulier de troubles hemorragiques majeurs, avec thrombopenie notamment. Cela implique d’exclure les actes invasifs d’investigation et de reduire les autres au strict necessaire, si besoin sous couvert de facteurs de substitution. Une seconde particularite est celle des risques de contagion pour le personnel soignant : la fibvre d’Ebola peut ttre donnee pour exemple a ce titre. Dans tous les cas, il faut proscrire l’usage de l’acide acetyl-salicylique et Cviter celui du paractkunol (du fait de ses risques hepatotoxiques) meme a doses usuelles si le foie est touch6 par le virus. D’une maniere get&ale, &ant donne le processus d’hyperpermeabilite capillaire diffuse sousjacent, il faut prendre les plus grandes precautions (en vitesse de perfusion et en quantite) lors des apports intraveineux, notamment de sang, en particulier en cas de choc hypovolemique. Le risque de creer ou d’aggraver une hypoxernie, particulierement avec les Hantavirus, est majeur.

Les fievres hemorragiques virales sont parmi les plus remarqdes des maladies nouvelles Cmergentes. Elles sont

aussi des plus redoutables, qu’elles soient exotiques ou non. Des efforts doivent &tre faits dans le domaine de la santk publique avec mise en place de structures d’alerte, de reseaux regionaux d’etude et de surveillance precoce de ces maladies G-ales, disperses a la surface du globe, ce qui requiert une sensibilisation de tous, medecins et politiques, a ces problemes. Le diagnostic virologique doit Cvoluer pour rendre les diagnostics directs et indirects plus rapidement accessibles, y compris dans les pays en voie de developpement concern&. La creation de centres de recherches sur les maladies virales emergentes doit done Ctre a l’ordre du jour pour detecter les virus d’intCri3 medical, leurs vecteurs et leurs h&es, les cycles naturels de transmission des virus, mais aussi pour former les medecins et les chercheurs en ce domaine, enfin pour concevoir les strategies de lutte et de prevention. La prevention vaccinale fait l’objet de nombreuses recherches en tours : un vaccin anti-Hantaan est en essai phase II chez l’homme. Des essais au stade animal sont en tours pour les virus Lassa, de la vallee du Rift, Ebola et Marburg. Le vaccin contre la fievre de la vallee du Rift a un inten humain mais aussi vCtCrinaire, avec des implications economiques. Parallelement aux vaccins utilisant des proteines purifiCes sont developpes des vaccins recombinants, des vaccins utilisant des vecteurs viraux (vaccine), et les recherches s’orientent vers des souches genetiquement modifiees a virulence attenuee. n

3 Kilbourne ED. Les nouvelles maladies virales. JAMA H 1990 ; 2 : 842-6 4Morse SS, Schuederberg A. Emerging viruses: the evolution of viruses and viral diseases. J Infect Dis 1990 ; 162 : 1-7

5 Murphy FA, Nathanson N. The emergence of new virus diseases: an overview. Semin Viral 1994 ; 5 : 87-102 6 Martet G, Coue JC, Lecamus JL. tpidemiologie et prophylaxie des fievres hemorragiques virales. Med Trap 1990 ; 50 : 331-8

Conclusion

394-

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Fitvres hlmorragiques virales (2epartie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......

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10 Hemostatic impairment associated with hemorrhagic fever viruses. Rev Infect Dis 1989 ; II : S669-S896 11 Feldman H, Bugany H, Mahner F, Klenk HD, Dreuckhahn D, Schnittler HJ. Filovirus-induced endothelial leakage triggered by infected monocytesmacrophages. J Vim/ 1996 ; 70 : 2208-i 4 12 Morens DM. Antibody dependent enhancement of infection and the pathogenesis of viral diseases. C/in Infect 13s 1994 ; 19 : 500-l 2

ze PARTIE

Diversit et actualit Introduction RemarquCes surtout lorsqu’elles &latent sous forme CpidCmique, les fi&vres hkmorragiques virales sont aussi bien des maladies historiques que des maladies nouvelles. Dans les deux cas, exotiques ou non, elles dCfraient rkgulibrement l’actualitk depuis 20 ans. Souvent graves, elles provoquent, surtout lorsqu’elles sont t&s contagieuses, de sCrieux problkmes de santC publique.

Fikvres hemorragiques dues a des F/wi~k~s Fihre jaune (virus Amaril) [I, 21 Premi&re maladie humaine reconnue d’origine virale en 1901, elle a entrain6 des hkcatombes dans les rCgions tropicales de 1’Afrique puis des Amkiques pendant des sibcles. Depuis une centaine d’anrkes, la lutte contre le moustique vecteur (Aedes

aegypti) et la vaccination

ont CtC efficacement utiliskes, au point de donner l’impression qu’il s’agit 18 d’une maladie purement historique alors qu’elle fait un retour notable depuis 1980. En AmCrique du Sud, cette maladie reste effectivement assez bien contrk lee. La fiitvre jaune selvatique se maintient dans un cycle forestier entre son rkservoir, les singes, et son vecteur, le moustique Haemagogus. Les humains non vaccinks peuvent se contaminer en ptrktrant dans la profondeur des for&s. La &vre jaune urbaine, dont le rCservoir est l’homme, ne se voit plus (la demikre CpidCmie date de 1954 2 Trinidad), mais le retour d’A aegypti dans les villes est une certitude. En Afrique tropicale, la situation est beaucoup moins satisfaisante. Le cycle forestier du virus entre les singes et les moustiques est moins &anche car plusieurs espkces d’Aedes y participent et certaines (A simpsoni) 395 __-

13 Cardosa MJ, Porter-field JS, Gordon S. Complement receptor mediates enhanted Flavivirus replication in macrophages. J Exp Med 1983 ; 158 : 258-63 14 Cummini D. Arenaviral haemorrhagic fevers. Blood Rev 1991 ; 5 : 129-37 15 McCormick JB, King IJ, Webb PA et al. Lassa fever, effective therapy with ribavirin. N Eflgl J Med 1986 ; 314 : 20-6 16 Monath TP. Ribavirin, interferon, and antibody approaches to prophylaxis and therapy for viral hemorrhagic fevers. Curr Opin Infect Dis 1990 ; 3 : 824-33

interviennent entre le singe et l’homme ainsi qu’entre la for& et la savane. Des flambCes t!pidCmiques sont rkgulikrement observkes dans ces regions, les autochtones n’ktant ni vaccinks ni immunids en l’absence de circulation du virus dans leur zone. L’une d’elles issue du Nigeria avec une mortalitC de 50 % en 1986, a touchC 40 000 personnes dans toute la rCgion avec 8 000 d&s en 2 ans. En 1979, deux touristes franqais ont contract6 la maladie au tours d’une randonnke dans l’inttkieur du S&-&gal et sont d&Cd&. Globalement, 2 000 cas ont Ctk rCpertori& de 1986 CI1995 en AmCrique du Sud et dix fois plus en Afrique, chiffres sous-estim& d’ailleurs. Bien que le vecteur soit present, il n’y a jamais eu de f%vre jaune en Asie et en OcCanie tropicales sans explication satisfaisante. L’incubation est courte (3 B 6 jours) aprks la piq0re. Le tableau peut Ctre discret, mod&C ou assez grave Cvoquant une htpatite A, un accks palustre, durant alors de 2 B 8 jours, spontanement rksolutif mCme si de petits signes hCmorragiques peuvent etre observCs. Les formes inapparentes sont nombreuses.

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La fievre jaune classique est trbs grave, avec une mortalite qui atteint 50 % (elle est de 20 % pour l’ensemble des cas averes). Son debut est t&s febrile avec une bradycardie relative (signe de Faget) et une proteinurie importante. Au 4” jour, apres une remission, le caractbre toxique s’exteriorise par la survenue d’hemorragies importantes surtout digestives mais aussi superficielles, une oligo-anurie, une myocardite et surtout une insuffisance hepatique cytolytique aigue, parfois fulminante, entrainant le d&es vers le 7”-10” jour (hepatonephrite hemorragique). Le tableau biologique correspond aux defaillances viscerales aigues en tours, les desordres hemorragiques Ctant essentiellement lies a l’insuffkance hepatique aigue. Seuls les tests serologiques de neutralisation peuvent eliminer des Flavivirus voisins. En Afrique centrale, le diagnostic peut se discuter avec la flevre d’Ebola. L’examen histologique du foie, possible chez les seuls malades decedes, montre des lesions caracteristiques : n&rose hyaline eosinophile des hepatocytes formant les corps de Councilman, steatose microvacuolaire des hepatocytes, desorganisation trab&ulaire du lobule hepatique. 11 faut isoler le malade des moustiques vecteurs s’ils circulent dans la zone. Le vaccin 17 D attenue protege contre toutes les souches mais le taux de couverture vaccinale de la population africaine exposee n’est que de 5 B 20 %.

Dengue hemorragique (virus de la dengue) [3-131 La dengue est transmise a I’homme principalement par le moustique A aegypti. Elle est connue depuis 1780 et s&it dans la plupart des rCgions intertropicales de tous les continents et meme en Europe meridionale. C’est une maladie bknigne mais en expansion importante, qui concer-

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ne aujourd’hui deux milliards d’individus, les enfants d’abord, mais aussi les voyageurs dans ces regions avec des millions de cas chaque an&e. C’est le virus (avec ses quatre serotypes, 1 a 4) le plus transporte entre les arthropodes et les humains (seuls vertebres concern&). En Afrique et en Malaisie, on a mis en evidence un cycle forestier entre les singes et diverses especes d’Aedes (A albopictus, par exemple), notamment pour le virus de type 2. Apres une incubation de 2 a 15 jours (le plus souvent 5 a 8 jours), la maladie febrile pseudogrippale, tres myalgique, est habituellement benigne et dure environ I semaine avec parfois une eruption maculopapuleuse. Les formes hemorragiques peuvent Ctre le fait des quatre serotypes du virus. Les observations initiales faites en Asie avaient laisse soupconner la responsabilite d’une deuxieme infection par un serotype different du premier. Les etudes in vitro et les constatations epidemiologiques, notamment chez les enfants selon leur age, avaient accredit& cette these defendue par Halstead [3]. L’ascension rapide des anticorps et la presence d’immuns complexes, facilitant la penetration virale dans les monocytes, Ctaient mises en cause. L’existence de formes hemorragiques lors de primoinvasions, et l’extension de ces formes dans des regions non hyperendemiques, Carai’bes a partir de 198 1 : Cuba, puis Venezuela ( 1990), Guyane francaise, Martinique, Guadeloupe, ont revele une expansion des formes graves correspondant a celle de la dengue elle-m&me, qui serait la consequence de l’urbanisation, des bidonvilles, des facilites de transports internationaux, voire de variations climatiques progressives (rechauffement de la terre modiliant le cycle chez le moustique). C’est pourquoi le role de la susceptibilite individuelle

et celui de la souche, plus ou moins virulente, restent plausibles sans exclure pour autant la responsabilite de phenomenes immunopathologiques. Une hypothbse particuliere tient compte de l’analogie de certaines proteines du virus de la dengue avec des proteines regulatrices du systbme du complement et de la coagulation. Cliniquement, la dengue peut Ctre grave sur le mode neurologique (encephalite, meningopolyradiculon6vrite), mais surtout sur le mode hemorragique avec differents degrks de gravite Cnonces par I’OMS, reqdrant differentes modalites de prise en charge : Dengue hbmorragique IeK de@ : fibvre accompagnee de symptomes generaux non specifiques ; la seule manifestation hemorragique est un signe du lacet positif. 2’degre’ : en plus des manifestations du 1”’ degre, saignements spontanes, generalement sous forme d’hemorragies cutanees et/au autres. Dengue hkmorragique avec syndrome de choc 3’ degre’ : insuffkance circulatoire manifestee par un pouls rapide et faible, un pincement de la pression differentielle (20 mmHg ou moins) ou une hypotension, avec peau froide et moite et agitation. 4’ de@ : choc profond avec tension arterielle et pouls imperceptibles. Une atteinte hepatique specifique est frequente dans la dengue ; le virus peut Ctre detect6 darts les hepatocytes. Les transaminases, surtout AST, sont souvent elevees dans la dengue hemorragique, jusqu’a dix fois la valeur normale. Une hepatite fulminante peut s’instaurer comme dans la fievre jaune, responsable alors d’une encephalopathie et de l’essentie1 des troubles hemorragiques et metaboliques, s’ajoutant aux atteintes capillaires. Le traitement est purement symptomatique. II doit exclure les corti-

Filvres he’morragiques virales (2epartie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..‘........................‘................................................

co’ides, l’hkparine, les salicylCs et le paracCtamo1. La mort survient dans 2 ?I IO % des cas.

Figvre hemorragique d’0msk (virus de la fi&vre d’0msk) Cette maladie n’est plus rkapparue a@s qu’elle await &vi en Sibe’rie occidentale vers 1940. Elle est transmise par les tiques Dermacentor pictus g partir de petits mammifkres rkservoirs. Les chasseurs sont les plus expc~s’es.pafrdls’aptin be’S eau corjraminCe des lacs. La mortalit est faible (0,4 si 23 %).

toires fabriquant des vaccins B partir de cultures de cellules r&ales de singes. Ils avaient &td contamin& par des tissus infect& de singes verts (cercopithbques) import& d’ouganda. La mortalitk fut de 33 %. Des cas isol& ont ensuite CtCrapport& vers 1975 au Kenya et en Afrique du Sud. Cliniquement, elle s’apparente B la fibvre d’Ebola dont le virus est trbs voisin. On ne connait pas le mode de contamination dans la nature. 11n’y a ril’lriijlerneti1 @&?,pue ti) vacdm.

Fitivre d’Ebola (virus Ebola)

[15-211 Son importance et son actualit permettent de la prendre comme exemple d’une virose Cpid&mique modeme reElle s&it en Inde, dans l’fitat de doutable. Kamataka et dans trois rkgions boiEn 1976 sont apparus presque sis&s voisines ~‘i?77Z-Z%3j-. EiYe esc mu&a&men< a&x &yers exgri3sir’S et transmise par les tiques Haemophysameurtriers d’une nouvelle fikvre h6lis spinigera 2 p&r de nombreux animorragique en Afrique, la premikre maux reservoirs (oiseaux, rongeurs, au sud-ouest du Soudan, l’autre au chauves-souris, singes, ainsi que le nord-est du Zaire, au total 284 cas b&M,, . C’&+X&W, A& I ‘+~w,wP, *tic& TidYlfLpcmr>a seconbe.La majtx% pcour>a m&atijepr’ec’eben1e, \es sjsnes bes itvhiim~sfalaks a ccmcftrn’e5es h&morragjques apparaissenr bans cas cDntiaclb B l’hbpila~, ‘~D&MJIZ les 2 premi&res semaines mais une aussi le personnel soignant, infirmier mCningo-enckphalite peut survenir et mCdica1 (45 cas sur 72). Grdce dans un second MK+S apr&s une aux mesures sanitaires rapides be phase d’apyrexie de 1 B 2 semaines. contrble, notamment en termes d’isoLa mortalitk est de 5 B 10 %. 11n’y a lement et d’exkcution des soins, les p;as & s+We\1es en cas & @&X&n. &xix &pi&m se scm &s%nks l-q%Quelques cas contract& en laboradement. Elles ktaient dues g deux tcire ant e’ct?observe’s, g&&alement sauches diffkences (Zaire et Saudan] pi graves. du vjms Ebda, En mars-av3j) 3995 un phCnombne du meme ordre est survenu B Kikwit, au sud-ouest du Fii&res hkmorragiques Za’ire cette fois, touchant en 2 mois, dues a des Filo~ku~ 160 personnes avec 122 morts, dont 37 membres du personnel soignant Fit%vrede Marburg de l’h6ppital. II s’agissait de la souche (virus Marburg) [14] Ebola Zdire 76. Plusieurs petites CpiCette maladie a CtC observCe en dCmies survenues au Gabon depuis 1967 en Allemagne et en Yougoslavie 1994 sent dues B une souche trks chez plusieurs employ& de laboraproche de cette demi&-e.

FiGvre de la for& de Kyasanur (virus de la fii$vre de la for& de Kyasanur)

L’incubation est de 3 9 19 jours, en moyenne de 1 semaine. Surviennent brutalement de violentes cephal6es fronto-temporales, des myalgies intenses et une fikvre ClevCe qui persistera. Au 3e jour apparaissent des douleurs abdominales avec vomissements et une diarrhke d’ahre dysentkrique, particulibrement frtquente dans 1’Cpidkmie de 1995. Une pharyngite nCcrotique avec fausses membranes est habituelle ainsi que be’ja ‘IDUX 9, prespm IDI~)DIW, une conjonctivite. Au 5e jour, une Cruption maculopapuleuse sur le tronc puis extensive p&&de de peu des hkmorragies superficielles diffuses et, surtout, des hkmorragies digestives : hCmat&n&se, melaena qui peut Ctre remplacC par une diarrh&e rouge. La frkquence des rkrx.s h&morragr‘ques varle &aucoup selon les CpidCmies. L’asthenie est vite profonde avec amaigrissemenl massif et deshydratation. Confusion, agitation, prostration pr&i?dent la mort vers k +--x9 $Jui )pii d?? %er?rqrqr ou par troubles du rythme cardiaque 1 m,YDc~~~le

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asthCnie et troubles psychiques. Les examens biologiques, en nombx. %53&k, mm3B-ent Ylne p$Y& nurie, une leuconeutropknie, une thrombopCnie et une thrombopathie, Yne cyQ33yse l3k@qse zl-l?3&vement mod&e et des perturbations variables des tests d’h&wxtase avec, assez sou~enf, un pm33 rle CW D, La mise en Cvidence du virus ne peut se faire que dans des laboratoires de haute s&uritC (Atlanta-CDC aux gtats-Unis, Porton-Down en GrandeBretagne et Institut Pasteur BParis) par microscopic ilectronique (en 3 heures), culture cellulaire (en 2 jours), recherthe gCnomique (RT-PCR). Le diagnostic s.&dogique (Elisa) est en pratique celui qui est couramment utilise.

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Les rares examens anatomopathologiques (cinq autopsies ont Cte publiees) revelent une congestion hemorragique et cedemateuse diffuse de tous les viscbres ainsi qu’une n&rose hepatique focale avec inclusions Cosinophiles. Aucun antiviral connu ne s’est rev& efficace contre ce virus, y compris l’interferon. Aucun vaccin n’est actuellement disponible. Les virus Ebola On en connait quatre : le virus Ebola Soudan, le virus Ebola Zaire 76, et deux autres qui ne semblent pas pathogenes pour l’homme. Ebola Reston a CtCidentifie aux Btats-Unis dans une reserve de singes provenant des Philippines, victimes d’une fibvre hemorragique. Une etude dam ce pays chez les m&mes singes sauvages, captures, a permis de constater que 53 % des decks se sont produits chez des animaux infect& par un virus Ebola et qu’une mortalite de 82 % Ctait constatee chez les singes infect& par ce virus, indiquant done pour la premiere fois la rtalite de la presence de Filovirus de type Ebola en Asie, sans aucun cas humain cependant. La qua&me souche du virus Ebola a Cd isolee en 1994 a partir du sang d’une zoologiste infectee en autopsiant dans l’ouest de la C&e d’Ivoire un chimpanze, dont la troupe Ctait decimee par une tievre hemorragique. Cette malade, dont la seroconversion fut confirrnee, presenta une infection benigne. 11 s’agit la de la premiere epidemic due au virus Ebola constatee chez les chimpanzes, qui sont manifestement tres sensibles a ce virus et qui sont, de ce fait, peu aptes a Ctre consider& comme un possible reservoir. Le reservoir nature1 et le mode de transmission a l’homme du virus Ebola, localise en Afrique centrale, restent encore inconnus. 11est acquis que Man Urg 1998 ;7 :389-402

se produisent de temps a autre (sans doute depuis longtemps) de petites Cpidemies locales familiales provoquees par des contacts Ctroits avec le sujet infect& lors des coutumes funkraires le plus souvent, et des accouchements. Elles sont autolimitees par l’apparition d’une irnmunite naturelle dam les populations concemees (prevalence Clevee des anticorps dans les populations locales). Les transmissions interhumaines sont surtout amplifiees en milieu hospitalier. La voie d’aerosol, contestee, semble devoir etre prise en compte. Mesures sanitaires En zone Cpidemique, les instructions inaugurees localement en 1976 doivent &tre appliquees. Ne pas hospitaliser ou respecter les precautions universelles de soins. Des lors qu’elles sont pikes, ces mesures ram&tent le phenomene Cpidemique a son developpement nature1 autolimite. Pour le voyageur en provenance d’une zone epidemique, on distingue trois degres de risque : - suspect a haut risque (vient de la region Cpidemique, d’une zone rurale ou d’un hopital ; a eu des contacts directs avec un malade ou son sang, y compris en laboratoire) ; - suspect B faible risque (vivait en communaute avec un malade) ; - suspect B bas risque (a approche temporairement un malade dans l’avion ou a l’hbtel). Dans ces deux demieres Cventualites, on doit informer par Ccrit chaque personne et la surveiller a domicile chaque jour (par telephone) pendant 21 jours. Si la temperature depasse 38 “C, il faut prevenir la Ddass et le centre de reference des fievres hemorragiques virales a 1’Institut Pasteur de Paris qui indiqueront comment proceder, en particulier pour l’envoi des prelevements sanguins necessaires en vue d’etablir le diagnostic Ctio399 --

logique exact (les tubes doivent Ctre places sous double enveloppe de securite). Le transport des malades suspects, a fortiori aver&, doit Ctre reduit le plus possible et ne peut Ctre autorise que dans les meilleures conditions de se&rite (isolateur de transport si possible ou, sinon, avec un personnel dfiment forme). Pour les cas aver& ou a haut risque, le principe d’un isolement majeur par bulle plastique, pouvant m&me permettre les gestes de reanimation (dont un prototype avait tte install6 a l’hbpital Claude-Bernard de 1985 a 1988), est aujourd’hui abandon& Les procedures de soins peuvent en fait etre appliquees d&s l’admission du malade dans un grand nombre d’hopitaux, sans risque majeur. 11faut assurer un isolement (chambre a un lit sans climatisation, si possible avec sas en depression) et un isolement technique pour les soins (surblouse, gants, masque, lunettes). Tout Cquipement plus lourd n’a aucune utilitb. L’essentiel est de respecter les precautions universelles contre les risques d’exposition lies au sang et par voie aerienne rapprochee. Une Cquipe reduite, bien formee, doit prendre en charge le malade. Les examens complementaires doivent Ctre regroup& dans le temps et dans l’espace et leurs indications reduites a l’essentiel, adresses 21des techniciens avertis du risque. Le chauffage a 56 “C pendant 1 heure inactive l’echantillon. I1 faut travailler sous hotte a flux laminaire et ne pas centrifuger.

FiiWes hemorragiques dues indes Arenavirus Fihre de Lassa (virus Lassa) [22-241 Le virus est heberge par un rongeur familier, Mastomys natalensis. La maladie a BtC reconnue en 1969 au

Fiivres h&morragique.s virales (2epartie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......

Nigeria lors d’une petite Cpidemie nosocomiale a Lassa. Plusieurs Cpidemies du mCme type ont Cte ulterieurement reconnues dans la region. En fait, les etudes menees sur le terrain ont rapidement montre le caractere endemique de cette infection dans toute 1’Afrique de 1’Ouest (Nigeria, Sierra Leone, Liberia, C&e d’Ivoire, Mali) et Centrale. Huit a 52 % de la population ont des anticorps specifiques. On estime que 5 a 14 % des fievres dans ces regions sont dues a ce virus et que 10 a 16 % des hospitalisations des adultes lui sont attribuables. Cliniquement, les myalgies predominent aux jambes, une pharyngite ulcereuse et un ad&me facial peuvent s’observer. Les hemorragies qui apparaissent a la fin de la 1” semaine sont plutbt rares (17 %) et la thrombopenie est peu durable. Les signes de gravite, outre les hemorragies, sont des troubles neurologiques du type de ceux de la fievre hemorragique de Bolivie, concernant notamment la VIII” paire. Une atteinte hepatique est possible. Depuis 1986, cette maladie peut etre traitee par la ribavirine, ce qui modifie considerablement son Cvolution (mortalite de 20 a 30 % auparavant) ainsi que les mesures a prendre likes aux contagions nosocomiales, dont l’importance est de ce fait discutee. On administre le plus precocement possible la ribavirine : 60 mg*kgl*j-1 par voie IV pendant 4 jours puis 30 mg*kg-“j-1 par voie orale pendant 6 jours. Aucun vaccin n’est encore utilisable. On regroupe souvent les fievres de Lassa, de Marburg et d’Ebola sous le terme de fievres hemorragiques africaines. Ce regroupement est justifie par la localisation exclusivement africaine des virus responsables de ces trois maladies, par la brutalitt et

la gravite des tpidemies qu’ils provoquent, mais aussi parce qu’elles sont des maladies a transmission interhumaine, hautement contagieuses, ce qui est rare dans le contexte des fievres hemorragiques virales.

Pour le virus Junin, le plasma immun avait ete utilise avec succes, abaissant la mortalid de 16 a 1 %. En fait, l’efficacite de la ribavirine sur les Arenavirus permet ici un controle des formes les plus graves. Un vaccin est en tours.

Fikvres hemorragiques d’Argentine, de Bolivie, du Venezuela et du Br6sil [25-301

Fitbres htimorragiques dues A des Bunyaviridae

En Argentine, l’infection des travailleurs des champs qui s’etait dtclaree vers 1940 dans les pampas des regions de Cordoba et de Buenos Aires a CtCrapportee en 1958 a un virus denomme Junin. Le reservoir de ce virus est un rongeur, Calommys musculinus (et C laucha). La contamination se fait par voie d’aerosol a partir de leurs excreta mais aussi de leurs cadavres Ccrases par les machines agricoles. En Bolivie, l’exposition au virus Machupo concerne la province de Beni depuis la revolution agraire de 1950. Quelques cas de ces deux maladies reapparaissent de temps a autre. Des virus <>proches, tels que Guanarito isole en 1989 au Venezuela (100 cas chez des forestiers) et Sabia isole au Bresil en 1990 (un cas mortel chez un agriculteur et un cas chez un laborantin de la Yale University), se sont ajoutes a la liste. Ces infections ont peu de caracteres particuliers, sinon des douleurs costovertebrales et des atteintes neurologiques (50 % des cas) dans la maladie bolivienne : tremblements de la langue et des mains au 5” jour, puis delire, convulsions. Les desordres de l’hemostase provoques par les Arenavirus ont fait l’objet d’etudes plus particulibres, experimentales et cliniques. L’infection experimentale par le virus Guanarito rend bien compte des lesions visdrales de toutes ces viroses. - 399 __-___

Fievre de la vallke du Rift (Phlebovirus) [3 l] Elle a CtC reconnue en 1930 dans 1’Est africain lors d’une Cpizootie dans le b&ail ovin et bovin. Plusieurs bouffees epidemiques en ont CtC observees du Soudan jusqu’au nord de 1’Afrique du Sud. Un fait majeur a CtC son apparition en Egypte en 1977 avec 200 000 cas, dont 600 decbs (elle a recidive a un moindre degre en 1978). Depuis 198 1, elle ne s’est plus manifestee dans cette region, mais a CtC signalee a Madagascar et, surtout, recemment en Afrique de 1’Ouest (Senegal, Mali, Mauritanie) apres l’installation d’un barrage sur le fleuve Senegal. Les moustiques vecteurs sont nombreux : Culen: pipiens, Aedes, et d’autres aussi. N’etant pas endemique dans ces regions, son introduction a succede a des modifications de l’irrigation des cultures et des niveaux d’eau facilitant la proliferation de ces moustiques. Une contamination directe ou aerienne like au depecage des animaux morts du fait des Cpizooties simultanees est aussi a prendre en compte. Les signes cliniques particuliers sont ici l’apparition brutale d’une baisse de l’acuite visuelle, voire une cecite transitoire ou definitive et, parfois, une meningo-encephalite. Une vaccination sera possible. Le virus n’est que moderement sensible a la ribavirine.

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Fi&vre hbmorragique de CrimbeCongo (virus de la fitivre hemorragique Crimee-Congo) [32-341 Ces deux virus correspondent a deux zones geographiques distinctes mais sont indiscernables. La maladie s&it en Asie (Iran, Pakistan, Afghanistan, ex-URSS, Chine occidentale), en Europe (Balkans), au Moyen-Orient (Irak), en Afrique sub-saharienne y compris 1’Afrique du Sud. Elle est transmise par les tiques Hyalonima, Rhipicephalus, Boophilus, Amhlyomma a partir de t&s nombreux animaux reservoirs (animaux sauvages et betail). Les campeurs, les fermiers, les militaires en campagne sont les plus exposes. Plusieurs Cpidemies nosocomiales ont Cte observees avec le virus de Crimee, dont une traitee par la ribavirine. La mortalite peut atteindre 30 a 50 %, avec souvent une atteinte hepatique. Les cas africains sont beaucoup plus b&ins.

Fievre hemorragique avec syndrome renal (FHSR) (Hantavirus) [35-38) Les Hantavirus responsables des FHSR ont une repartition mondiale. Du fait des progres de la virologie, ils sont de plus en plus reconnus, ce qui ne signifie pas obligatoirement une augmentation de leur incidence. C’est ainsi que ce syndrome a CtCsignale en France en 1977 puis en 1982 et, surtout depuis 1990, avec au total plus de 500 cas, tous repartis dans le nord-est de la France et tous dus au virus Puumala. Cette maladie a CtC plus recemment signalee en Bosnie (300 cas en 1995-1996), due au virus Puumala surtout mais aussi aux virus Hantaan et Dobrova. Chaque serotype est heberge par une espece differente de rongeurs, en France un mulot, Apodemus sylvaticus. Les cas humains emergent en fonction de la densite de ces rongeurs. Sont particulierement

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exposes les militaires en campagne, les campeurs, les forestiers et les fermiers, mais aussi de plus en plus les citadins en loisirs forestiers. Cliniquement, l’infection due au virus Puumala (comme celle due au virus Seoul de repartition mondiale) est assez discrete. Apres une incubation de 2 a 42 jours (15 en moyenne), le tableau pseudogrippal avec douleurs lombaires est caracterise par une thrombopenie et une proteinurie avec parfois hbmaturie. Pharyngite et toux peuvent s’observer. Les signes d’atteinte r&ale sont presents mais d’evolution simple. Les signes hemorragiques sont rares. Une myopie tres transitoire peut passer inapercue (20 % des cas). La mortalite est de l’ordre de 1 %. L’infection due au virus Hantaan est plus grave (c’est la fibvre hemorragique de Coree). Elle Cvolue en quatre phases, febrile (3-7 jours), d’hypotension avec douleurs abdominales pseudochirurgicales (3 jours), d’oligo-anurie (3-7 jours) avec Cventuellement hypertension arterielle et cedbme aigu pulmonaire, enfin de polyurie inaugurant une longue convalescence. Une cytolyse hepatique s’observe dans 40 % des cas. La mortalite d’ensemble est de 5 a 10 %. A l’autopsie, on constate souvent une ascite ou un ad&me gelatineux retroperitoneal. L’evolution classique a CtC profondement modifite par la prise en charge de l’insuffisance renale. De plus, la ribavirine serait efficace. Un vaccin experimental est en tours. On ne connait pas de cas nosocomiaux.

Syndrome pulmonaire des Hantavirus (SPH) [39-431 Malgre l’absence de signes hemorragiques, cette entite nouvelle est integree ici, compte tenu de sa gravite. En mai 1993, plusieurs cas mortels d’insuffisance respiratoire aigue febrile chez des adultes vivant dans une

m&me region du sud-ouest des EtatsUnis Brent prodder a d’intenses recherches. La premiere donnee vite obtenue fut celle de la responsabilite d’un agent infectieux viral du genre Hantavirus. Celui-ci fut rapidement retrouve heberge par un rongeur peridomestique local, Peromyscus maniculatus. Les etudes plus fines par isolement viral, par serologies et par biologie moleculaire (PCR), ont conclu a l’existence d’un nouvel Hantavirus denomme sin nombre (sans nom). Des etudes retrospectives ont pu montrer que de tels cas Ctaient surVenus dans la region en 1959 et en 1978. En 1996, on en denombrait au total 128 cas dans 24 Stats des EtatsUnis, avec une mortalite de 42 %. D’autres virus proches ont CtC identities a l’occasion d’un cas en Floride (virus Black Creek Canal, reservoir Sigmodon hispidus) et en Louisiane (virus Bayou, reservoir Oryzomyspalustris). D’autres pays, Canada, Brtsil, Paraguay et Argentine (ou des cas de contamination interhumaine auraient &tC observes), en ont signal&, faisant de cette infection une maladie panamericaine. La specificite du reservoir animal pour ces virus fait penser que cette virose n’est pas a craindre en Europe. Cliniquement, aprbs une incubation de 5 a 6 jours, le debut est pseudogrippal avec troubles digestifs, puis toux non productive menant rapidement a un tableau d’insuffisance respiratoire aigue a type d’cedbme aigu pulmonaire. Les radiographies pulmonaires montrent des infiltrats diffus bilateraux, des lignes de Kerley, des epanchements pleuraux. En quelques heures, ce tableau d’hypoxemie peut conduire a la mort (50 a 75 %). Quatre-vingtquatre pour cent des malades ont necessid une intubation tracheale dans les 4 premiers jours. 11n’y a pas d’insuffisance r&ale (sauf pour les virus Black Creek Canal et Bayou). Une

Fihvres ht!morragiques virales i2 partie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......

thrombopenie, une prodinurie, la presence d’immunoblastes sanguins avec hyperleucocytose sont habituelles. Des cas moins graves, voire inapparents, sont certainement nombreux. Le traitement est symptomatique. Le remplissage vasculaire est delicat du fait des risques d’aggravation de l’ozdeme pulmonaire. La ribavirine, qui serait active, fait l’objet d’etudes contr6lCes actuellement en tours. A l’origine de cette nouvelle maladie, on ne fait pas intervenir l’apparition d’un nouveau virus, celui-ci &ant certainement ancien dans la region. Une augmentation de la den-

Les virus des fievres hemorragiques virales sont transmis soit par des ar-

thropodes (moustiques, tiques), ce sont les Arbovirus, soit par des rongeurs chroniquement infect& qui dispersent les virus par leurs excreta (salive, urine, feces) ou leur sang. Elles Cmergent en Cpidemies locales souvent meurtribres, apparaissant quelquefois comme des maladies nouvelles dues a de nouveaux virus. L’extension geegraphique ou la resurgence des plus anciennes de ces viroses (fibvre jaune, dengue hemorragique) sont aussi d’actualite. La gravite des fievms hemorragiques virales impose la mise en place de rkseaux de surveillance nationaux et intemationaux. B

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site des rongeurs et de leurs contacts avec les humains (par voie d’aerosol notamment), du fait de modifications climatiques (importante humidite et chaleur plus marquee en 1993) semblent suffire pour expliquer cette emergence. La particularite des symptomes cliniques releve du tropisme capillaire pulmonaire trbs marque de ce virus et de la voie respiratoire probable de contamination.

Conclusion

Rkan Urg 1998 ; 7 : 389-402 Piiiiid

. . . F. . Vachon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..~................

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