Hépatite C en pratique transfusionnelle

M6d Mal Infect. 1995 ; 25, Sp6cial : 1074-83

H6patite C en pratique transfusionnelle* A.M. JULLIEN**

RESUME

L'h6patite C a constitu6 un risque infectieux transfusionnel majeur jusqu'au d6but des ann6es 1990, repr6sentant plus de 90 % des h6patites non-A, non-B post-transfusionnelles et atteignant 5 a 10 % des patients transfus6s en chirurgie. Cent mille a 400 000 infections pourraient &re d'origine transfusionnelle en France. La r6duction de sa fr6quence est consid6rable et repose sur de nombreuses mesures. Depuis 1990 et particuli6rement depuis 1992, la r6duction observ6e est bas6e principalement sur l'introduction de tests sp6cifiques sur les dons de sang, d6tectant les porteurs d'anticorps anti-virus de l'h6patite C (anti-VHC). Les donn6es s6ro6pid6miologiques sur les donneurs de sang sont d6crites, s6ro-pr6valence des anticorps anti-VHC, facteurs de transmission du virus, relation entre les r6sultats des tests et l'infectivit6. Les donn6es sur l'impact des diff6rentes mesures pr6ventives et le r61e des marqueurs indirects sont pr6sent6es, grace en particulier aux r6sultats de l'analyse s6rologique des 6chantillons de s6roth6ques de deux cohortes am6ricaines et de r6centes 6tudes prospectives. Aux Etats-Unis, le risque de transmission par transfusion a 6t6 6valu6, apr~s le d6pistage des dons par les tests de premibre g6n6ration, ~t 1/1 700 produits tranfus6s, touchant 0,9 % des receveurs chirurgicaux. Apr~s les tests de deuxibme g6n6ration, il 6tait compris entre 1/2 000 et 1/6 000 produits transfus6s et atteignait 0,3 % des receveurs, soit une r6duction de plus de 90 %. La situation en France est comparable ~ celle observ6e aux Etats-Unis. Le nivean de risque actuel n'est pas connu pr6cis6ment. Des 6tudes compl6mentaires sont n6cessaires, 6galement pour pr6ciser le r61e des infections nosocomiales dans les h6patites r6siduelles et le r61e d'autres virus non A, non B, non C, tels les virus GB dans les h6patites post-transfusionnelles. Mots-cl~s : H6patite post-transfusionnelle - H6patite C - H6patite non-A, non-B.

Risque transfusionnel majeur jusqu'au d6but des ann6es 90 (1, 2, 3, 4), l'h6patite C est actuellement un probl6me de sant6 publique par sa fr6quence, ses complications, cirrhose et h6patocarcinome et par son retentissement 6conomique et social. En quelques d6cennies, 100 000 400 000 receveurs de produits sanguins auraient 6t6 infect6s en France (1) et le r61e de la transfusion sanguine dans la diffusion du virus de l'h6patite C (VHC) dans la population n'est pas encore compl~tement 6valu6 (5). S'il est admis que le nombre de cas d'h6patite C post-transfusionnelle a 6t6 consid6rablement r6duit depuis la mise en place du d6pistage sp6cifique sur les dons de sang en 1990, peu de donn6es pr6cises sur le niveau du risque actuel sont disponibles. I1 est tr~s vraisemblable qu'il est inf6rieur a 0,5 % de receveurs infect6s par 6pisode transfusionnel (6). * R6union organis6e par le Comit6 d'Interface entre l'Institut National de la Sant6 et de la Recherche M6dicale et la Soci6t6 de Pathologie Infectieuse de Langue Franqaise, le ler avril 1994 5 Paris. ** H6pital Saint-Antoine,Centre de Transfusion Sanguine, 53 Boulevard Diderot- F-75571 Paris Cedex 12.

HISTORIQUE Les h6patites post-transfusionnelles (HPT) ont 6t6 rapport6es d6s 1943 avec le d6veloppement de la th6rapeutique transfusionnelle. L'6volution des connaissances dans la p6riode 1965-1975 a 6t6 marqu6e par la mise en 6vidence de l'antig6ne Australia (antig6ne HBs) qui a conduit h la pr6vention des h6patites B post-transfusionnelles et par la reconnaissance de la persistance d ' H P T d6nomm6es "non-A non-B" (7, 8, 9). I1 a fallu l'apport de la biologie mol6culaire pour aboutir en 1988 ~t l'identification du principal agent pathog6ne, le virus de l'h6patite C et au d6veloppement de tests sp6cifiques (10). Cette d6couverte a n6anmoins repos6 sur les connaissances acquises pendant plus de dix ann6es grace aux exp6riences de transmission chez le chimpanz6 et aux nombreuses 6tudes sur les HPT non-A, non-B chez l'homme (11). D~s 1967 en effet, des 6tudes prospectives de cohortes ont 6t6 conduites, comportant des s6roth6ques de donneurs et de receveurs (12, 13, 14). Leur analyse r6trospective par les tests de d6pistage des anticorps anti-VHC (premi6re g6n6ration ELISA-1

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et deuxi~me g6n6ration ELISA-2), de validation (tels ODS-RIBA-1, RIBA-2, et autres) et par les techniques de biologie mol6culaire (PCR) a permis de quantifier et de comprendre les ph6nomSnes de transmission (13, 14, 15). Plus de 90 % des HPT non-A, non-B sont attribu6es au virus de l'h6patite C (13, 14). Une si grande proportion de cas est remarquable et valide les rdsultats d'incidence des 6tudes initiales bas6es sur le seul diagnostic biochimique (616vation des transaminases) et d'exclusion des autres virus h6patotropes (A, B, cytom6galovims et virus d'Epstein Barr). Les donn6es pr6sent6es ici concernent successivement les dons, donneurs et receveurs et sont issues principalement de la litt6rature de langue anglaise (recherche Medline en date de juin 1995) en privil6giant les r6sultats obtenus par les tests de deuxi~me gdndration. DONNEES SERO-EPIDEMIOLOGIQUES SUR LES D O N N E U R S ET LES DONS DE S A N G Prevalence de l'infection due an virus de l'h~patite C : d~pistage et validation Les donn6es sur la pr6valence des anticorps anti-VHC concernent plus souvent les dons de sang que les populations de donneurs eux-mSmes et reposent pour beaucoup sur les tests de premiSre gdn6ration (ELISA 1). Avec ces tests, le taux de dons de sang donnant des r6sultats "positifs r6p6tables" (c'est-~t-dire positifs h la lois initialement et lors d'un double contr61e ind6pendant avec le mSme r6actif) variait dans le monde de 0,2 % h 1,2 % (16), avec un gradient Nord-Sud dans les pays occidentaux : 0,3 % au Canada et en Europe du Nord, 0,6 % anx Etats-Unis et en Europe Centrale, 0,68 % en France (17) et 1,2 ?a 1,5 % dans les pays du pourtour m6diterran6en. Avec les tests plus r6cents, la

pr6valence varie de 0,3 ~t 3 % en Chine, au Japon et en Tha'flande (18). En Afrique, la situation est h6t6rog~ne, la s6ropr6valence variant de moins de 2 % au Niger par exemple, h 5 ~t 10 % dans les pays d'Afrique Centrale et de l'Est 6tudids (2). I1 existe constamment un taux 61ev6 (30 ~t 60 %) de r6sultats positifs non valid6s sur les dons de sang. En France, la pr6valence sur les dons de sang (tableau I) qui 6tait de 0,5 % en 1990 (ELISA 1), est pass6e ?~ 0,48 % en 1991 (19), ?a 0 , 3 1 % (ELISA-2) en 1992 (3 600 000 dons), a 0,26 % en 1993 (introduction de tests de troisiSme g6n6ration) et ~ 0,13 % en 1994 (communication A.M. Courouc6, Institut National de Transfusion Sanguine, J. Pillonel, Rdseau National de Sant6 Publique). La variabilit6 g6ographique est importante (0,15 h 1,05 % en 1991 et 0,1 ?~0,9 % en 1992), les fr6quences les plus 61ev6es 6tant observ6es en Corse, dans les DOM-TOM, et les r6gions Provence-AlpesC6te d'Azur, Midi-Pyr6n6es et Ile de France. Concernant la fr6quence des infections r6centes, 5 s6roconversions C ont 6t6 d6tect6es parmi 785 646 dons en Ile de France (20). Une 6tude en cours ?~ l'6chelon national (21) montrerait un tanx de s6roconversion C 6gal ou supdrieur h 1 pour 100 000 dons en 1994. Chez les donneurs, les pr6valences ne sont acmellement que des estimations. Ainsi, pour environ 2 millions de donneurs, cela correspondrait ?t environ 4 300 donneurs VHC positifs dont 2 507 confirm6s en 1993 et h 3 835 dont 1 547 confirm6s et 2 288 ind6termin6s en 1994. (tableau I). Comme pour le virus de l'immunod6ficience humaine (VIH), la pr6valence chez les nouveaux donneurs, c'est-~t-dire nouveaux dans le centre de transfusion et dans l'ann6e, est beaucoup plus 61ev6e (8

TABLEAU I : Pr6valence des anticorps anti-VHC sur les dons de sang en France. D6pistage / Validation D6pistage Test

ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA

1 1/2 2 2/3 3

(Ann6e)

Taux moyen %

(1990) (1991) (1992) (1993) (1994)

0,50 0,48 0,31 0,26 0,13

Validation ND*- DR*

0,78-0,24 0,48-0,06 0,76-0,18 0,37-0,06

Variabilit6 g6ographique

0,15-1,05 0,10-0,90

Conf = rdsultat confirm6 par un test de validation; Ind = r6sultat ind6termin6. * ND = nouveau donneur - DR = donneur rdgulier.

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R6sultat Conf. Ind. % %

47 % 41% 28 %

24 % 24 %

Nb donneurs anti-VHC+ ? 8 700 4 758 2 507 1 547

lois en 1992 et 6,6 lois en 1993) que chez les donneurs "rtguliers", donneurs connus du centre.

Facteurs de risque de transmission du virus de l'h4patite C Les modes de transmission les plus "efficaces" sont la transfusion de produits sanguins labiles et la greffe de cellules, tissus ou organes ~ partir d'un sujet s6ropositif/vir6mique ainsi que le partage de seringues contamin4es chez les toxicomanes intraveineux. A ce jour, les autres modes de transmission, parent6rale (acupuncture, tatouage, m6soth6rapie), sexuelle, de personne ~ personne non sexuelle, foeto-maternelle, iatrogbne (endoscopie) ne sont pas clairement quantifi6s. U am61ioration des connaissances permettra une meilleure s41ection clinique des donneurs de sang. Parmi 9 6tudes conduites en Europe, la plupart sur de petits effectifs et ~ partir de populations d6pist4es par les tests de premiere g~n6ration, une exposition parent6tale a 6t6 retrouv6e chez 32 h 92 % des donneurs RIBA positifs. Une 6rude cas-t4moin fran~aise (22) a trouv6 une fr6quence significativement plus 61ev4e chez les donneurs ELISA-1/RIBA2 positifs que chez les t6moins ELISA-1 n6gatifs, d' ant6c6dents de toxicomanie intraveineuse (27 % versus 0 %), de transfusions ant6rieures (22 % versus 9 %) et d'ict~re (21% versus 7 %). Plus r6cemment, une 4rude cas-t6moin anglaise a 6t6 conduite sur 50 donneurs infect6s et leurs t6moins appari6s (23). Un facteur de risque a 6t4 identifi6 dans 90 % des cas d'infection, ant6c6dents de toxicomanie intraveineuse (27 lois parmi 50 cas versus aucun chez les t6moins), de transfusion sanguine ou une profession de sant6. Une diff4rence significative entre les cas et les contr61es a 4t6 observ6e pour les ant6c6dents de toxicomanie intra-veineuse et l'existence d'une profession de sant6 ainsi que pour les tatouages. Etant donn6 les pr6valences du VHC darts les populations expos6es, les ant6c6dents de transfusion connus ou suppos6s (intervention h6morragique) et de toxicomanie intraveineuse doivent ~tre attentivement recherch6s et constituer des contre-indications au don du sang. L'attitude vis-~t-vis du donneur, son information, son orientation 6venmelle vers une prise en charge mddicale sptcialisde doivent etre rtfltchies et adapttes (24), et revues en fonction des progrts des connaissances et des thtrapeutiques.

Relation entre infectivit6 et r6sultats s6rologiques Plusieurs 6tudes ont montr6 une corr41ation entre une positivit6 confirmte en RIBA-2 et la prtsence d'une virtmie (16, 25, 26, 27, 28) et les receveurs de dons

RIBA-2 positifs sont infectts dans plus de 90 % des cas (29, 30). De plus, de 1,5 ~t 20 % des dons RIBA indttermints ont 6t6 trouvts virtmiques (16, 31). Cependant tousles sujets virtmiques ne sont pas dttectds par les tests de dtpistage d'anticorps, particuli~rement ceux dont la virtmie est d'un niveau faible (5, 32). L'existence de donneurs virtmiques (PCR positive) non d6tectts par les tests strologiques de deuxi~me gtntration a 6t6 documentte (33), y compris dans des doubles infections VHC/HTLV (34). Ces rtsultats indiquent qu'une enqu~te ntgative chez les donneurs, en l'absence de test de biologie moltculaire, n'exclut pas une origine transfusionnelle chez le receveur. Deux 6tudes ont suggtr6 un pourcentage voisin de 10 % d'infections dues au VHC non dttecttes par les tests de deuxiame gtntration. Ainsi pour Kleinman (35), 8 ~t 12 % des infections C transmises par transfusion ne seraient pas prtvenues par les tests de deuxiame gdntration et dans la surveillance des htpatites sporadiques par des centres sentinelles amdricains (36), il existe 10 % d'hdpatites C strontgatives. Toutefois rtcemment, Lelie (37) a rapport6 seulement deux cas de sujets virtmiques sdrontgatifs (VHC PCR RNA positif, RIBA ntgatif) parmi 178 htpatites non-A, non-B et ces patients 6taient immuno-dtprimts, et il n'a dttect6 aucun cas de virtmie chez 86 donneurs de sang avec 616vation de transaminases. Des 6tudes compldmentaires sont doric ndcessaires.

Hfpatite C et transfusion autologue En raison du risque collectif (erreur de destinataire, risque pour le personnel et pour le stock de produits sanguins), il a 6t6 d6conseill6 de faire entrer dans des programmes de transfusion autologue programm6e les patients adultes porteurs d'anticorps anti-VHC (38). I1 existe toutefois un risque de r6infection par une autre souche du VHC et de coinfections potentiellement graves. DONNEES SERO-EPIDEMIOLOGIQUES SUR LES RECEVEURS Diagnostic de l'h6patite aigu~ et d61ai de s6roconversion En l'absence de d6tection biochimique (dosage des transaminases alanine aminotransf6rases) et s~rologique (d6pistage des anticorps anti-VHC), I'HPT-C passe tr~s longtemps inaper~ue, 6tant asymptomatique dans 70 80 % des cas (39). Au Japon, des ant6c6dents de transfusion ont 6t6 document6s chez 52 %, 33 % et 42 % des patients VHC-s4ropositifs (tests de premiere g4n6ration) atteints respectivement d'h6patite chronique,

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cirrhose et hEpatocarcinome (40). L'intervalle moyen correspondant entre le diagnostic et la transfusion a Et6 6value dans cette Etude respectivement h 10 ans, 21,2 ans et 29 ans. Le crit~re diagnostique d'HPT-C aigu6 repose sur l'E1Evation des alanine aminotransfErases (ALAT, ALT, SGPT), survenant deux ~t vingt six semaines apr~s transfusion, ~t un taux supErieur ~t deux lois ou deux lois et demi la limite supErieure de la valeur normale sur au moins deux prEl~vements successifs ~t huit ?~quinze jours d'intervalle et sur les tests sErologiques spEcifiques. Le pic des ALT survient en moyenne ~t la huiti~me semaine. Chez les receveurs immunocompEtents, le dElai de sEroconversion, avec les tests de deuxi~me gEnEration, a Et6 estimE ~t 103 jours en moyenne (54 ~t 192 jours) par Lelie (41). Dans l'Etude de Prince (13), les anticorps anti-capside Etaient dEtectEs dans un dElai de 11,7 _+ 5,7 semaines apr~s transfusion. Certains tests de troisi~me gEnEration permettent de dEpister des anticorps plus prEcocEment. Barrera (42) a observe un gain de 20 ~t 34 jours sur 24 % des cas en Etudiant 21 HPT-C et CouroucE (43) un gain de 17 jours en moyenne (7 ~t 30) chez 33 % des 45 hEmodyalisEs rEcemment sEroconvertis testes. Chez les receveurs immunodEprimEs ou hypogammaglobulinEmiques, la sEroconversion peut ~tre retardEe voire absente et la biologie molEculaire peut &re nEcessaire au diagnostic (44, 45).

Fr6quence de l'h6patite C chez les receveurs de produits sanguins stables Les produits stables fractionnEs industriellement sont issus de melanges de plasma de plusieurs milliers de dons et constituent depuis le ler janvier 1995 des mEdicaments. Parmi les trois grandes categories de produits sanguins stables (albumine, immunoglobulines, fractions coagulantes), seule l'albumine n'a j amais dt6 incriminde. Le plasma sec utilisE jusqu'en 1987 pouvait ~tre contaminant. Les produits anti-hEmophiliques VIII, PPSB (IX) et autres facteurs de coagulation avant l'introduction du traitement par Solvant-Drtergent (SD) en 1987 ont transmis le virus de l'hEpatite C. Avant cette date, tous les hrmophiles ont pu Etre infectEs, mais aucune transmission du VHC n'a Etd observEe chez 54 hEmophiles ayant requ des produits traitds "SD" (46). Une 6tude de I'ARN du VHC (PCR) sur 183 lots de facteur VIII anti-hrmophilique a montrd que 38 lots prEparEs ~tpartir de plasmas testes (anti-VHC nEgatif) et avec un traitement d'inactivation virale ne prEsentaient pas d'ARN detectable, contrairement ~tcertains des lots prEparEs antErieurement (47). Concemant les immunoglobulines, certaines preparations intraveineuses ont EtE montrEes contaminantes (45, 48, 49, 50, 51). Jusqu'en

1990, il existait dans la littrrature une cinquantaine de cas rapportrs d'HPT non-A, non-B lies aux immunoglobulines polyvalentes intra-veineuses. Depuis, des contaminations lires ~t des lots d'immunoglobulines anti-D datant d'avant 1980 ont 6t6 rapportrs en Allemagne de l'Est et en Irlande (50, 51, 52). Ces faits et les cas r6cents ayant entrain6 le retrait des immunoglobulines polyvalentes intra-veineuses Gammagard ont conduit ~trajouter un traitement d'inactivation virale et montrent la nrcessit6 de validation des procEdrs et d'une pharmacovigilance.

Fr6quence de l'h6patite C chez les receveurs de produits sanguins labiles La frrquence de I'HPT-C varie avec plusieurs param~tres dont principalement la prevalence de la virrrnie dans la population de donneurs prdlevrs, l'impact des mesures preventives mises en place et le nombre et la nature des produits transfuses. Les strat6gies de prEvention ont 6t6 diffrrentes suivant les pays en fonction de l'6volution des connaissances et des contextes 6piddmiologiques, mais l'histoire de la prevention des HPT non-A, non-B/C est li6e principalement ~t l'introduction de tests de drpistage sur les dons de sang et aux mesures de selection des donneurs. Deux marqueurs indirects des hrpatites non-A, non-B, les alanine aminotransfrrases (ALT) et les anticorps anti-HBc ont 6t6 identifies avant la drcouverte du VHC. La relation entre le taux des ALT chez les donneurs et la frrquence des HPT non-A non-B chez les receveurs a 6t6 montr6e en 1981 (12, 53), et une correlation entre la presence des anticorps anti-HBc chez le donneur et le taux de ces hrpatites chez les receveurs publire en 1984 et 1986 aux Etats-Unis (54, 55). L'introduction des tests de drpistage a comport6 deux 6tapes. La premiere, entre 1980 et 1990, est l'introduction du drpistage des marqueurs "indirects", dosage des ALT dans la plupart des pays drvelopp6s ota le risque 6tait important, et drpistage des anticorps anti-HBc particuli~rement aux Etats-Unis et en France. I1 faut noter que le d6pistage des anticorps anti-HBc a pu &re introduit dans certains pays comme au Japon (56, 57) en prevention de I'HPT-B et non de l'hrpatite non-A, non-B. La deuxi~me &ape est l'introduction du drpistage des anticorps anti-VHC ~ partir de 1990, par des tests en constante 6volution (premibre, deuxirme, troisi~me gEnEration, rractifs prEparEs ~tpartir de protrines recombinantes puis de peptides synthrtiques). Les mesures de selection des donneurs ont 6galement vari6 suivant les pays ce qui rend les comparaisons difficiles.

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D'autres mesures pr6ventives, 6conomie de produits sanguins, viro-att6nuation du plasma frais congel6 (1992 en France), am61ioration des pratiques et des produits contribuent ~t diminuer le nombre de receveurs infect6s. Les principales mesures de pr6vention prises en France sont pr6sent6es sur le tableau II.

TABLEAU II : R~duction du risque transfusionnel d'h~patite C Principales mesures prises en France 1983-1985: S61ection clinique des donneurs de sang 1987: Inactivation virale des fractions coagulantes par traitement chimique Solvant Ddtergent (SD) D6pistage des marqueurs indirects : 1988: transaminases (ALAT) et anticorps anti-HBc 1990: D6pistage des anticorps anti-VHC (tests de l~re g6n6ration) 1991: Introduction des tests VHC de 2e g6n6ration 1992: Introduction du plasma frais congel6 viro-att6nu6 1993: Introduction des tests VHC de 3e g6n6ration

• F r d q u e n c e a v a n t les m e s u r e s p r g v e n t i v e s : la fr6quence de I'HPT non-A, non-B avant le diagnostic s6rologique de l'h6patite C 6tait variable g6ographiquement mais g6n6ralement 61evde (11, 16, 58). Cinq 6tudes prospectives et contr616es en chirurgie montrent que le risque attribuable variait chez les receveurs de 4,7 % ~t 12,6 % (58). La fr6quence en France 6tait voisine de 6 %. L'incidence 6tait plus faible aux Pays-Bas, en Angleterre, en Suede et en Finlande, et plus 61ev6e en Espagne, en Italie et au Japon.

L'analyse s6rologique r6trospective des h6patites non-A, non-B de deux grandes cohortes am6ricaines, la "Transfusion-Transmitted Viruses Study" (TTVS) et l'6tude du National Institutes of Health (NIH) ont montr6 des r6sultats remarquables et comparables (39). La frdquence de I'HPT-C a 6t6 estim6e ~t 5,4 % en chirurgie cardiaque chez 1 232 receveurs de 4 produits en moyenne (13). Aucune sdroconversion C (tests de deuxi~me g6n6ration) n'a 6t6 d6tect6e parmi les h6patites observ6es chez les 1 230 t6moins non transfus6s. Par ailleurs, un effet dose/r6ponse fonction du nombre de produits tranfus6s a 6t6 montr6 dans des 6tudes prospectives aux Etats-Unis (59) et au Japon (60). Le taux de s6ropositivit6 C est nettement plus 61ev6 (10 % ?~ 75 %) chez les polytransfus6s occasionnels (61, 62) et chez les transfusds it6ratifs (63, 64, 65), par exemple

Tableau III : Taux de positivit6 des anticorps anti-VHC dans diff6rentes populations de receveurs avant les mesures pr6ventives R6fdrence Etude ( ) (13) (59, 66) (67, 68) (69) (70) (64) (62) (71)

Motif de la transfusion (nombre moyen de produits transfus6s

Chirurgie eardiaque 1976-1979 (3, 7) 1985-1986) (8, 7) 1989-1991 Chirurgie - h6morragie 1988-1992 Oncologie p6diatrique H6matologie thalass6miques greff6s de moelle (31) enfants leuc6miques 1977-1984 (9,4) 1985-1989 H~modialyse

(72) (73)

Pays (nombre de patients 6tudids) Etats-Unis (n = 1247) Etats-Unis (n = 912) Ta'iwan (n = 306) Canada (n = 799) Etats-Unis (n = 55)

Anticorps anti-VHC+ 2e g6ndration % 5,4* 4,5 11,4 1,26 6,7

Europe (n = 212) France (n = 36) Etats-Unis (n = 25) (n = 52)

43 14,5

Danemark (n = 340) France ((n = 217)

8,2 39

* Pr6valence parmi les h6patites post-transfusionnetles.

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60 42,3

6gal ~t43 % dans une cohorte de patients thalassrmiques en Europe (64). Le tableau HI montre la prrvalence des anticorps anti-VHC dans diffrrentes populations de receveurs transfusrs avant les mesures prrventives (13, 59, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73). Chez des enfants thalassrmiques avec de multiples 6pisodes d'hrpatite aiguS, la rrinfection par une souche diffrrente et la possibilit6 de rractivation ont 6t6 documentres (74). Chez les receveurs immunodrprimrs, la srrologie sous estime la prrvalence de l'infection (72). • Impact des tests "indirects" (ALAT et anticorps antiHBc) : ces deux tests "indirects" ont donn6 lieu ~t de nombreux drbats et 6tudes cofit/efficacitr. Ils ont 6t6 rendus obligatoires en France en 1988 (dosage des ALT le 15 avril 1988, drpistage de l'anticorps anti-HBc le ler octobre 1988). Leur efficacit6 attendue calculre 6tait de 30 h 50 % (54, 55) e t a 6t6 v~rifiEe dans les faits (13, 15, 27, 59, 66, 69, 75). Ainsi, dans l'6tude du NIH (15), 50 % des donneurs transmettant l'hrpatite C 6taient porteurs de marqueurs indirects. Dans l'rtude "TTVS" (13), 1' analyse srrologique de 99 6chantillons de couples donneurs-receveurs a montr6 que 73 % des donneurs porteurs d'anticorps anti-VHC 6taient porteurs de ces marqueurs indirects. Toutefois, le taux de srroconversion C chez les receveurs n'rtait pas influenc6 par la prrsence ou l'absence de marqueurs indirects drs lors que l'unit6 transfusre 6tait anti-VHC positive. Cela soulrve la question du maintien de ces tests indirects sur les dons de sang pour la prrvention de l'hrpatite C. Aux Etats-Unis, aprrs l'introduction de ces marqueurs, le risque de srroconversion C est pass6 de 0,52 % h 0,35 % par unit6 transfusre soit une diminution de 33 % (59, 66). Au Canada, une 6tude prospective randomisre (69) a montr6 une rrduction du taux global des HPT de 40 % et de celui des HPT-C de 70 % par le drpistage des marqueurs indirects, essentiellement avant le drpistage du VHC sur les dons. • Impact du dgpistage des anticorps anti-VHC sur les dons de sang : la rrduction de la frrquence des HPT-C a 6t6 estimre ~t 81% par le drpistage de dons en ELISA-1 et 7t 93 % par les tests ELISA-2 (13), correspondant respectivement h une frrquence d'HPT-C rrsiduelle de 0,9 % et 0,3 % chez des patients chirurgicaux peu exposrs. Cette efficacit6 a 6t6 vrrifire dans de nombreuses 6tudes prospectives (39, 56, 59, 60, 62, 66, 67, 68, 69, 71). En France dans la cohorte "EATHIS" (76), le taux d'HPT-C observ6 a 6t6 de 0,4 % chez 628 receveurs (4,5 produits labiles tranfusrs par patient) aprrs la mise en place du drpistage anti-VHC de premirre grnrration. En 1993, les rrsultats prrliminaires montraient un taux de srroconversion de 0,2 % chez 461 receveurs

transfusrs suivis (communication personnelle E Finetti). Toutefois, dans l'rtude "EATHIS" comme dans l'rtude en cours au NIH (6, 39), les effectifs sont encore insuffisants pour conclure. Le risque de transmission par transfusion est plus grnrralement exprim6 par unit6 de produit transfusr. Ainsi, ~tpartir des rrsultats de l'rtude prospective de Donahue (59), le risque transfusionnel a 6t6 estim6 ~t 1/1 700 produits labiles transfusrs aprrs introduction de I'ELISA-1 (77) et entre 1/2 000 et 1/6 000 produits aprrs introduction de I'ELISA-2 (78). L'rvolution du risque en fonction des tests effecturs sur les dons de sang est prrsentre dans le tableau IV. Le risque actuel, li6 principalement ?~la non d6tection par les tests de d6pistage de sujets en phase pr6-sEroconversion ou virEmiques faibles, serait compris, d'apr6s plusieurs auteurs, entre 1/10.000 et 1/175.000 produits transfus6s. Un calcul math6matique est propos6 par Busch (79) pour 6valuer le risque li6 aux phases pr6-s6roconversion. I1 faut rappeler que ce sont 4 millions de produits sanguins labiles non viro-attrnurs (environ 3 millions de concentrrs de globules rouges et 1 million de plaquettes) qui ont 6t6 distriburs en France en 1992. Le plasma frais congelr, "~t risque" jusqu'en 1992, a 6t6 ensuite viro-attrnu6 soit par traitement SD, soit par quarantaine et librration aprrs nouveau contrrle du donneur quatre mois aprrs le don. TABLEAU IV : R6duction du risque de transmission du VHC chez les receveurs de produits sanguins labiles en chirurgie Dfpistage sur les dons

Avant drpistage

Taux de receveurs infectrs (%) 5,4 4,5

0,52

(1/200)

-

0,35-0,39

(1/300)

0,9 0,3

0,06 0,05-0,017

(1/1700) (1/20001/6000)

Marqueurs indirects ALT anti-HBc Anticorps anti-VHC • ELISA 1 • ELISA 2

Selon 13,59,66,77,78.

1079

Risque d'infection par produit transfus6 % (1/produit)

C O M P L I C A T I O N S ET M O R T A L I T E DE L'HPT-C

HEMOVIGILANCE

La fr6quence du passage ~t la chronicit6, d6finie par une hypertransaminas6mie persistante plus de six mois, varie de 60 ~t plus de 90 % chez les patients transfus6s, et n'est pas diff6rente de celle observ6e dans les autres modes de transmission (36, 44). Par contre, les formes chroniques peuvent, suivant les pathologies sousjacentes, atteindre la presque totalit6 des patients transfus6s (44),et les atteintes s6v~res s'observeraient plus volontiers dans les infections par transfusion (36). Le taux de d6veloppement de cirrhose dans les cohortes de Di Bisceglie (80) et de Koretz (81) est de 20 % et de 32 % dans l'6tude de Tremolada (82). Le taux de d6veloppement de l'h6patocarcinome reste ~t pr6ciser. La premi6re 6tude de mortalit6 (83) a concern6 des patients transfus6s d'~ge moyen 49,1 ans avec un suivi moyen de 18 ans. Elle a montr6 un taux de mortalit6 61ev6 mais sans diff6rence significative entre le groupe de patients transfus6s atteints d'HPT non-A non-B et deux groupes de t6moins sans HPT (51% versus 52 et 50 %). Par contre, le taux de mortalit6 par maladie du foie 6tait 16g~rement mais significativement augment6 dans les cas d'h6patite post-transfusionnelle, 3,3 % versus 1,1 et 2,0 % chez les patients contr61es. SURVEILLANCE M E D I C A L E DES PATIENTS TRANSFUSES Compte tenu des connaissances scientifiques, tout patient ayant des ant6c6dents de transfusion ou d'intervention potentiellement h6morragique dolt pouvoir b6n6ficier d'un test de d6pistage de l'hdpatite C. Une circulaire du Minist~re de la Sant6 relative 5 la recherche des malades transfus6s (84) recommande d'6tendre le dispositif pr6vu initialement pour la p6riode 1980-85 et pour le VIH, 5 l'hdpatite C et sans limitation de date. Ce texte implique de rechercher les patients transfus6s et de leur proposer une sdrologie VIH et une s6rologie VHC. Le taux de s6ropositivit6 VHC chez des receveurs transfus6s entre 1980 et 1985 et test6s en 1993 dans quatre r6gions varie consid6rablement, de 3 % ~t 8,3 %. Par ailleurs dans le cadre de bilans pr6-op6ratoires ou pr6-transfusionnels (programmes de transfusion autologue), le taux de s6ropositivit6 VHC varie de 1 ~ 3 %. Ces donn6es, tr~s partielles, demandent ~t atre confirm6es sur un plus grand nombre de patients.

Le dispositif d'h6movigilance en cours de mise en place par l'Agence Frangaise du Sang en France comporte la d6claration obligatoire des effets ind6sirables de la transfusion. I1 ne pourra ~tre efficace vis&-vis de l'h6patite C, effet ind6sirable retard6 particuli~rement insidieux qu'avec un suivi biologique des receveurs (600 000 annuellement ?). Les enquates transfusionnelles seront particuli~rement importantes pour identifier et tester les receveurs des dons ant6rieurs de donneurs r6guliers d6couverts VHC positifs (85, 86), et pour documenter l'6tiologie transfusionnelle 6ventuelle des nouveaux cas et prdciser le r61e d'autres modes de contamination, particuli~rement des infections nosocomiales.

CONCLUSION Malgr6 le niveau faible du risque actuel d'h6patite C post-transfusionnelle, une information et une surveillance des patients transfus6s restent indispensables. L'existence d'un d61ai de s6roconversion et la possibilit6 de vir6mies non d6pist6es par les tests de d6pistage sont les principaux facteurs du risque r6siduel, en dehors d'erreurs de laboratoire ou de circuit dont on sait qu'elles existent tant dans les 6tablissements de sant6 que de transfusion et qu'elles peuvent ~tre r6duites. Surtout, l'6viction du don du sang des donneurs d6pist6s anti-VHC positifs et des donneurs avec facteur de risque d'une part, et le taux d'incidence de nouveaux cas d'infection C d6tectables par les tests s6rologiques les plus sensibles dans la population des donneurs d' autre part vont conditionner la diminution ~t long terme de l'incidence de I'HPT-C. Par ailleurs, les 6tudes de pr6valence de la vir6mie, des g6notypes et du r61e de la concentration du virus dans la transmission qui ne font que commencer permettront de nouveaux progr~s. Mais les efforts se tournent 6galement vers la recherche des causes d'hypertransaminas6mie post-transfusionnelle (57, 87, 88), exacerbation d'une h6patite chronique C pr6existante, r6infection par une autre souche du VHC, ou infection par d'autres agents non-A non-B non-C (89). Cette connaissance d6terminera de nouveaux efforts pour diminuer encore le risque d'h6patite posttransfusionnelle. Mes remerciements vont ~tJ.E Aufeuvre, C. Bott6, F. Chenais, A.M. Courouc6, R Finetti, J.J. Foumel, C. Fretz, P.H. Hivert, C. Janot, J.M. Lemaire, L. Nguyen, M.C. Pailhous, J. Pillonel, qui m'ont aimablement communiqu6 des donn6es.

Remerciements :

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HEPATITIS C VIRUS IN TRANSFUSION PRACTICE

SUMMARY

Hepatitis C was a major infectious transfusionnal risk until the beginning of the 90's with more than 90 % of non-A, non-B hepatitis attributed to this virus and an incidence of 5 to 10 % in surgical recipients. 100 000 to 400 000 blood components recipients could have been infected in France. The decline in incidence was considerable and based on a variety of interventions, including sequential improvements in blood donor testing over the past seven years. The dramatic decrease of the risk observed since 1990, and particularly since 1992 has been based principally on the introduction of specific assays to detect anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antibodies. Seroepidemiological data on blood donors are described, including sero-prevalence of anti-HCV antibodies, transmission factors, relation between testing results and infectivity. Sero-epidemiological data on recipients and the role of surrogate assays in the prevention are presented, principally through the results of serological reanalysis of the frozen samples of two cohorts and of recent prospectives studies. In United States, the risk of transmission was estimated, after blood donation screening by first generation tests, at 1 i~er 1670 units transfused affecting 0.9 % of surgical recipients. After second generation testing, the risk ranges from 1 in 2000 to 1 in 6000 units transfused, in 0.3 % recipients, corresponding to a reduction of more than 90 %. The situation in France is not different as in United States. Studies are necessary to precize the actual risk and the role of nosocomial infections in recent cases, including possible role of additional agents as GB virus in post-transfusionnal hepatitis. Key-words : Transfusion associated hepatitis - Post-transfusion hepatitis - C hepatitis - Non-A, non-B hepatitis.

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