- Email: [email protected]
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014) xxx, xxx—xxx
Online verfügbar unter www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: http://www.elsevier.com/locate/zefq
WISSENSCHAFTLICHER BEITRAG
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland Antiretroviral therapy for HIV/AIDS in claims data from statutory health insurance funds in Germany Jörg Tomeczkowski 1,∗, Jörg Mahlich 1,2, Matthias Stoll 3 1
Janssen-Cilag GmbH, Abteilung Health Economics, Neuss, Deutschland Institut für Volkswirtschaftslehre, Universität Wien, Österreich 3 Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland 2
Eingegangen/submitted 3. April 2014; überarbeitet/revised 31. August 2014; akzeptiert/accepted 1. September 2014
SCHLÜSSELWÖRTER HIV; AIDS; Versorgungsforschung; antiretrovirale Therapie; Off-Label-Use
∗
Zusammenfassung Anhand von Krankenkassendaten sollen die Anzahl der Personen in Deutschland unter Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten (ARM) mit und ohne HIVDiagnose ermittelt und Aussagen über die Verordnungsdauer in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Therapieregime gemacht werden. Es wurden verschiedene Datenbanken mit mehreren Millionen Versicherten ausgewertet und auf die Population der gesetzlich Versicherten in Deutschland adjustiert hochgerechnet. Die Anzahl an Patienten mit ARM variierte zwischen den gesetzlichen Krankenkassen erheblich. Für ausschließlich zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassene ARM nahm diese hochgerechnet innerhalb einer Datenbank in den Jahren von 2008 bis 2010 von 23.262 auf 30.200 zu. Für HIV und HIV/chronische Hepatitis B-zugelassene ARM betrug sie im Jahr 2011 in einer weiteren Datenbank 34.032. Bei 24,2% der mit HIV oder HIV/chronische Hepatitis B-zugelassenen ARM lag keine als gesichert dokumentierte HIV-Diagnose vor. Diese Personen waren signifikant häufiger weiblich und sie waren jünger im Vergleich zu Personen mit ARM und HIV-Diagnose. Der Einsatz von ARM ohne kodierte HIV-Diagnose erfolgte in 16,5% der Fälle zulassungskonform bei chronischer Hepatitis B und in
Korrespondenzadresse: Dr. rer. nat. Jörg Tomeczkowski, Janssen-Cilag GmbH, Abteilung Health Economics, Johnson & Johnson Platz 1, 41470 Neuss, Deutschland. Tel.: +492137/955-384 E-Mail: [email protected] (J. Tomeczkowski).
http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002 1865-9217/
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
2
J. Tomeczkowski et al. ca. 7,7% der Fälle außerhalb der Zulassung. In durchschnittlich ca. 65,0% dieser Fälle war eine Hepatitis, in durchschnittlich ca. 10,0% eine HIV-Postexpositionsprophylaxe kodiert und in ca. 25,0% gab keine der kodierten Diagnosen einen Aufschluss auf die Verwendung der ARM. Bei Berücksichtigung dieser Diagnosen müsste die für das Jahr 2011 auf Basis von Verordnungsdaten, wo keine Diagnose vorliegt, ermittelte Anzahl therapieerfahrener Personen mit HIV-Infektion von 44.000 Patienten in der gesetzlicher Krankenversicherung (GKV) auf ca. 39.000 GKV-Versicherte mit dokumentierter HIV-Diagnose reduziert werden.
KEYWORDS HIV; AIDS; outcome research; antiretroviral therapy; off-label use
Summary The objective of this study is to determine the number of patients who receive antiretroviral medicinal products (ARMs) and to assess the frequency of prescriptions depending on age, gender and treatment regimen by evaluating German statutory health insurance data. We analysed a number of databases of several million customers of various nationwide statutory sickness funds and extrapolated the results to the overall population of the statutory health insurance. The number of HIV-positive patients with ARMs varied considerably between the statutory sickness funds analysed. The number of patients with HIV diagnosis receiving ARMs that are exclusively approved for HIV increased from about 23,262 in 2008 to 30,200 in 2010. For ARMs labelled for both, HIV and HIV/chronic hepatitis B, indications, we calculated about 34,032 patients for the year 2011. In about 24.2% of the cases with HIV-only and HIV plus HIV/chronic hepatitis B-approved ARMs no HIV-diagnosis was documented. Patients in this group were significantly younger and more often female as compared to patients with documented HIV-diagnosis who received prescriptions of ARMs. 16.5% of the patients received treatment within the label for chronic hepatitis B. In 7.7% of the patients ARMs were used off-label for prophylaxis (10.0%), for hepatitis (65.0%) or for unknown reasons (25.0%). Hence, the number of people under ARMs was estimated to be below the 44,000 patients calculated for statutory sickness funds patients on the basis of prescription data in 2011. According to our analysis only 39,000 of those could have a documented HIV diagnosis.
Einleitung Personen, die durch das Humane Immundefizienz Virus (HIV) infiziert wurden, sollen eine einmal notwendig gewordene kombinierte antiretrovirale Therapie (c-ART = combined antiretroviral treatment) mit antiretroviralen Medikamenten (ARM) kontinuierlich und lebenslang fortführen [1]. Dafür müssen im deutschen Gesundheitssystem erhebliche Ressourcen bereitgestellt werden [2]. Zur Anzahl der HIVinfizierten Patienten mit und ohne Verordnung von ARM gibt es in Deutschland bisher nur Schätzungen. Das Robert Koch Institut (RKI) errechnete für das Jahr 2008 eine Prävalenz von 63.500 Patienten [3] mit HIV-Infektion (diagnostiziert und nicht diagnostiziert), von denen 35.000 Personen cART erhielten. Das entspricht einer Therapiequote von 55% bezogen auf alle HIV-Infizierten und von ca. 70% auf die bereits diagnostizierten HIV-Patienten. Das RKI stützte seine Berechnung auf eine Analyse von Verordnungsdaten, bei der von der verordneten Defined Daily Dose (DDD) auf die Patientenanzahl geschlossen wurde [4]. Für das Jahr 2011 konnten vom RKI durch die Analyse von Verordnungsdaten 52.000 Patienten [5] (44.000 für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV)) geschätzt werden, wobei für das Jahr 2012 die Schätzung auf ca. 50.000 Patienten unter cART in Deutschland nach unten korrigiert wurde [6]. Bei 78.000 Personen mit HIV (diagnostiziert und nicht diagnostiziert) im Jahr 2012 entspricht dies einer Therapiequote von 64%. Beschränkt auf die 64.000 bereits diagnostizierten Fälle lag die Therapiequote im Jahr 2012 bei 78% [6]. Wie alle verfügbaren Schätzungen unterliegen auch die Auswertungen des RKI den Limitationen der zugrundeliegenden Datenquellen. Bei der Analyse von verordneten
Medikamenten anhand von eingelösten Rezepten fehlen naturgemäß Angaben zur Diagnose und die Historie der Patienten kann durch Kassenwechsel, Kassenfusionen oder durch die Einführung der elektronischen Patientenkarte verloren gehen. So kann die Analyse von Verordnungsdaten auch Personen enthalten, die zwar eine ARM-Verordnung erhalten hatten, jedoch nicht mit HIV infiziert waren. Patienten ohne HIV-Infektion, denen ARM beispielsweise zum Zweck der HIVPostexpositionsprophylaxe verordnet wurden, können nicht nur zu einer Überschätzung der Zahl der HIV-Patienten unter vermeintlicher c-ART führen, sondern sie verfälschen aufgrund einer begrenzten Therapiedauer auch die Analysen zur Persistenz einer dauerhaften c-ART von Patienten mit HIV-Infektion. In jüngerer Zeit stehen Daten von Krankenkassen als weitere Quelle zur Verfügung. Diese Daten haben eine hohe Bedeutung, da sie seit dem Jahr 2006 vom Bundesversicherungsamt (BVA) für Zuweisungen von Pauschalen an die gesetzlichen Krankenkassen nach dem MorbiditätsRisikostrukturausgleich (Morbi-RSA) [7] genutzt werden. HIV/AIDS steht dabei an erster Stelle auf der Liste der 80 ausgleichsfähigen Erkrankungen. Diese Zuweisungen wurden in der Vergangenheit wahrscheinlich durch Fehlkodierungen der ICD-10 Diagnose B23.8 beeinflusst, da diese fälschlicherweise durch einen Softwarefehler vergeben wurde und so zu HIV-Diagnosen ohne tatsächliches Vorliegen einer HIVInfektion geführt hatten [8]. Das Ziel dieser Arbeit ist es, in Krankenkassendaten die Zahl der Patienten mit ARM mit und ohne HIV-Diagnose zu ermitteln und die Verordnungshäufigkeit in Abhängigkeit von Diagnose, Alter, Geschlecht und Therapieregime darzustellen. Bei Personen mit ARM zugelassen für die HIV-Infektion
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland ohne kodierte HIV-Diagnose soll nach einem zulassungskonformen Einsatz bei chronischer Hepatitis B und einem nicht-zulassungskonformen Einsatz unterscheiden werden. Die Prävalenz der Personen mit HIV-Diagnose ohne ARM wird wegen möglicherweise noch vorhandener Fehlkodierungen nicht dargestellt.
Methoden Es wurden verschiedene Datenbanken von gesetzlichen Krankenkassen mit unterschiedlichen Schwerpunkten bezüglich der in Tabelle 1 dargestellten Analyseparameter von zwei unterschiedlichen Datenbankanbietern und -analysten ausgewertet. Die Identität der analysierten gesetzlichen Krankenkassen wurde von den Datenanalysten aus wettbewerblichen Gründen nicht offen gelegt. Die Datenanalysen wurden im Auftrag der Autoren erstellt, da die Autoren selbst aus rechtlichen Gründen keinen direkten Zugang zu gesetzlichen Krankenkassendaten haben. Alle analysierten gesetzlichen Krankenkassen agierten bundesweit. Die Datenbanken enthielten im Auswertungszeitraum nur dauerhaft krankenversicherte Personen bis auf Krankenkassen B im Jahr 2011. Hier handelte es sich um eine stichtagsbezogene Population zum 1.7.2011. Die Ergebnisse wurden alters- und geschlechtsadjustiert für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) hochgerechnet. Dazu wurde die Versichertenstichprobe entsprechend der Anteile der 17 Altersklassen in der GKV, wie sie in der KM-6-Statistik des Bundes beschrieben sind, neu aufgeteilt. Gefundene Häufigkeiten (Prävalenzen) in den Altersklassen (Zellen) wurden schließlich auf diese adjustierten Zellumfänge angewendet und so hochgerechnet. Keine der gesetzlichen Krankenkassen war im Beobachtungszeitraum an einer Fusion beteiligt, was zu Brüchen in der Patientenhistorie geführt und damit zu Verzerrungen bei den Ergebnissen beigetragen hätte. In den Kassendaten wurden Personen mit ambulant (mit Kennzeichen ,,G‘‘ für gesichert) oder stationär kodierter HIV-Diagnose anhand des deutschen Kataloges der ICD-10: B20 - B24; U85; U60 - U61; Z21 identifiziert. Entsprechend der Aufgreifkriterien des Bundesversicherungsamtes (BVA) wurden in den Analysen bis zum Jahr 2010 zusätzlich noch die ICD-10 R75 (,,Laborhinweis auf Humanes Immundefizienz-Virus‘‘) und ab dem Jahr 2010 zusätzlich noch die O98.7 (,,HIV-Krankheit, die Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett kompliziert‘‘) verwendet. Eine chronische Hepatitis B wurde über die ICD10-Kodierungen B18.0 und B18.1 identifiziert. ARM wurden anhand ihrer ATC-Codes identifiziert (WHO ATC Code: J05AE01-04, 06-10; J05AF01-02, 04-06, 09; J05AG01, 03, 04; J05AR01-04, 06; J05AX07-09). Einige Darreichungsformen von Tenofovir (Viread® 245 mg und 33 mg) sind unter demselben Markennamen zusätzlich auch für die Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen. Um den Einsatz von Tenofovir bei HIV-Diagnose, chronischer Hepatitis B Diagnose und auch außerhalb der Zulassung beurteilen zu können, wurde Tenofovir gesondert analysiert und in Sensitivitätsanalysen entweder ein- oder ausgeschlossen. Tenofovir wurde anhand der Pharmazentralnummern (PZN) identifiziert. Bei allen anderen untersuchten ARM handelt es sich um Medikamente, die ausschließlich für die HIV-Therapie zugelassen wurden. Lamivudin als 100 mg
3
Darreichungsform (Zeffix® ) wurde ausgeschlossen, da es ausschließlich für die Behandlung der Hepatitis B zugelassen ist. Ein Einsatz außerhalb der Zulassung, auch wenn er sinnvoll oder gerechtfertigt erschien, wurde als ,,Off-label Use‘‘ definiert. Die Dauer einer Therapie wurde über die Anzahl von Quartalen mit eingelösten Verordnungen (Rezepten) bestimmt. Dabei wurde von der maximalen Reichdauer einer Verordnung in Höhe von 1 Quartal ausgegangen. Mehrere Verordnungen innerhalb eines Quartals wurden als Quartalsverordnung definiert. Die Dauer, gemessen in der Anzahl Quartale, wurde für jeden Patienten und ATC-Code getrennt ermittelt. Patienten mit ARM zur Therapie einer HIV-Infektion sollten in allen 4 Quartalen eines Jahres mindestens eine 1 Verordnung erhalten, während Patienten mit ARM zur Prophylaxe einer HIV-Infektion nur in 1 Quartal Verordnungen benötigen. Relative Häufigkeiten wurden mittels des Chi2 -Tests auf signifikante Unterschiede getestet.
Ergebnisse Anzahl Personen mit Verordnung von ARM Anhand der Kassendaten wurde für die GKV in den Jahren 2008 — 2011 eine Anzahl zwischen 23.262 und ca. 34.032 Patienten mit Verordnungen von ARM hochgerechnet. Die Auswertung von ARM, die sowohl für HIV als auch für Hepatitis B-zugelassen sind führte innerhalb einer Krankenkasse zu höheren Fallzahlen als die Auswertung der ARM, die ausschließlich für HIV zugelassenen sind (Tabelle 2).
Anzahl Personen mit ARM-Verordnung und HIV-Diagnose Bei Vorliegen einer HIV-Diagnose wurde anhand der Daten für die GKV in den Jahren 2008 — 2011 eine Anzahl zwischen 19.772 und ca. 32.737 Patienten mit Verordnungen von ARM hochgerechnet (Tabelle 2).
Anzahl Personen mit ARM-Verordnung ohne HIV-Diagnose In den Kassendatenanalysen fanden sich auch Personen mit ARM ohne Vorliegen einer dokumentierten HIV-Diagnose. Deren Anteil an allen Personen mit ARM-Verordnungen betrug in den Jahren 2008 bis 2011 für ausschließliche HIVARM im Mittel 6,1%. Bei der Auswertung aller Personen mit HIV und HIV/chronische Hepatitis B-ARM konnte im Mittel bei 7,7% keine HIV oder chronische Hepatitis B Diagnose nachgewiesen werden (Tabelle 2). Bei den Personen mit ARM ohne entsprechende HIVDiagnose wurden in Krankenkasse B die kodierten Diagnosen für das Jahr 2011 ermittelt. In dieser Krankenkasse wurden 1396 Personen (34.032 Personen alters- und geschlechtsadjustiert hochgerechnet für die GKV) mit ARM-Verordnungen identifiziert (Viread 245 mg war in dieser Analyse eingeschlossen). Davon konnte bei 1058 (75,8%; hochgerechnet 25.796) Patienten eine dokumentierte HIV-Diagnose und bei 338 (24,2%, hochgerechnet 8.236) keine dokumentierte
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
2009
2010
2011
2008
Krankenkassen Versicherte [N] Altersdurchschnitt [Jahre]1
A 1.512.203 43,6
B 1.514.347
A 1.580.306 44
E 900.000 k. A.3
F 860.000 39,5
A 1.642.088 44,2
G 500.064 38,2
B 2.791.316 44,2
m/w [%]2
[49/51]
[48/52]
[48/52]
[45/55]
[49/51]
[50/50]
[49/51]
[50/50]
Zulassung der ARM
HIVa
HIVa und HIV/HBVb
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa und HIV/HBVb
HIVa und HIV/HBVb
ARM /100.000 Versicherte [n] ARM [n] -davon mit HIV Diagnose [n] männlich/weiblich [n] -davon ohne HIV Diagnose [n] -davon ohne HIV- mit HBV-Diagnose [n] -davon ohne HIV- und ohne chronische HBV Diagnose [n] männlich/weiblich [n]
28,37
39,69
29,87
44,67
34,53
37,03
52,2
39,48
50,01
50,01
429 410
601 465
472 435
402 372
297 273
608 561
261 253
1102 1058
1396 1058
1396 1058
19
-
37
30
24
449/112 47
8
869/189 44
869/189 -
869/189 -
-
136
-
-
-
-
-
-
338
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
107 79/28
J. Tomeczkowski et al.
ARM = antiretrovirale Arzneimittel; HIV = Humanes Immundefizienz Virus; HBV = Hepatitis B Virus; m = männlich; w = weiblich; k. A. = keine Angabe; n. u. = nicht untersucht; 1 GKV Altersdurchschnitt: 43,7 Jahre im Jahr 2010. 2 GKV Geschlechtsverhältnis: m/w 47%/53% im Jahr 2010. 3 Die Daten liegen nur gruppiert in Morbi-RSA Form als Alters- und Geschlechtsgruppen vor. a diese Analyse basiert auf Arzneimitteln, die ausschließlich für die Behandlung von HIV zugelassen sind. b in die Analyse wurde zusätzlich Viread (Tenofovir) mit eingeschlossen. Viread hat eine Zulassung sowohl für HIV als auch für chronische HBV Infektionen (B 18.0, B18.1).
ARTICLE IN PRESS
Jahr
+Model
Analyseparameter und Häufigkeiten der ARM (n) in den Datenbanken der verschiedenen Krankenkassen.
ZEFQ-1424; No. of Pages 11
4
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
Tabelle 1
A
B
A
E
F
A
G
B
Zulassung der ARM
HIV
HIV und HIV/HBV* n [%]
HIV
HIV
HIV
HIV
HIV
HIV
n [%]
n [%]
n [%]
n [%]
n [%]
n [%]
24.491 [100] 22.570 [92,2] 1.921 [7,8]
34.142 [100] 31.594 [92,6] 2.548 [7,4] -
35.615 [100] 32.737 [92,0] 2.878 [8,0] -
30.200 [100] 27.865 [92,3] 2.335 [7,7] -
29.821 [100] 28.907 [96,9] 914 [3,1] -
-
-
-
-
n [%] ARM-Patienten - Mit HIV-Diagnose - Ohne HIV Diagnose - Ohne HIV- mit chronischer HBV-Diagnose -Ohne HIV- oder chronische HBV-Diagnose
23.262 [100] 22.232 [95,6] 1.030 [4,4] -
25.545 [100] 19.772 [77,4] -
-
-
5.773 [22,6]
2010
2011
HIV und HIV/HBV* n [%]
HIV und HIV/HBV* n [%]
26.748 [100] 25.796 [96,0] 1.067 [4,0] -
34.032 [100] 25.796 [75,8] -
34.032 [100] 25.796 [75.8] -
8.236 [24,2]
-
-
-
2.608 [7,7]
k. A. = keine Angabe; HIV = Humanes Immundefizienz Virus; HBV = Humanes Hepatitis B Virus; § Die alters- und geschlechtsadjustierte Hochrechnung erfolgte nur für die Patienten mit ARM oder ARM mit HIV-Diagnose. Die Fallzahlen der Patienten mit ARM ohne HIV-Diagnose waren in der Regel zu gering, um eine alters- und geschlechtsadjustierte Hochrechnung vornehmen zu können. Diese Fallzahlen wurden aus den adjustiert hochgerechneten Fallzahlen über die ermittelte Quote in den Datenbanken errechnet. * in die Analyse wurde Viread [Tenofovir] mit eingeschlossen. Viread hat eine Zulassung sowohl für HIV als auch für chronische HBV [B 18.0 und 18.1].
ARTICLE IN PRESS
Auswertung/ Quelle
2009
+Model
2008
ZEFQ-1424; No. of Pages 11
Zeitraum
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
Tabelle 2 Für die GKV alters- und geschlechtsadjustierte hochgerechnete Häufigkeiten von ARM in den untersuchten Datenbanken [N und %]. [RKI-Schätzung für die GKV für das Jahr 2008 30.130 und für das Jahr 2011 44.000].
5
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
6
J. Tomeczkowski et al. Tabelle 3 ATC-Code
J05AE06 J05AF05 J05AR01 J05AR03 J05AR06 J05AX08 J05AF02 J05AF01 J05AG01
Anteile antiretroviraler Medikamente bei Patienten ohne kodierte HIV-Diagnose in den Krankenkassen E-H. Markenname (Wirkstoff)
Krankenkasse
Kaletra® (Lopinavir) Epivir® (Lamivudin) Combivir® (Zidovudin und Lamivudin) Truvada® (Tenofovir disoproxil und Emtricitabin) Atripla® (Emtricitabin, Tenofovir disoproxil und Efavirenz) Isentress® (Raltegravir) Videx® (Didanosin) RETROVIR® (Zidovudin) Viramun® (Nevirapin)
E N = 30 [%]
F N = 24 [%]
G N=8 [%]
H N = 19 [%]
33,3 40,0 20,0 10,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
37,5 25,0 12,5 8,3 12,5 8,3 4,1 0,0 0,0
75,0 50,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
52,6 31,6 26,3 31,6 0,0 0,0 0,0 10,5 5,3
Die untersuchten Arzneimittel haben eine ausschließliche Zulassung für die Therapie der HIV-Infektion (die Wirkstoffe sind zum Teil in anderen Arzneimitteln auch für die Therapie der Hepatitis B Infektion zugelassen). Die Anteile addieren sich aufgrund von Kombinationen auf >100%.
HIV-Diagnose gefunden werden. Von den Personen mit ARMVerordnungen ohne in den gesetzlichen Krankenkassendaten dokumentierte HIV-Diagnose hatten 231 (16,5%) eine chronische Hepatitis B Diagnose, was der Zulassung von Viread entspricht. Bei den restlichen 107 (7,7%) Patienten hatten 66 (61,7%) eine andere Hepatitis Diagnose und 3 (2,8%) eine HIV-Expositions-Diagnose. Bei den restlichen 38 (35,5%) Patienten ergab sich aus den Diagnosen kein direkter Hinweis auf die Verwendung der ARM (Tabelle 4 Kassendatenanalyse B 2011). In den weiteren Kassendatenanalysen (Tabelle 4 Kassendatenanalyse E, F, G, H) mit ausschließlich für HIV
zugelassenen ARM lag der Anteil der Patienten mit Hepatitis Diagnose etwas niedriger und der Anteil mit einer Expositions-Diagnose für HIV etwas höher. Über alle Kassendatenanalysen hatten die Patienten mit ARM außerhalb der Zulassung durchschnittlich ca. 65,0% eine Hepatitis und durchschnittlich ca. 10,0% eine PEP Diagnose. Bei den restlichen 25,0% Patienten fand sich kein Hinweis auf die Verwendung der ARM in der Diagnose. Bei Patienten ohne HIV-Diagnose mit Verordnungen für ausschließlich für HIV zugelassener ARM wurden die in Tabelle 3 dargestellten Arzneimittel bei den gesetzlichen Krankenkassen (E, F, G, H) abgerechnet. Am häufigsten
Tabelle 4 Anteile Diagnosen mit Hinweis auf einen Einsatz der ARM, wenn der Einsatz der ARM außerhalb der Zulassung erfolgte (Krankenkassen B, E-H). Krankenkasse B N = 107 n [%] ICD-10 Code Diagnose B16.9 Akute Virushepatitis B ohne Delta-Virus und ohne Comahepaticum B18.1 Chronische Virushepatitis B ohne Delta-Virus B18.2 Chronische Virushepatitis C B17.1 Akute Virushepatitis C Z20.6 Kontakt mit und Exposition gegenüber HIV [Humanes Immundefizienz-Virus] Ohne Hepatitis- oder HIV Expositions-Diagnose
(HIV) N = 44
E N = 30 n [%]
F N = 24 n [%]
G N=8 n [%]
H N = 19 n [%]
8 [33,3]
4 [50,0]
13 [68,4]
7 [23,3] 12 [50,0]
1 [12,5]
11 [57,9]
(HIV/HBV) N = 63
(HIV + HIV/HBV) Summe
4 [9,1]
49 [77,8]
53 [49,5]
5 [11,4]
-*
5 [4,7]
1 [2,3] 7 [15,9] 3 [6,8]
1 [1,6] 1 [1,6] 0 [0,0]
2 [1,9] 8 [7,5] 3 [2,8]
2 [6,7] 1 [3,3] 0 [0,0]
2 [8,3] 0[0,0] 0 [0,0]
4 [50,0] 0 [0,0] 3 [37,5]
1 [5,3] 0 [0,0] 4 [21,1]
24 [54,5]
12 [19,0]
36 [33,6]
11 [36,7]
4 [16,7]
3 [37,5]
2 [10,5]
9 [30,0]
Die Anteile addieren sich aufgrund von Kombinationen auf >100%. * 231 Patienten hatten der Zulassung von Viread entsprechend eine chronische Virushepatitis B Diagnose.
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model
ARTICLE IN PRESS
ZEFQ-1424; No. of Pages 11
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland
7
4.500
Männer GKV
4.008
4.000
Frauen GKV
3.760
3.500 3.134
3.000
2.907
2.500 2.000
1.742
1.500
1.416 1.002
1.000
479
500 0
1.062
803 600
296 0 54
4748
135 24
874
900 687
686 327
288
208 60
101
31
0 0
0 0
0 0
Abbildung 1 Für die gesetzliche Krankenversicherung adjustiert hochgerechnete Alters- und Geschlechtsverteilung für Patienten mit dokumentierter Diagnose und ARM-Verordnungen. Krankenkassen B im Jahr 2011 (n = 1.058).
wurden mit durchschnittlich ca. 50% Kaletra® und mit ca. 37% Epivir® verordnet (Tabelle 3).
Geschlechts- und Altersverteilung Patienten mit und ohne HIV-Diagnose und Verordnungen für ARM unterschieden sich signifikant im Geschlechtsverhältnis und im Alter. Bei Patienten mit HIV Diagnose und ARM waren in Kassendatenanalyse B im Jahr 2011 82,1% Männer und das Durchschnittsalter betrug 46,5 Jahre (±20,0). Bei Patienten ohne HIV-Diagnose mit ARM war der Anteil Männer in Kassendatenanalyse B im Jahr 2011 73,8% und das Durchschnittsalter betrug 44,2 Jahre (±13,2). Das Geschlechtsverhältnis der Personen mit ARM ohne HIVDiagnose unterschied sich statistisch signifikant von dem Geschlechtsverhältnis der Personen mit dokumentierter HIVDiagnose und ARM (p ≤ 0,035, Chi2 -Test). Personen mit ARM ohne HIV Diagnose waren im Durchschnitt 2 Jahr jünger (46,5 Jahre versus 44,2 Jahre) als Personen mit ARM und dokumentierter HIV-Diagnose. Die auf die Gesamtpopulation hochgerechnete Altersund Geschlechtsverteilung der Patienten mit HIV-Diagnose und ARM ist in Abbildung 1 dargestellt (Kassendatenanalyse B 2011).
Verordnungsdauer In Kassenanalyse B (Jahr 2008) mit dauerhaften Versicherten erhielten von den Patienten mit einer dokumentierten HIV-Diagnose 30 Patienten (6,5%) ARM-Verordnungen nur in einem Quartal (davon 12 Patienten (3%) nur eine einzige Verordnung), 109 Patienten (23,4%) Verordnungen in zwei
oder drei Quartalen und 326 Patienten (70,1%) Verordnungen in allen vier Quartalen. Bei Patienten ohne HIV-Diagnose erhielten im untersuchten Zeitraum 31 Patienten (22,8%) Verordnungen nur in einem Quartal (davon 22 Patienten (16%) nur eine einzige Verordnung), 35 (14,8%) Verordnungen in zwei oder drei Quartalen und 70 (51,4%) Verordnungen in allen vier Quartalen. Die Verordnungsdauer für die ARM unterschied sich statistisch signifikant (p ≤ 0,001, Chi2 Test) zwischen den Gruppen mit und ohne HIV-Diagnose (Abbildung 2). Patienten mit HIV-Diagnose erhielten 1 — 21 und Personen ohne HIV-Diagnose 1 — 16 Verordnungen im Beobachtungszeitraum.
Diskussion Anzahl Patienten mit und ohne kodierte HIV-Diagnose und ARM-Verordnung Mit Stand November 2011 errechnete das RKI eine HIV-Prävalenz von 59.000 HIV-Infizierten mit bekannter Infektion, und sprach von ungefähr 52.000 Patienten mit ARM [5]; die Therapiequote wurde somit auf 88% für die Fälle mit bekannter HIV-Diagnose geschätzt. Das RKI ging davon aus, dass ca. 15% der Personen nicht gesetzlich versichert waren. Demnach müssten im Jahr 2011 ca. 44.000 gesetzlich krankenversicherte Patienten unter antiretroviraler Therapie gewesen sein. Für das Jahr 2011 wurde rückwirkend eine Korrektur vorgenommen, so dass das RKI für das Jahr 2012 von einer niedrigeren Therapiequote in Höhe von 78% ausging (50.000 Fälle mit ARM) [6].
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
8
J. Tomeczkowski et al.
Abbildung 2 Verordnungshäufigkeit der ARM in Abhängigkeit von der HIV-Diagnose in Krankenkassendaten B. Anteile eingelöster Verordnungen in 1, in 2-3 oder in allen 4 Quartalen (Q) (Chi-Quadrat = 33,467; P < 0.001) (n = 601).
Das RKI schätzte die Anzahl Personen mit HIV-Infektion unter Therapie auf Basis von Verordnungsdaten, wo keine Diagnose vorliegt. Die Prävalenz von antiretroviral behandelten HIV-infizierten Fällen kann dadurch überschätzt werden: ARM-Verordnungen von Medikamenten mit einer HIV-Zulassung müssen nicht notwendigerweise auch der Therapie (c-ART) einer etablierten HIV-Infektion dienen. Die Mehrzahl der ARM ist in Deutschland ausschließlich zur Behandlung der HIV-Infektion in Form einer c-ART zugelassen. Die im Untersuchungszeitraum einzige Ausnahme stellte das Nukleotidanalogon Tenofovir (Viread® 245 mg, 33 mg) dar, das sowohl für die HIV- als auch für die chronische Hepatitis B-Infektion zugelassen ist. Deshalb wurde von uns für das Jahr 2011 in Sensitivitätsanalysen der mögliche Einfluss von Tenofovir-Verordnungen auf die Abschätzung der Quote von Patienten mit HIV-Infektion unter Therapie bestimmt. Die von uns untersuchten Krankenkassen scheinen für die Versorgung von HIV-Infizierten nicht repräsentativ zu sein, da wir hochgerechnet für die GKV maximal 32.737 Patienten mit gesicherter HIV-Diagnose und ARM im Jahr 2009 nachweisen konnten, was deutlich unter den Angaben des RKI liegt. Da es sich bei der durch das RKI durchgeführten Auswertung von Verordnungsdaten um eine nahezu Vollerhebung der ARM Verordnungen für das Jahr 2011 handelt, erscheint es sinnvoll, unsere gefundenen Anteile für chronische Hepatitis B, anderweitige Hepatitis und PEP auf diese Verordnungsdatenanalyse anzuwenden. Bei gleichzeitiger Berücksichtigung der in unseren Analysen gefundenen Diagnosen errechnet sich eine um ca. 11% niedrigere Anzahl von Patienten unter ARM. In unseren Analysen und in den Analysen des RKI war Viread 245 mg, welches zur Therapie von HIV und chronischen Hepatitis B zugelassen ist, mit eingeschlossen [9]. Insofern muss die Verordnungsdatenanalyse um alle Fälle mit chronischer Hepatitis B korrigiert werden. Unter Berücksichtigung des zulassungskonformen Einsatzes von Tenofovir bei chronischer Hepatitis B konnte bei durchschnittlich 24,2% der Patienten mit ARM, die für HIV und HIV/chronische
Hepatitis B zugelassen ist, keine HIV-Diagnose nachgewiesen werden. Bei 16,5% der Patienten war die Diagnose einer chronischen Hepatitis B nachweisbar. Bei im Mittel 6,1% der nur für HIV-zugelassenen ARM war keine HIV-Diagnose und bei 7,7% der für HIV und HIV/Hepatitis B-zugelassenen ARM war weder eine HIV- bzw. chronische Hepatitis B-Diagnose kodiert worden. Bei den 7,7% der Fälle, wo weder eine HIV- noch eine chronische Hepatitis B-Diagnose kodiert worden war, hatten ca. 65% eine anderweitige Hepatitis Diagnose und ca. 10% eine Exposition gegenüber HIV. Bei den Personen mit anderweitiger Hepatitis Diagnose ist anzunehmen, dass bei den Personen mit der Diagnose einer chronischen Hepatitis C (B18.2) eigentlich eine chronische Hepatitis B (B18.1) kodiert werden sollte. Bei den restlichen ca. 25% gaben die Diagnosen keinen Aufschluss auf die Verwendung der ARM. Bei diesen ca. 25% (nämlich 1,9% von den 7,7%) Patienten mit ARM ohne erklärende Diagnose gibt es unserer Auffassung nach vorrangig zwei mögliche Erklärungen: (i) Off-label Anwendungen der ARM z.B. zur HIVPräexpositionsprophylaxe (Prep) Es ist davon auszugehen, dass die Nachfrage nach einer PrEP — ein denkbarer off-label Einsatz von ARM — in jüngerer Zeit angestiegen sein könnte, da in kontrollierten Studien deren Wirksamkeit in der Verhinderung von HIV-Transmissionen in den letzten Jahren nachgewiesen wurde [10—12]. Für diese Annahme spricht, dass die in Studien zur PrEP besonders gut untersuchte Kombination von Tenofovir mit Emtricitabin (Truvada® ) in unserer Analyse zu den verordneten Medikamenten bei Personen ohne HIV-Diagnose gehörte. (ii) Vergessene Kodierung oder bewusste Nicht-Kodierung einer HIV-Diagnose. Grundsätzlich muss die Möglichkeit konzediert werden, dass ein Teil der ARM-Verordnungen ohne dokumentierte HIV-Infektion dennoch einem in-label Gebrauch zuzuordnen sein können: Einerseits ist davon auszugehen, dass die Kodierung einer bestehenden HIV-Infektion
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland in einigen Fällen nur vergessen wurde. Andererseits besteht gerade für die Verordnung hochpreisiger Medikamente ein besonderer Anreiz der Erschleichung einer Verordnung in betrügerischer Absicht beispielsweise über die illegale Nutzung fremder Versichertenkarten. Inwieweit bei einer derartigen Praxis andererseits zur Verschleierung des Geschehens nicht auch oder gerade eine Kodierung einer HIV-Infektion erfolgen würde muss spekulativ bleiben. Für die ca. 65% (5,0% von den 7,7%) Patienten mit ARM mit erklärender Diagnose (Hepatitis und PEP) liefert unserer Auffassung nach auch das verordnete Medikamentenprofil eine Erklärung. Bei Personen mit ausschließlichen HIV-ARM könnte der hohe Anteil alleiniger Epivir® (Lamivudin) Verordnungen innerhalb dieser Gruppe ein Indiz für einen off-Label Einsatz dieses ARM bei chronischer Hepatitis B Patienten sein. Für diese ist eine andere Darreichungsform des Lamivudin [Zeffix® ] zugelassen. Zeffix® war - bezogen auf den Wirkstoffanteil - zum Zeitpunkt des Untersuchungszeitraums teurer als die Lamivudinpräparate mit der alleinigen Indikation zur Behandlung einer HIV-Infektion. Insofern kann ein wirtschaftlicher Anreiz zum off-label Einsatz bestanden haben. Für diese Annahme könnte sprechen, dass wir in unseren Analysen bei ca. der Hälfte der Patienten ohne kodierte HIV-Diagnose aber mit isolierter Verordnung von ARM, die eine alleinige Zulassung für eine HIV-Infektion hatte, die Diagnose einer viralen Hepatitis B dokumentiert war. Weiterhin könnte der höhere Anteil an jüngeren und weiblichen Personen in der Gruppe derer, die ein ARM ohne HIV Diagnose erhalten hatten, ein Indiz dafür sein, dass sich diese Gruppe von der bekannten Geschlechts- und Altersverteilung von HIV-Infizierten in Deutschland unterscheidet. Ein solch differentes demografisches Muster wäre sowohl beim off-label Einsatz von ARM bei einer Hepatitis als auch beim Einsatz als (nicht-beruflich bedingte) Prä- und Postexpositionsprophylaxe (PrEP [13,14] und PEP [15]) zu erwarten. Letztlich spricht auch der hohe Anteil der bis Mitte 2013 bevorzugt in Leitlinien zur Postexpositionsprophylaxe (PEP) empfohlenen antiretroviralen Substanz Lopinavir (Kaletra® ) ebenfalls für die Hypothese, dass ein Anteil von ARM-Verordnungen ohne HIV-Diagnose einer PEP zuzuordnen sein könnte, welche formal einen Einsatz außerhalb der Zulassung für ARM (off-label Einsatz) darstellt.
Verordnungsdauer Bei 70% der Patienten mit dokumentierter HIV-Diagnose erfolgten die ARM-Verordnungen über vier Quartale. Diese Patienten erhielten somit im Einklang mit den Therapieleitlinien die angemessene Anzahl an Verordnungen im Sinne einer c-ART [1]. Damit war bei diesen Patienten die Grundvoraussetzung für eine Regelmäßigkeit des Einnahmeverhaltens (Persistenz) gegeben [16,17]. Bei den verbleibenden 30% der Patienten erfolgten die ARMVerordnungen nicht in allen vier Quartalen. Das muss allerdings nicht daran liegen, dass die Therapie willkürlich unterbrochen wurde. Hierfür kann es andere Gründe geben, z.B. Therapiebeginn, Studienteilnahme mit Studienware und andere Gründe für eine verkürzte aber dennoch
9
leitliniengerechte Therapiedauer. Außerdem könnte sich eine scheinbare Diskontinuität trotz persistenter c-ART auch dadurch ergeben haben, dass sich Patienten zu einem Zeitpunkt gleich für mehrere Quartale Rezepte ausstellen ließen, um beispielsweise so die quartalsweise anfallende Praxisgebühr zu sparen. Wie hoch der tatsächliche Anteil der Patienten mit unerwünschter Therapietreue innerhalb dieser Gruppe ist, kann mit den vorliegenden Querschnittsdaten nicht geklärt werden. Dieser Fragestellung müsste bei HIV-inzidenten Patienten prospektiv und über einen längeren Zeitraum nachgegangen werden. Personen mit ARM-Verordnungen mit und ohne dokumentierte HIV-Diagnose unterscheiden sich signifikant auch hinsichtlich der Dauer ihrer ARM-Verordnungen. Diese ist bei dokumentierter HIV-Diagnose länger. Immerhin erhielten aber bis zu 54% der Personen mit ARM ohne dokumentierte HIV-Diagnose diese dauerhaft über vier Quartale. Eine dauerhafte Verordnung der ARM bei Patienten ohne HIV-Diagnose ist denkbar bei anderen infektiösen Erkrankungen (zum Beispiel bei Hepatitis B), bei Fällen von vermutetem akutem retroviralen Syndrom, in denen aus dem Ausbleiben der Serokonversion die Notwendigkeit für eine langfristigere Frühtherapie abgeleitet wird. Denkbar sind auch Fälle, in denen möglicherweise die Dokumentation der HIV-Diagnose auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten unterbleibt. Auch bei den dauerhaften ARMVerordnungen scheint das versehentliche Nicht-kodieren von HIV-Diagnosen nicht die alleinige Erklärung für das Vorhandensein der ,,off-Label‘‘-Population zu sein, da sie sich auch hinsichtlich des Alters und signifikant des Geschlechts von der Population mit ARM und kodierter HIV-Diagnose unterscheidet. Die Geschlechtsverteilung der HIV-Patienten mit ARM unterschied sich nicht signifikant von den Angaben des RKI.
Berechnung therapieerfahrener Patienten mit HIV-Diagnose im Jahr 2011 Das RKI konnte aus der Analyse von Verordnungsdaten für das Jahr 2011 44.000 gesetzlich Versicherte unter ARM ermitteln. Diese Angabe wurde später nach unten korrigiert und für das Jahr 2012 mit 42.500 angegeben. Eine HIV-Diagnose konnte bei diesen Analysen naturgemäß aus den Verordnungen nicht entnommen werden. In unseren Analysen konnten wir anhand kodierter Diagnosen zeigen, dass bei bis zu 24,2% der Patienten mit Verordnungen für ARM (zugelassen für HIV alleine und kombiniert für HIV und chronische Hepatitis B) keine HIV Diagnose vorlag. Dadurch reduzierten sich für das Jahr 2011 die in unseren Analysen hochgerechneten 34.032 Personen mit ARM auf ca. 25.796 Patienten mit HIV-Diagnose und ARM (Kasse B). Unsere Analysen zeigen auch, dass die Verordnungsdauer und —häufigkeit von ARM bei Personen ohne kodierte HIV-Diagnose signifikant kürzer sind. Unter der Annahme, dass bei Personen mit dokumentierter Hepatitis B Diagnose und bei Personen mit fehlender HIV- und Hepatitis B-Diagnose nur die Hälfte der jährlichen Substanzmenge der ARM eingesetzt wurde, wäre die vom RKI über die Daily Defined Dose (DDD) ermittelte Anzahl von GKV-Patienten von 44.000 auf ca. 39.000 zu korrigieren. Hierbei unberücksichtigt bleiben Verordnungen von ARM ohne erklärende Diagnose, die potenziell ebenfalls zu einer
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
10 Überschätzung für das Jahr 2011 geführt haben könnten. Das RKI hat in seinem konsekutiven Bericht für das darauf folgende Jahr trotz ansteigender Anzahl der prävalenten HIV-Fälle in Deutschland die Anzahl Personen unter c-ART mit 50.000 Fällen und damit ohne Angabe von Gründen um 4% niedriger als im Vorjahr geschätzt. Unter Berücksichtigung der Diagnosen aus unseren Analysen für chronische Hepatitis B (16,5%), anderweitige Hepatitis (5,0%) und Exposition gegenüber HIV (0,8%) und der durchschnittlich halben verordneten Stoffmenge für HIV bei diesen Patienten, müsste die Anzahl Personen mit HIV unter Therapie aus einer Verordnungsdatenanalyse um ca. 11% (22,3 %: 2 = 11,15) reduziert werden. Dabei bleiben Personen mit ARM ohne erklärende Diagnose ohne Berücksichtigung. Von den im Jahr 2011 gesetzlich Versicherten mit ARM hatten möglicherweise ca. 9.500 Patienten einen zulassungskonformen Einsatz bei chronischer Hepatitis B oder außerhalb der Zulassung bei Hepatitis. Ca. 450 Patienten erhielten eine PEP. Dadurch reduziert sich der Einsatz der ARM bei HIV im Jahr 2011 wegen der 2fachen DDD bei HIV um ca. 5.000 von 44.000 auf 39.000. Die von uns ermittelte niedrigere Anzahl von Patienten unter ARM im Vergleich zu den Angaben des RKI hat auch einen Einfluss auf die Therapiequote, die sich bei gleicher Prävalenz von 88% auf 79,8% reduzieren würde.
Limitationen Die HIV-Prävalenz und die HIV-Versorgung haben regionale Schwerpunkte. Dadurch kann es zu Verzerrungen kommen, wenn eine der analysierten gesetzlichen Krankenkassen in diesen Regionen unter- oder überrepräsentiert war. Die Unterschiede bei den ermittelten Prävalenzen deuten darauf hin, dass einzelne gesetzliche Krankenkassen nicht repräsentativ für die Versorgung HIV-Infizierter in der GKV sind. Dadurch lässt sich erklären, dass in unseren Analysen trotz der beträchtlichen Stichprobengröße die extrapolierte Anzahl Personen mit ARM nur annähernd den Angaben des RKI entspricht. Ein grundsätzlicher Nachteil von gesetzlichen Krankenkassendaten ist, dass zumeist klinische Angaben fehlen. Die Daten werden nur zum Zwecke der Abrechnung erhoben und nicht zur Darstellung der Versorgung. Die Plausibilität der gemachten Angaben kann also nicht über klinische Parameter überprüft werden. In der Vergangenheit konnten bereits systematische Kodierfehler bei HIV nachgewiesen werden. Weitere Kodierfehler sind deshalb nicht ausgeschlossen und diese Möglichkeit muss bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden. Fehlkodierungen und vergessene Kodierungen können einen off-label Use vortäuschen. Therapiebeginner und Therapieabbrecher (z.B. durch Tod) können bei einer Quartalsauswertung verkürzte Therapiezeiträume vortäuschen, obwohl die Therapie leitliniengerecht durchgeführt wurde.
Fazit • Für die Therapie einer HIV-Infektion zugelassene ARM werden bei GKV-Versicherten zulassungskonform auch bei chronischer Hepatitis B und außerhalb der Zulassung auch
J. Tomeczkowski et al. bei Personen mit anderweitiger Hepatitis-Infektion und Postexpositionsprophylaxe eingesetzt. • Die Ermittlung der Anzahl von Patienten mit bestehender HIV-Infektion unter c-ART anhand von Verordnungsdaten führt aufgrund der alternativen Einsatzindikationen und von fehlenden Diagnosen zu einer Überschätzung der prävalenten Fälle. Ähnliche Effekte könnten künftig mit der zunehmenden Verfügbarkeit von teilweise leichter teilbaren und dadurch zusätzlich preiswerteren generischen ARM weiter zunehmen. • Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen würde sich ergeben, dass im Jahr 2011 nicht 44.000 sondern nur 39.000 GKV-Versicherte unter antiretroviraler Therapie standen und die Diagnose einer dokumentierten HIVInfektion aufwiesen. Die Therapiequote für Patienten mit HIV-Diagnose würde danach bei 80% und nicht bei 88% liegen.
Interessenkonflikt Die Autoren J. Tomeczkowski und J. Mahlich sind Mitarbeiter der Firma Janssen-Cilag GmbH, die Produkte zur Therapie der HIV-Infektion vertreibt. Der Autor M. Stoll hat als Vortragender Honorare der Firmen Abbott, Bristol-Myers-Squibb, Boehringer, Ingelheim, Janssen-Cilag, Glaxo-Smith-Kline, Roche, Gilead, Tibotec, Pfizer, Merck, Sharp & Dohme, Hexal und ViiV erhalten. Außerdem war er als wissenschaftlicher Berater für Abbott, Bristol-Myers-Squibb, Glaxo-Smith-Kline, Gilead, DuPont, Janssen-Cilag, Merck, Sharp & Dohme, Abbott, Roche, Solvay, Hexal und ViiV tätig und hat für seine wissenschaftlichen Projekte Unterstützung von Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmith-Kline, Janssen-Cilag und Roche erhalten.
Danksagung Wir danken der SGH Consulting Susanne Guthoff-Hagen und dem Team Gesundheit Gesellschaft für Gesundheitsmanagement mbH für die Datenanalysen. Frau Dr. Sittah Czeche vom DAPI (Verein Deutsches Arzneiprüfungsinstitut e. V) und Herrn Privatdozent Dr. Falk Hoffman von der Universität Bremen ZeS, Abteilung Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik und Versorgungsforschung danken wir für die Anregungen bei der Diskussion der Ergebnisse. Die Analysen wurden von der Firma Janssen-Cilag GmbH finanziert. Janssen-Cilag vertreibt Produkte zur Therapie der HIV-Infektion, die nicht Gegenstand der Analysen waren.
Literatur [1] Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion [Internet]. 2014 [cited 15.09.2014]. Available from: http://www.daignet.de/site-content/hivtherapie/leitlinien-1/Deutsch Osterreichische%20Leitlinien %20zur%20antiretroviralen%20Therapie%20der%20HIV Infektion%2006 2014.pdf [2] Stoll M, Kollan C, Bergmann F, Bogner J, Faetkenheuer G, Fritzsche C, et al. Calculation of direct antiretroviral treatment costs and potential cost savings by using generics in the German HIV ClinSurv cohort. PloS one 2011;6(9):e23946.
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland [3] Robert Koch Institut. Epidemiologisches Bulletin 47/2008 [Internet]. 2008 [cited 2014]. Available from: https://www.rki. de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2008/Ausgaben/47 08.pdf? blob=publicationFile [4] Bartmeyer B, Kollan C, Stoll M, Bogner J, Fätkenheuer G, Stellbrink H, et al. Estimation of total number of persons infected with HIV initiating and receiving antiretroviral therapy (ART) in Germany (2006-2008) from national antiretroviral prescription data (APD) [Internet]. 2010 [cited 06.02.2012]. Available from: http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/H/ HIVAIDS/Epidemiologie/Surveillance/ClinSurv/ClinSurv-IAC2010-Abstract.pdf? blob=publicationFile [5] Robert-Koch-Institut. Anlage zum Epidemiologischen Bulletin Nr. 46 [Internet]. 2011 Available from: http://www.rki.de/DE/ Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2011/Ausgaben/46 11 Anlage.pdf? blob=publicationFile [6] Robert Koch institut. Epidemiologisches Bulletin 47/2012 [Internet]. 2012 [cited 03.04.2013]. Available from: http:// www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2012/ Ausgaben/47 12.pdf [7] Bundesversicherungsamt. So funktioniert der neue Risiim Gesundheitsfonds [Internet]. kostrukturausgleich 2008 [cited 17.1.2014]. Available from: http://www.gkvspitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung 1/grundprinzipien 1/finanzierung/rsa/Wie funktioniert Morbi RSA.pdf [8] Tomeczkowski J, Mahlich J, Stoll M. HIV-Diagnosen und Kosten einer antiretroviralen Therapie: Bedeutung für die Kalkulation des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs Risikostrukturausgleichs. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gesundheitsökonomie e, 2012. Konstanz; 2012. p. 88—9. [9] Kollan C, Bartmeyer B, Bergmann F, Bogner J, Fritzsche C, Gillor D, et al. Anzahl HIV-Infizierter, die in Deutschland eine antiretrovirale Therapie beginnen oder erhalten (2006-2009). Eine Schätzung, basierend auf den antiretroviralen Behandlungsdaten der ClinSurv-Kohorte und den antiretroviralen Verschreibungen der gesetzlich Versicherten. 5. DeutschÖsterreichischer AIDS-Kongress 2011, Hannover, PW50.
[10] [11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
11
2011; http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/H/HIVAIDS/ Epidemiologie/Surveillance/ClinSurv/ClinSurv-DOEAK-2011Poster-Infected.pdf? blob=publicationFile Roehr B. Tenofovir works as pre-exposure prophylaxis against HIV, two studies confirm. BMJ 2011;343:d4540. Grant RM, Lama JR, Anderson PL, McMahan V, Liu AY, Vargas L, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med 2010;363(27):2587—99. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011;365(6):493—505. Cohen MS, Gay C, Kashuba ADM, Blower S, Paxton L. Narrative review: antiretroviral therapy to prevent the sexual transmission of HIV-1. Ann Intern Med 2007;146(8):591—601. Reuter S, Meyer D, Knechten H, Oette M, Mitrenga D, Rockstroh J, et al. [Pre-exposure prophylaxis in HIV–a vision or soon a reality?]. Dtsch Med Wochenschr 2009;134(50):2582—4. Postexpositionelle Prophylaxe der HIV-Infektion (Stand: Juni 2013). Deutsch-Österreichische Empfehlungen. Gemeinsame Erklärung der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG) und der Österreichischen AIDS-Gesellschaft (ÖAG) sowie der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung von HIV- und AIDS-Patienten (DAGNÄ), der Deutschen AIDS-Hilfe (DAH), der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA), des Nationalen Referenzzentrums für Retroviren, Universität Erlangen/Nürnberg, des Robert Koch-Institutes (RKI), des Kompetenznetzes HIV/AIDS und der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (DGUV) [Internet]. 2013 [cited 15.09.2014]. Available from: http://www.daignet.de/site-content/ hiv-therapie/leitlinien-1/Deutsch Osterreichische%20Leitlinien %20zur%20Postexpositionellen%20Prophylaxe%20der%20HIV Infektion.pdf Sikka R, Xia F, Aubert RE. Estimating medication persistency using administrative claims data. Am J Manag Care 2005;11(7):449—57. Cramer JA, Roy A, Burrell A, Fairchild CJ, Fuldeore MJ, Ollendorf DA, et al. Medication compliance and persistence: terminology and definitions. Value Health 2008;11(1):44—7.
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
ARTICLE IN PRESS
Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014) xxx, xxx—xxx
Online verfügbar unter www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: http://www.elsevier.com/locate/zefq
WISSENSCHAFTLICHER BEITRAG
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland Antiretroviral therapy for HIV/AIDS in claims data from statutory health insurance funds in Germany Jörg Tomeczkowski 1,∗, Jörg Mahlich 1,2, Matthias Stoll 3 1
Janssen-Cilag GmbH, Abteilung Health Economics, Neuss, Deutschland Institut für Volkswirtschaftslehre, Universität Wien, Österreich 3 Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland 2
Eingegangen/submitted 3. April 2014; überarbeitet/revised 31. August 2014; akzeptiert/accepted 1. September 2014
SCHLÜSSELWÖRTER HIV; AIDS; Versorgungsforschung; antiretrovirale Therapie; Off-Label-Use
∗
Zusammenfassung Anhand von Krankenkassendaten sollen die Anzahl der Personen in Deutschland unter Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten (ARM) mit und ohne HIVDiagnose ermittelt und Aussagen über die Verordnungsdauer in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Therapieregime gemacht werden. Es wurden verschiedene Datenbanken mit mehreren Millionen Versicherten ausgewertet und auf die Population der gesetzlich Versicherten in Deutschland adjustiert hochgerechnet. Die Anzahl an Patienten mit ARM variierte zwischen den gesetzlichen Krankenkassen erheblich. Für ausschließlich zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassene ARM nahm diese hochgerechnet innerhalb einer Datenbank in den Jahren von 2008 bis 2010 von 23.262 auf 30.200 zu. Für HIV und HIV/chronische Hepatitis B-zugelassene ARM betrug sie im Jahr 2011 in einer weiteren Datenbank 34.032. Bei 24,2% der mit HIV oder HIV/chronische Hepatitis B-zugelassenen ARM lag keine als gesichert dokumentierte HIV-Diagnose vor. Diese Personen waren signifikant häufiger weiblich und sie waren jünger im Vergleich zu Personen mit ARM und HIV-Diagnose. Der Einsatz von ARM ohne kodierte HIV-Diagnose erfolgte in 16,5% der Fälle zulassungskonform bei chronischer Hepatitis B und in
Korrespondenzadresse: Dr. rer. nat. Jörg Tomeczkowski, Janssen-Cilag GmbH, Abteilung Health Economics, Johnson & Johnson Platz 1, 41470 Neuss, Deutschland. Tel.: +492137/955-384 E-Mail: [email protected] (J. Tomeczkowski).
http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002 1865-9217/
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
2
J. Tomeczkowski et al. ca. 7,7% der Fälle außerhalb der Zulassung. In durchschnittlich ca. 65,0% dieser Fälle war eine Hepatitis, in durchschnittlich ca. 10,0% eine HIV-Postexpositionsprophylaxe kodiert und in ca. 25,0% gab keine der kodierten Diagnosen einen Aufschluss auf die Verwendung der ARM. Bei Berücksichtigung dieser Diagnosen müsste die für das Jahr 2011 auf Basis von Verordnungsdaten, wo keine Diagnose vorliegt, ermittelte Anzahl therapieerfahrener Personen mit HIV-Infektion von 44.000 Patienten in der gesetzlicher Krankenversicherung (GKV) auf ca. 39.000 GKV-Versicherte mit dokumentierter HIV-Diagnose reduziert werden.
KEYWORDS HIV; AIDS; outcome research; antiretroviral therapy; off-label use
Summary The objective of this study is to determine the number of patients who receive antiretroviral medicinal products (ARMs) and to assess the frequency of prescriptions depending on age, gender and treatment regimen by evaluating German statutory health insurance data. We analysed a number of databases of several million customers of various nationwide statutory sickness funds and extrapolated the results to the overall population of the statutory health insurance. The number of HIV-positive patients with ARMs varied considerably between the statutory sickness funds analysed. The number of patients with HIV diagnosis receiving ARMs that are exclusively approved for HIV increased from about 23,262 in 2008 to 30,200 in 2010. For ARMs labelled for both, HIV and HIV/chronic hepatitis B, indications, we calculated about 34,032 patients for the year 2011. In about 24.2% of the cases with HIV-only and HIV plus HIV/chronic hepatitis B-approved ARMs no HIV-diagnosis was documented. Patients in this group were significantly younger and more often female as compared to patients with documented HIV-diagnosis who received prescriptions of ARMs. 16.5% of the patients received treatment within the label for chronic hepatitis B. In 7.7% of the patients ARMs were used off-label for prophylaxis (10.0%), for hepatitis (65.0%) or for unknown reasons (25.0%). Hence, the number of people under ARMs was estimated to be below the 44,000 patients calculated for statutory sickness funds patients on the basis of prescription data in 2011. According to our analysis only 39,000 of those could have a documented HIV diagnosis.
Einleitung Personen, die durch das Humane Immundefizienz Virus (HIV) infiziert wurden, sollen eine einmal notwendig gewordene kombinierte antiretrovirale Therapie (c-ART = combined antiretroviral treatment) mit antiretroviralen Medikamenten (ARM) kontinuierlich und lebenslang fortführen [1]. Dafür müssen im deutschen Gesundheitssystem erhebliche Ressourcen bereitgestellt werden [2]. Zur Anzahl der HIVinfizierten Patienten mit und ohne Verordnung von ARM gibt es in Deutschland bisher nur Schätzungen. Das Robert Koch Institut (RKI) errechnete für das Jahr 2008 eine Prävalenz von 63.500 Patienten [3] mit HIV-Infektion (diagnostiziert und nicht diagnostiziert), von denen 35.000 Personen cART erhielten. Das entspricht einer Therapiequote von 55% bezogen auf alle HIV-Infizierten und von ca. 70% auf die bereits diagnostizierten HIV-Patienten. Das RKI stützte seine Berechnung auf eine Analyse von Verordnungsdaten, bei der von der verordneten Defined Daily Dose (DDD) auf die Patientenanzahl geschlossen wurde [4]. Für das Jahr 2011 konnten vom RKI durch die Analyse von Verordnungsdaten 52.000 Patienten [5] (44.000 für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV)) geschätzt werden, wobei für das Jahr 2012 die Schätzung auf ca. 50.000 Patienten unter cART in Deutschland nach unten korrigiert wurde [6]. Bei 78.000 Personen mit HIV (diagnostiziert und nicht diagnostiziert) im Jahr 2012 entspricht dies einer Therapiequote von 64%. Beschränkt auf die 64.000 bereits diagnostizierten Fälle lag die Therapiequote im Jahr 2012 bei 78% [6]. Wie alle verfügbaren Schätzungen unterliegen auch die Auswertungen des RKI den Limitationen der zugrundeliegenden Datenquellen. Bei der Analyse von verordneten
Medikamenten anhand von eingelösten Rezepten fehlen naturgemäß Angaben zur Diagnose und die Historie der Patienten kann durch Kassenwechsel, Kassenfusionen oder durch die Einführung der elektronischen Patientenkarte verloren gehen. So kann die Analyse von Verordnungsdaten auch Personen enthalten, die zwar eine ARM-Verordnung erhalten hatten, jedoch nicht mit HIV infiziert waren. Patienten ohne HIV-Infektion, denen ARM beispielsweise zum Zweck der HIVPostexpositionsprophylaxe verordnet wurden, können nicht nur zu einer Überschätzung der Zahl der HIV-Patienten unter vermeintlicher c-ART führen, sondern sie verfälschen aufgrund einer begrenzten Therapiedauer auch die Analysen zur Persistenz einer dauerhaften c-ART von Patienten mit HIV-Infektion. In jüngerer Zeit stehen Daten von Krankenkassen als weitere Quelle zur Verfügung. Diese Daten haben eine hohe Bedeutung, da sie seit dem Jahr 2006 vom Bundesversicherungsamt (BVA) für Zuweisungen von Pauschalen an die gesetzlichen Krankenkassen nach dem MorbiditätsRisikostrukturausgleich (Morbi-RSA) [7] genutzt werden. HIV/AIDS steht dabei an erster Stelle auf der Liste der 80 ausgleichsfähigen Erkrankungen. Diese Zuweisungen wurden in der Vergangenheit wahrscheinlich durch Fehlkodierungen der ICD-10 Diagnose B23.8 beeinflusst, da diese fälschlicherweise durch einen Softwarefehler vergeben wurde und so zu HIV-Diagnosen ohne tatsächliches Vorliegen einer HIVInfektion geführt hatten [8]. Das Ziel dieser Arbeit ist es, in Krankenkassendaten die Zahl der Patienten mit ARM mit und ohne HIV-Diagnose zu ermitteln und die Verordnungshäufigkeit in Abhängigkeit von Diagnose, Alter, Geschlecht und Therapieregime darzustellen. Bei Personen mit ARM zugelassen für die HIV-Infektion
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland ohne kodierte HIV-Diagnose soll nach einem zulassungskonformen Einsatz bei chronischer Hepatitis B und einem nicht-zulassungskonformen Einsatz unterscheiden werden. Die Prävalenz der Personen mit HIV-Diagnose ohne ARM wird wegen möglicherweise noch vorhandener Fehlkodierungen nicht dargestellt.
Methoden Es wurden verschiedene Datenbanken von gesetzlichen Krankenkassen mit unterschiedlichen Schwerpunkten bezüglich der in Tabelle 1 dargestellten Analyseparameter von zwei unterschiedlichen Datenbankanbietern und -analysten ausgewertet. Die Identität der analysierten gesetzlichen Krankenkassen wurde von den Datenanalysten aus wettbewerblichen Gründen nicht offen gelegt. Die Datenanalysen wurden im Auftrag der Autoren erstellt, da die Autoren selbst aus rechtlichen Gründen keinen direkten Zugang zu gesetzlichen Krankenkassendaten haben. Alle analysierten gesetzlichen Krankenkassen agierten bundesweit. Die Datenbanken enthielten im Auswertungszeitraum nur dauerhaft krankenversicherte Personen bis auf Krankenkassen B im Jahr 2011. Hier handelte es sich um eine stichtagsbezogene Population zum 1.7.2011. Die Ergebnisse wurden alters- und geschlechtsadjustiert für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) hochgerechnet. Dazu wurde die Versichertenstichprobe entsprechend der Anteile der 17 Altersklassen in der GKV, wie sie in der KM-6-Statistik des Bundes beschrieben sind, neu aufgeteilt. Gefundene Häufigkeiten (Prävalenzen) in den Altersklassen (Zellen) wurden schließlich auf diese adjustierten Zellumfänge angewendet und so hochgerechnet. Keine der gesetzlichen Krankenkassen war im Beobachtungszeitraum an einer Fusion beteiligt, was zu Brüchen in der Patientenhistorie geführt und damit zu Verzerrungen bei den Ergebnissen beigetragen hätte. In den Kassendaten wurden Personen mit ambulant (mit Kennzeichen ,,G‘‘ für gesichert) oder stationär kodierter HIV-Diagnose anhand des deutschen Kataloges der ICD-10: B20 - B24; U85; U60 - U61; Z21 identifiziert. Entsprechend der Aufgreifkriterien des Bundesversicherungsamtes (BVA) wurden in den Analysen bis zum Jahr 2010 zusätzlich noch die ICD-10 R75 (,,Laborhinweis auf Humanes Immundefizienz-Virus‘‘) und ab dem Jahr 2010 zusätzlich noch die O98.7 (,,HIV-Krankheit, die Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett kompliziert‘‘) verwendet. Eine chronische Hepatitis B wurde über die ICD10-Kodierungen B18.0 und B18.1 identifiziert. ARM wurden anhand ihrer ATC-Codes identifiziert (WHO ATC Code: J05AE01-04, 06-10; J05AF01-02, 04-06, 09; J05AG01, 03, 04; J05AR01-04, 06; J05AX07-09). Einige Darreichungsformen von Tenofovir (Viread® 245 mg und 33 mg) sind unter demselben Markennamen zusätzlich auch für die Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen. Um den Einsatz von Tenofovir bei HIV-Diagnose, chronischer Hepatitis B Diagnose und auch außerhalb der Zulassung beurteilen zu können, wurde Tenofovir gesondert analysiert und in Sensitivitätsanalysen entweder ein- oder ausgeschlossen. Tenofovir wurde anhand der Pharmazentralnummern (PZN) identifiziert. Bei allen anderen untersuchten ARM handelt es sich um Medikamente, die ausschließlich für die HIV-Therapie zugelassen wurden. Lamivudin als 100 mg
3
Darreichungsform (Zeffix® ) wurde ausgeschlossen, da es ausschließlich für die Behandlung der Hepatitis B zugelassen ist. Ein Einsatz außerhalb der Zulassung, auch wenn er sinnvoll oder gerechtfertigt erschien, wurde als ,,Off-label Use‘‘ definiert. Die Dauer einer Therapie wurde über die Anzahl von Quartalen mit eingelösten Verordnungen (Rezepten) bestimmt. Dabei wurde von der maximalen Reichdauer einer Verordnung in Höhe von 1 Quartal ausgegangen. Mehrere Verordnungen innerhalb eines Quartals wurden als Quartalsverordnung definiert. Die Dauer, gemessen in der Anzahl Quartale, wurde für jeden Patienten und ATC-Code getrennt ermittelt. Patienten mit ARM zur Therapie einer HIV-Infektion sollten in allen 4 Quartalen eines Jahres mindestens eine 1 Verordnung erhalten, während Patienten mit ARM zur Prophylaxe einer HIV-Infektion nur in 1 Quartal Verordnungen benötigen. Relative Häufigkeiten wurden mittels des Chi2 -Tests auf signifikante Unterschiede getestet.
Ergebnisse Anzahl Personen mit Verordnung von ARM Anhand der Kassendaten wurde für die GKV in den Jahren 2008 — 2011 eine Anzahl zwischen 23.262 und ca. 34.032 Patienten mit Verordnungen von ARM hochgerechnet. Die Auswertung von ARM, die sowohl für HIV als auch für Hepatitis B-zugelassen sind führte innerhalb einer Krankenkasse zu höheren Fallzahlen als die Auswertung der ARM, die ausschließlich für HIV zugelassenen sind (Tabelle 2).
Anzahl Personen mit ARM-Verordnung und HIV-Diagnose Bei Vorliegen einer HIV-Diagnose wurde anhand der Daten für die GKV in den Jahren 2008 — 2011 eine Anzahl zwischen 19.772 und ca. 32.737 Patienten mit Verordnungen von ARM hochgerechnet (Tabelle 2).
Anzahl Personen mit ARM-Verordnung ohne HIV-Diagnose In den Kassendatenanalysen fanden sich auch Personen mit ARM ohne Vorliegen einer dokumentierten HIV-Diagnose. Deren Anteil an allen Personen mit ARM-Verordnungen betrug in den Jahren 2008 bis 2011 für ausschließliche HIVARM im Mittel 6,1%. Bei der Auswertung aller Personen mit HIV und HIV/chronische Hepatitis B-ARM konnte im Mittel bei 7,7% keine HIV oder chronische Hepatitis B Diagnose nachgewiesen werden (Tabelle 2). Bei den Personen mit ARM ohne entsprechende HIVDiagnose wurden in Krankenkasse B die kodierten Diagnosen für das Jahr 2011 ermittelt. In dieser Krankenkasse wurden 1396 Personen (34.032 Personen alters- und geschlechtsadjustiert hochgerechnet für die GKV) mit ARM-Verordnungen identifiziert (Viread 245 mg war in dieser Analyse eingeschlossen). Davon konnte bei 1058 (75,8%; hochgerechnet 25.796) Patienten eine dokumentierte HIV-Diagnose und bei 338 (24,2%, hochgerechnet 8.236) keine dokumentierte
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
2009
2010
2011
2008
Krankenkassen Versicherte [N] Altersdurchschnitt [Jahre]1
A 1.512.203 43,6
B 1.514.347
A 1.580.306 44
E 900.000 k. A.3
F 860.000 39,5
A 1.642.088 44,2
G 500.064 38,2
B 2.791.316 44,2
m/w [%]2
[49/51]
[48/52]
[48/52]
[45/55]
[49/51]
[50/50]
[49/51]
[50/50]
Zulassung der ARM
HIVa
HIVa und HIV/HBVb
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa
HIVa und HIV/HBVb
HIVa und HIV/HBVb
ARM /100.000 Versicherte [n] ARM [n] -davon mit HIV Diagnose [n] männlich/weiblich [n] -davon ohne HIV Diagnose [n] -davon ohne HIV- mit HBV-Diagnose [n] -davon ohne HIV- und ohne chronische HBV Diagnose [n] männlich/weiblich [n]
28,37
39,69
29,87
44,67
34,53
37,03
52,2
39,48
50,01
50,01
429 410
601 465
472 435
402 372
297 273
608 561
261 253
1102 1058
1396 1058
1396 1058
19
-
37
30
24
449/112 47
8
869/189 44
869/189 -
869/189 -
-
136
-
-
-
-
-
-
338
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
107 79/28
J. Tomeczkowski et al.
ARM = antiretrovirale Arzneimittel; HIV = Humanes Immundefizienz Virus; HBV = Hepatitis B Virus; m = männlich; w = weiblich; k. A. = keine Angabe; n. u. = nicht untersucht; 1 GKV Altersdurchschnitt: 43,7 Jahre im Jahr 2010. 2 GKV Geschlechtsverhältnis: m/w 47%/53% im Jahr 2010. 3 Die Daten liegen nur gruppiert in Morbi-RSA Form als Alters- und Geschlechtsgruppen vor. a diese Analyse basiert auf Arzneimitteln, die ausschließlich für die Behandlung von HIV zugelassen sind. b in die Analyse wurde zusätzlich Viread (Tenofovir) mit eingeschlossen. Viread hat eine Zulassung sowohl für HIV als auch für chronische HBV Infektionen (B 18.0, B18.1).
ARTICLE IN PRESS
Jahr
+Model
Analyseparameter und Häufigkeiten der ARM (n) in den Datenbanken der verschiedenen Krankenkassen.
ZEFQ-1424; No. of Pages 11
4
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
Tabelle 1
A
B
A
E
F
A
G
B
Zulassung der ARM
HIV
HIV und HIV/HBV* n [%]
HIV
HIV
HIV
HIV
HIV
HIV
n [%]
n [%]
n [%]
n [%]
n [%]
n [%]
24.491 [100] 22.570 [92,2] 1.921 [7,8]
34.142 [100] 31.594 [92,6] 2.548 [7,4] -
35.615 [100] 32.737 [92,0] 2.878 [8,0] -
30.200 [100] 27.865 [92,3] 2.335 [7,7] -
29.821 [100] 28.907 [96,9] 914 [3,1] -
-
-
-
-
n [%] ARM-Patienten - Mit HIV-Diagnose - Ohne HIV Diagnose - Ohne HIV- mit chronischer HBV-Diagnose -Ohne HIV- oder chronische HBV-Diagnose
23.262 [100] 22.232 [95,6] 1.030 [4,4] -
25.545 [100] 19.772 [77,4] -
-
-
5.773 [22,6]
2010
2011
HIV und HIV/HBV* n [%]
HIV und HIV/HBV* n [%]
26.748 [100] 25.796 [96,0] 1.067 [4,0] -
34.032 [100] 25.796 [75,8] -
34.032 [100] 25.796 [75.8] -
8.236 [24,2]
-
-
-
2.608 [7,7]
k. A. = keine Angabe; HIV = Humanes Immundefizienz Virus; HBV = Humanes Hepatitis B Virus; § Die alters- und geschlechtsadjustierte Hochrechnung erfolgte nur für die Patienten mit ARM oder ARM mit HIV-Diagnose. Die Fallzahlen der Patienten mit ARM ohne HIV-Diagnose waren in der Regel zu gering, um eine alters- und geschlechtsadjustierte Hochrechnung vornehmen zu können. Diese Fallzahlen wurden aus den adjustiert hochgerechneten Fallzahlen über die ermittelte Quote in den Datenbanken errechnet. * in die Analyse wurde Viread [Tenofovir] mit eingeschlossen. Viread hat eine Zulassung sowohl für HIV als auch für chronische HBV [B 18.0 und 18.1].
ARTICLE IN PRESS
Auswertung/ Quelle
2009
+Model
2008
ZEFQ-1424; No. of Pages 11
Zeitraum
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
Tabelle 2 Für die GKV alters- und geschlechtsadjustierte hochgerechnete Häufigkeiten von ARM in den untersuchten Datenbanken [N und %]. [RKI-Schätzung für die GKV für das Jahr 2008 30.130 und für das Jahr 2011 44.000].
5
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
6
J. Tomeczkowski et al. Tabelle 3 ATC-Code
J05AE06 J05AF05 J05AR01 J05AR03 J05AR06 J05AX08 J05AF02 J05AF01 J05AG01
Anteile antiretroviraler Medikamente bei Patienten ohne kodierte HIV-Diagnose in den Krankenkassen E-H. Markenname (Wirkstoff)
Krankenkasse
Kaletra® (Lopinavir) Epivir® (Lamivudin) Combivir® (Zidovudin und Lamivudin) Truvada® (Tenofovir disoproxil und Emtricitabin) Atripla® (Emtricitabin, Tenofovir disoproxil und Efavirenz) Isentress® (Raltegravir) Videx® (Didanosin) RETROVIR® (Zidovudin) Viramun® (Nevirapin)
E N = 30 [%]
F N = 24 [%]
G N=8 [%]
H N = 19 [%]
33,3 40,0 20,0 10,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
37,5 25,0 12,5 8,3 12,5 8,3 4,1 0,0 0,0
75,0 50,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
52,6 31,6 26,3 31,6 0,0 0,0 0,0 10,5 5,3
Die untersuchten Arzneimittel haben eine ausschließliche Zulassung für die Therapie der HIV-Infektion (die Wirkstoffe sind zum Teil in anderen Arzneimitteln auch für die Therapie der Hepatitis B Infektion zugelassen). Die Anteile addieren sich aufgrund von Kombinationen auf >100%.
HIV-Diagnose gefunden werden. Von den Personen mit ARMVerordnungen ohne in den gesetzlichen Krankenkassendaten dokumentierte HIV-Diagnose hatten 231 (16,5%) eine chronische Hepatitis B Diagnose, was der Zulassung von Viread entspricht. Bei den restlichen 107 (7,7%) Patienten hatten 66 (61,7%) eine andere Hepatitis Diagnose und 3 (2,8%) eine HIV-Expositions-Diagnose. Bei den restlichen 38 (35,5%) Patienten ergab sich aus den Diagnosen kein direkter Hinweis auf die Verwendung der ARM (Tabelle 4 Kassendatenanalyse B 2011). In den weiteren Kassendatenanalysen (Tabelle 4 Kassendatenanalyse E, F, G, H) mit ausschließlich für HIV
zugelassenen ARM lag der Anteil der Patienten mit Hepatitis Diagnose etwas niedriger und der Anteil mit einer Expositions-Diagnose für HIV etwas höher. Über alle Kassendatenanalysen hatten die Patienten mit ARM außerhalb der Zulassung durchschnittlich ca. 65,0% eine Hepatitis und durchschnittlich ca. 10,0% eine PEP Diagnose. Bei den restlichen 25,0% Patienten fand sich kein Hinweis auf die Verwendung der ARM in der Diagnose. Bei Patienten ohne HIV-Diagnose mit Verordnungen für ausschließlich für HIV zugelassener ARM wurden die in Tabelle 3 dargestellten Arzneimittel bei den gesetzlichen Krankenkassen (E, F, G, H) abgerechnet. Am häufigsten
Tabelle 4 Anteile Diagnosen mit Hinweis auf einen Einsatz der ARM, wenn der Einsatz der ARM außerhalb der Zulassung erfolgte (Krankenkassen B, E-H). Krankenkasse B N = 107 n [%] ICD-10 Code Diagnose B16.9 Akute Virushepatitis B ohne Delta-Virus und ohne Comahepaticum B18.1 Chronische Virushepatitis B ohne Delta-Virus B18.2 Chronische Virushepatitis C B17.1 Akute Virushepatitis C Z20.6 Kontakt mit und Exposition gegenüber HIV [Humanes Immundefizienz-Virus] Ohne Hepatitis- oder HIV Expositions-Diagnose
(HIV) N = 44
E N = 30 n [%]
F N = 24 n [%]
G N=8 n [%]
H N = 19 n [%]
8 [33,3]
4 [50,0]
13 [68,4]
7 [23,3] 12 [50,0]
1 [12,5]
11 [57,9]
(HIV/HBV) N = 63
(HIV + HIV/HBV) Summe
4 [9,1]
49 [77,8]
53 [49,5]
5 [11,4]
-*
5 [4,7]
1 [2,3] 7 [15,9] 3 [6,8]
1 [1,6] 1 [1,6] 0 [0,0]
2 [1,9] 8 [7,5] 3 [2,8]
2 [6,7] 1 [3,3] 0 [0,0]
2 [8,3] 0[0,0] 0 [0,0]
4 [50,0] 0 [0,0] 3 [37,5]
1 [5,3] 0 [0,0] 4 [21,1]
24 [54,5]
12 [19,0]
36 [33,6]
11 [36,7]
4 [16,7]
3 [37,5]
2 [10,5]
9 [30,0]
Die Anteile addieren sich aufgrund von Kombinationen auf >100%. * 231 Patienten hatten der Zulassung von Viread entsprechend eine chronische Virushepatitis B Diagnose.
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model
ARTICLE IN PRESS
ZEFQ-1424; No. of Pages 11
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland
7
4.500
Männer GKV
4.008
4.000
Frauen GKV
3.760
3.500 3.134
3.000
2.907
2.500 2.000
1.742
1.500
1.416 1.002
1.000
479
500 0
1.062
803 600
296 0 54
4748
135 24
874
900 687
686 327
288
208 60
101
31
0 0
0 0
0 0
Abbildung 1 Für die gesetzliche Krankenversicherung adjustiert hochgerechnete Alters- und Geschlechtsverteilung für Patienten mit dokumentierter Diagnose und ARM-Verordnungen. Krankenkassen B im Jahr 2011 (n = 1.058).
wurden mit durchschnittlich ca. 50% Kaletra® und mit ca. 37% Epivir® verordnet (Tabelle 3).
Geschlechts- und Altersverteilung Patienten mit und ohne HIV-Diagnose und Verordnungen für ARM unterschieden sich signifikant im Geschlechtsverhältnis und im Alter. Bei Patienten mit HIV Diagnose und ARM waren in Kassendatenanalyse B im Jahr 2011 82,1% Männer und das Durchschnittsalter betrug 46,5 Jahre (±20,0). Bei Patienten ohne HIV-Diagnose mit ARM war der Anteil Männer in Kassendatenanalyse B im Jahr 2011 73,8% und das Durchschnittsalter betrug 44,2 Jahre (±13,2). Das Geschlechtsverhältnis der Personen mit ARM ohne HIVDiagnose unterschied sich statistisch signifikant von dem Geschlechtsverhältnis der Personen mit dokumentierter HIVDiagnose und ARM (p ≤ 0,035, Chi2 -Test). Personen mit ARM ohne HIV Diagnose waren im Durchschnitt 2 Jahr jünger (46,5 Jahre versus 44,2 Jahre) als Personen mit ARM und dokumentierter HIV-Diagnose. Die auf die Gesamtpopulation hochgerechnete Altersund Geschlechtsverteilung der Patienten mit HIV-Diagnose und ARM ist in Abbildung 1 dargestellt (Kassendatenanalyse B 2011).
Verordnungsdauer In Kassenanalyse B (Jahr 2008) mit dauerhaften Versicherten erhielten von den Patienten mit einer dokumentierten HIV-Diagnose 30 Patienten (6,5%) ARM-Verordnungen nur in einem Quartal (davon 12 Patienten (3%) nur eine einzige Verordnung), 109 Patienten (23,4%) Verordnungen in zwei
oder drei Quartalen und 326 Patienten (70,1%) Verordnungen in allen vier Quartalen. Bei Patienten ohne HIV-Diagnose erhielten im untersuchten Zeitraum 31 Patienten (22,8%) Verordnungen nur in einem Quartal (davon 22 Patienten (16%) nur eine einzige Verordnung), 35 (14,8%) Verordnungen in zwei oder drei Quartalen und 70 (51,4%) Verordnungen in allen vier Quartalen. Die Verordnungsdauer für die ARM unterschied sich statistisch signifikant (p ≤ 0,001, Chi2 Test) zwischen den Gruppen mit und ohne HIV-Diagnose (Abbildung 2). Patienten mit HIV-Diagnose erhielten 1 — 21 und Personen ohne HIV-Diagnose 1 — 16 Verordnungen im Beobachtungszeitraum.
Diskussion Anzahl Patienten mit und ohne kodierte HIV-Diagnose und ARM-Verordnung Mit Stand November 2011 errechnete das RKI eine HIV-Prävalenz von 59.000 HIV-Infizierten mit bekannter Infektion, und sprach von ungefähr 52.000 Patienten mit ARM [5]; die Therapiequote wurde somit auf 88% für die Fälle mit bekannter HIV-Diagnose geschätzt. Das RKI ging davon aus, dass ca. 15% der Personen nicht gesetzlich versichert waren. Demnach müssten im Jahr 2011 ca. 44.000 gesetzlich krankenversicherte Patienten unter antiretroviraler Therapie gewesen sein. Für das Jahr 2011 wurde rückwirkend eine Korrektur vorgenommen, so dass das RKI für das Jahr 2012 von einer niedrigeren Therapiequote in Höhe von 78% ausging (50.000 Fälle mit ARM) [6].
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
8
J. Tomeczkowski et al.
Abbildung 2 Verordnungshäufigkeit der ARM in Abhängigkeit von der HIV-Diagnose in Krankenkassendaten B. Anteile eingelöster Verordnungen in 1, in 2-3 oder in allen 4 Quartalen (Q) (Chi-Quadrat = 33,467; P < 0.001) (n = 601).
Das RKI schätzte die Anzahl Personen mit HIV-Infektion unter Therapie auf Basis von Verordnungsdaten, wo keine Diagnose vorliegt. Die Prävalenz von antiretroviral behandelten HIV-infizierten Fällen kann dadurch überschätzt werden: ARM-Verordnungen von Medikamenten mit einer HIV-Zulassung müssen nicht notwendigerweise auch der Therapie (c-ART) einer etablierten HIV-Infektion dienen. Die Mehrzahl der ARM ist in Deutschland ausschließlich zur Behandlung der HIV-Infektion in Form einer c-ART zugelassen. Die im Untersuchungszeitraum einzige Ausnahme stellte das Nukleotidanalogon Tenofovir (Viread® 245 mg, 33 mg) dar, das sowohl für die HIV- als auch für die chronische Hepatitis B-Infektion zugelassen ist. Deshalb wurde von uns für das Jahr 2011 in Sensitivitätsanalysen der mögliche Einfluss von Tenofovir-Verordnungen auf die Abschätzung der Quote von Patienten mit HIV-Infektion unter Therapie bestimmt. Die von uns untersuchten Krankenkassen scheinen für die Versorgung von HIV-Infizierten nicht repräsentativ zu sein, da wir hochgerechnet für die GKV maximal 32.737 Patienten mit gesicherter HIV-Diagnose und ARM im Jahr 2009 nachweisen konnten, was deutlich unter den Angaben des RKI liegt. Da es sich bei der durch das RKI durchgeführten Auswertung von Verordnungsdaten um eine nahezu Vollerhebung der ARM Verordnungen für das Jahr 2011 handelt, erscheint es sinnvoll, unsere gefundenen Anteile für chronische Hepatitis B, anderweitige Hepatitis und PEP auf diese Verordnungsdatenanalyse anzuwenden. Bei gleichzeitiger Berücksichtigung der in unseren Analysen gefundenen Diagnosen errechnet sich eine um ca. 11% niedrigere Anzahl von Patienten unter ARM. In unseren Analysen und in den Analysen des RKI war Viread 245 mg, welches zur Therapie von HIV und chronischen Hepatitis B zugelassen ist, mit eingeschlossen [9]. Insofern muss die Verordnungsdatenanalyse um alle Fälle mit chronischer Hepatitis B korrigiert werden. Unter Berücksichtigung des zulassungskonformen Einsatzes von Tenofovir bei chronischer Hepatitis B konnte bei durchschnittlich 24,2% der Patienten mit ARM, die für HIV und HIV/chronische
Hepatitis B zugelassen ist, keine HIV-Diagnose nachgewiesen werden. Bei 16,5% der Patienten war die Diagnose einer chronischen Hepatitis B nachweisbar. Bei im Mittel 6,1% der nur für HIV-zugelassenen ARM war keine HIV-Diagnose und bei 7,7% der für HIV und HIV/Hepatitis B-zugelassenen ARM war weder eine HIV- bzw. chronische Hepatitis B-Diagnose kodiert worden. Bei den 7,7% der Fälle, wo weder eine HIV- noch eine chronische Hepatitis B-Diagnose kodiert worden war, hatten ca. 65% eine anderweitige Hepatitis Diagnose und ca. 10% eine Exposition gegenüber HIV. Bei den Personen mit anderweitiger Hepatitis Diagnose ist anzunehmen, dass bei den Personen mit der Diagnose einer chronischen Hepatitis C (B18.2) eigentlich eine chronische Hepatitis B (B18.1) kodiert werden sollte. Bei den restlichen ca. 25% gaben die Diagnosen keinen Aufschluss auf die Verwendung der ARM. Bei diesen ca. 25% (nämlich 1,9% von den 7,7%) Patienten mit ARM ohne erklärende Diagnose gibt es unserer Auffassung nach vorrangig zwei mögliche Erklärungen: (i) Off-label Anwendungen der ARM z.B. zur HIVPräexpositionsprophylaxe (Prep) Es ist davon auszugehen, dass die Nachfrage nach einer PrEP — ein denkbarer off-label Einsatz von ARM — in jüngerer Zeit angestiegen sein könnte, da in kontrollierten Studien deren Wirksamkeit in der Verhinderung von HIV-Transmissionen in den letzten Jahren nachgewiesen wurde [10—12]. Für diese Annahme spricht, dass die in Studien zur PrEP besonders gut untersuchte Kombination von Tenofovir mit Emtricitabin (Truvada® ) in unserer Analyse zu den verordneten Medikamenten bei Personen ohne HIV-Diagnose gehörte. (ii) Vergessene Kodierung oder bewusste Nicht-Kodierung einer HIV-Diagnose. Grundsätzlich muss die Möglichkeit konzediert werden, dass ein Teil der ARM-Verordnungen ohne dokumentierte HIV-Infektion dennoch einem in-label Gebrauch zuzuordnen sein können: Einerseits ist davon auszugehen, dass die Kodierung einer bestehenden HIV-Infektion
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland in einigen Fällen nur vergessen wurde. Andererseits besteht gerade für die Verordnung hochpreisiger Medikamente ein besonderer Anreiz der Erschleichung einer Verordnung in betrügerischer Absicht beispielsweise über die illegale Nutzung fremder Versichertenkarten. Inwieweit bei einer derartigen Praxis andererseits zur Verschleierung des Geschehens nicht auch oder gerade eine Kodierung einer HIV-Infektion erfolgen würde muss spekulativ bleiben. Für die ca. 65% (5,0% von den 7,7%) Patienten mit ARM mit erklärender Diagnose (Hepatitis und PEP) liefert unserer Auffassung nach auch das verordnete Medikamentenprofil eine Erklärung. Bei Personen mit ausschließlichen HIV-ARM könnte der hohe Anteil alleiniger Epivir® (Lamivudin) Verordnungen innerhalb dieser Gruppe ein Indiz für einen off-Label Einsatz dieses ARM bei chronischer Hepatitis B Patienten sein. Für diese ist eine andere Darreichungsform des Lamivudin [Zeffix® ] zugelassen. Zeffix® war - bezogen auf den Wirkstoffanteil - zum Zeitpunkt des Untersuchungszeitraums teurer als die Lamivudinpräparate mit der alleinigen Indikation zur Behandlung einer HIV-Infektion. Insofern kann ein wirtschaftlicher Anreiz zum off-label Einsatz bestanden haben. Für diese Annahme könnte sprechen, dass wir in unseren Analysen bei ca. der Hälfte der Patienten ohne kodierte HIV-Diagnose aber mit isolierter Verordnung von ARM, die eine alleinige Zulassung für eine HIV-Infektion hatte, die Diagnose einer viralen Hepatitis B dokumentiert war. Weiterhin könnte der höhere Anteil an jüngeren und weiblichen Personen in der Gruppe derer, die ein ARM ohne HIV Diagnose erhalten hatten, ein Indiz dafür sein, dass sich diese Gruppe von der bekannten Geschlechts- und Altersverteilung von HIV-Infizierten in Deutschland unterscheidet. Ein solch differentes demografisches Muster wäre sowohl beim off-label Einsatz von ARM bei einer Hepatitis als auch beim Einsatz als (nicht-beruflich bedingte) Prä- und Postexpositionsprophylaxe (PrEP [13,14] und PEP [15]) zu erwarten. Letztlich spricht auch der hohe Anteil der bis Mitte 2013 bevorzugt in Leitlinien zur Postexpositionsprophylaxe (PEP) empfohlenen antiretroviralen Substanz Lopinavir (Kaletra® ) ebenfalls für die Hypothese, dass ein Anteil von ARM-Verordnungen ohne HIV-Diagnose einer PEP zuzuordnen sein könnte, welche formal einen Einsatz außerhalb der Zulassung für ARM (off-label Einsatz) darstellt.
Verordnungsdauer Bei 70% der Patienten mit dokumentierter HIV-Diagnose erfolgten die ARM-Verordnungen über vier Quartale. Diese Patienten erhielten somit im Einklang mit den Therapieleitlinien die angemessene Anzahl an Verordnungen im Sinne einer c-ART [1]. Damit war bei diesen Patienten die Grundvoraussetzung für eine Regelmäßigkeit des Einnahmeverhaltens (Persistenz) gegeben [16,17]. Bei den verbleibenden 30% der Patienten erfolgten die ARMVerordnungen nicht in allen vier Quartalen. Das muss allerdings nicht daran liegen, dass die Therapie willkürlich unterbrochen wurde. Hierfür kann es andere Gründe geben, z.B. Therapiebeginn, Studienteilnahme mit Studienware und andere Gründe für eine verkürzte aber dennoch
9
leitliniengerechte Therapiedauer. Außerdem könnte sich eine scheinbare Diskontinuität trotz persistenter c-ART auch dadurch ergeben haben, dass sich Patienten zu einem Zeitpunkt gleich für mehrere Quartale Rezepte ausstellen ließen, um beispielsweise so die quartalsweise anfallende Praxisgebühr zu sparen. Wie hoch der tatsächliche Anteil der Patienten mit unerwünschter Therapietreue innerhalb dieser Gruppe ist, kann mit den vorliegenden Querschnittsdaten nicht geklärt werden. Dieser Fragestellung müsste bei HIV-inzidenten Patienten prospektiv und über einen längeren Zeitraum nachgegangen werden. Personen mit ARM-Verordnungen mit und ohne dokumentierte HIV-Diagnose unterscheiden sich signifikant auch hinsichtlich der Dauer ihrer ARM-Verordnungen. Diese ist bei dokumentierter HIV-Diagnose länger. Immerhin erhielten aber bis zu 54% der Personen mit ARM ohne dokumentierte HIV-Diagnose diese dauerhaft über vier Quartale. Eine dauerhafte Verordnung der ARM bei Patienten ohne HIV-Diagnose ist denkbar bei anderen infektiösen Erkrankungen (zum Beispiel bei Hepatitis B), bei Fällen von vermutetem akutem retroviralen Syndrom, in denen aus dem Ausbleiben der Serokonversion die Notwendigkeit für eine langfristigere Frühtherapie abgeleitet wird. Denkbar sind auch Fälle, in denen möglicherweise die Dokumentation der HIV-Diagnose auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten unterbleibt. Auch bei den dauerhaften ARMVerordnungen scheint das versehentliche Nicht-kodieren von HIV-Diagnosen nicht die alleinige Erklärung für das Vorhandensein der ,,off-Label‘‘-Population zu sein, da sie sich auch hinsichtlich des Alters und signifikant des Geschlechts von der Population mit ARM und kodierter HIV-Diagnose unterscheidet. Die Geschlechtsverteilung der HIV-Patienten mit ARM unterschied sich nicht signifikant von den Angaben des RKI.
Berechnung therapieerfahrener Patienten mit HIV-Diagnose im Jahr 2011 Das RKI konnte aus der Analyse von Verordnungsdaten für das Jahr 2011 44.000 gesetzlich Versicherte unter ARM ermitteln. Diese Angabe wurde später nach unten korrigiert und für das Jahr 2012 mit 42.500 angegeben. Eine HIV-Diagnose konnte bei diesen Analysen naturgemäß aus den Verordnungen nicht entnommen werden. In unseren Analysen konnten wir anhand kodierter Diagnosen zeigen, dass bei bis zu 24,2% der Patienten mit Verordnungen für ARM (zugelassen für HIV alleine und kombiniert für HIV und chronische Hepatitis B) keine HIV Diagnose vorlag. Dadurch reduzierten sich für das Jahr 2011 die in unseren Analysen hochgerechneten 34.032 Personen mit ARM auf ca. 25.796 Patienten mit HIV-Diagnose und ARM (Kasse B). Unsere Analysen zeigen auch, dass die Verordnungsdauer und —häufigkeit von ARM bei Personen ohne kodierte HIV-Diagnose signifikant kürzer sind. Unter der Annahme, dass bei Personen mit dokumentierter Hepatitis B Diagnose und bei Personen mit fehlender HIV- und Hepatitis B-Diagnose nur die Hälfte der jährlichen Substanzmenge der ARM eingesetzt wurde, wäre die vom RKI über die Daily Defined Dose (DDD) ermittelte Anzahl von GKV-Patienten von 44.000 auf ca. 39.000 zu korrigieren. Hierbei unberücksichtigt bleiben Verordnungen von ARM ohne erklärende Diagnose, die potenziell ebenfalls zu einer
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
10 Überschätzung für das Jahr 2011 geführt haben könnten. Das RKI hat in seinem konsekutiven Bericht für das darauf folgende Jahr trotz ansteigender Anzahl der prävalenten HIV-Fälle in Deutschland die Anzahl Personen unter c-ART mit 50.000 Fällen und damit ohne Angabe von Gründen um 4% niedriger als im Vorjahr geschätzt. Unter Berücksichtigung der Diagnosen aus unseren Analysen für chronische Hepatitis B (16,5%), anderweitige Hepatitis (5,0%) und Exposition gegenüber HIV (0,8%) und der durchschnittlich halben verordneten Stoffmenge für HIV bei diesen Patienten, müsste die Anzahl Personen mit HIV unter Therapie aus einer Verordnungsdatenanalyse um ca. 11% (22,3 %: 2 = 11,15) reduziert werden. Dabei bleiben Personen mit ARM ohne erklärende Diagnose ohne Berücksichtigung. Von den im Jahr 2011 gesetzlich Versicherten mit ARM hatten möglicherweise ca. 9.500 Patienten einen zulassungskonformen Einsatz bei chronischer Hepatitis B oder außerhalb der Zulassung bei Hepatitis. Ca. 450 Patienten erhielten eine PEP. Dadurch reduziert sich der Einsatz der ARM bei HIV im Jahr 2011 wegen der 2fachen DDD bei HIV um ca. 5.000 von 44.000 auf 39.000. Die von uns ermittelte niedrigere Anzahl von Patienten unter ARM im Vergleich zu den Angaben des RKI hat auch einen Einfluss auf die Therapiequote, die sich bei gleicher Prävalenz von 88% auf 79,8% reduzieren würde.
Limitationen Die HIV-Prävalenz und die HIV-Versorgung haben regionale Schwerpunkte. Dadurch kann es zu Verzerrungen kommen, wenn eine der analysierten gesetzlichen Krankenkassen in diesen Regionen unter- oder überrepräsentiert war. Die Unterschiede bei den ermittelten Prävalenzen deuten darauf hin, dass einzelne gesetzliche Krankenkassen nicht repräsentativ für die Versorgung HIV-Infizierter in der GKV sind. Dadurch lässt sich erklären, dass in unseren Analysen trotz der beträchtlichen Stichprobengröße die extrapolierte Anzahl Personen mit ARM nur annähernd den Angaben des RKI entspricht. Ein grundsätzlicher Nachteil von gesetzlichen Krankenkassendaten ist, dass zumeist klinische Angaben fehlen. Die Daten werden nur zum Zwecke der Abrechnung erhoben und nicht zur Darstellung der Versorgung. Die Plausibilität der gemachten Angaben kann also nicht über klinische Parameter überprüft werden. In der Vergangenheit konnten bereits systematische Kodierfehler bei HIV nachgewiesen werden. Weitere Kodierfehler sind deshalb nicht ausgeschlossen und diese Möglichkeit muss bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden. Fehlkodierungen und vergessene Kodierungen können einen off-label Use vortäuschen. Therapiebeginner und Therapieabbrecher (z.B. durch Tod) können bei einer Quartalsauswertung verkürzte Therapiezeiträume vortäuschen, obwohl die Therapie leitliniengerecht durchgeführt wurde.
Fazit • Für die Therapie einer HIV-Infektion zugelassene ARM werden bei GKV-Versicherten zulassungskonform auch bei chronischer Hepatitis B und außerhalb der Zulassung auch
J. Tomeczkowski et al. bei Personen mit anderweitiger Hepatitis-Infektion und Postexpositionsprophylaxe eingesetzt. • Die Ermittlung der Anzahl von Patienten mit bestehender HIV-Infektion unter c-ART anhand von Verordnungsdaten führt aufgrund der alternativen Einsatzindikationen und von fehlenden Diagnosen zu einer Überschätzung der prävalenten Fälle. Ähnliche Effekte könnten künftig mit der zunehmenden Verfügbarkeit von teilweise leichter teilbaren und dadurch zusätzlich preiswerteren generischen ARM weiter zunehmen. • Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen würde sich ergeben, dass im Jahr 2011 nicht 44.000 sondern nur 39.000 GKV-Versicherte unter antiretroviraler Therapie standen und die Diagnose einer dokumentierten HIVInfektion aufwiesen. Die Therapiequote für Patienten mit HIV-Diagnose würde danach bei 80% und nicht bei 88% liegen.
Interessenkonflikt Die Autoren J. Tomeczkowski und J. Mahlich sind Mitarbeiter der Firma Janssen-Cilag GmbH, die Produkte zur Therapie der HIV-Infektion vertreibt. Der Autor M. Stoll hat als Vortragender Honorare der Firmen Abbott, Bristol-Myers-Squibb, Boehringer, Ingelheim, Janssen-Cilag, Glaxo-Smith-Kline, Roche, Gilead, Tibotec, Pfizer, Merck, Sharp & Dohme, Hexal und ViiV erhalten. Außerdem war er als wissenschaftlicher Berater für Abbott, Bristol-Myers-Squibb, Glaxo-Smith-Kline, Gilead, DuPont, Janssen-Cilag, Merck, Sharp & Dohme, Abbott, Roche, Solvay, Hexal und ViiV tätig und hat für seine wissenschaftlichen Projekte Unterstützung von Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmith-Kline, Janssen-Cilag und Roche erhalten.
Danksagung Wir danken der SGH Consulting Susanne Guthoff-Hagen und dem Team Gesundheit Gesellschaft für Gesundheitsmanagement mbH für die Datenanalysen. Frau Dr. Sittah Czeche vom DAPI (Verein Deutsches Arzneiprüfungsinstitut e. V) und Herrn Privatdozent Dr. Falk Hoffman von der Universität Bremen ZeS, Abteilung Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik und Versorgungsforschung danken wir für die Anregungen bei der Diskussion der Ergebnisse. Die Analysen wurden von der Firma Janssen-Cilag GmbH finanziert. Janssen-Cilag vertreibt Produkte zur Therapie der HIV-Infektion, die nicht Gegenstand der Analysen waren.
Literatur [1] Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion [Internet]. 2014 [cited 15.09.2014]. Available from: http://www.daignet.de/site-content/hivtherapie/leitlinien-1/Deutsch Osterreichische%20Leitlinien %20zur%20antiretroviralen%20Therapie%20der%20HIV Infektion%2006 2014.pdf [2] Stoll M, Kollan C, Bergmann F, Bogner J, Faetkenheuer G, Fritzsche C, et al. Calculation of direct antiretroviral treatment costs and potential cost savings by using generics in the German HIV ClinSurv cohort. PloS one 2011;6(9):e23946.
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002
+Model ZEFQ-1424; No. of Pages 11
ARTICLE IN PRESS
Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland [3] Robert Koch Institut. Epidemiologisches Bulletin 47/2008 [Internet]. 2008 [cited 2014]. Available from: https://www.rki. de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2008/Ausgaben/47 08.pdf? blob=publicationFile [4] Bartmeyer B, Kollan C, Stoll M, Bogner J, Fätkenheuer G, Stellbrink H, et al. Estimation of total number of persons infected with HIV initiating and receiving antiretroviral therapy (ART) in Germany (2006-2008) from national antiretroviral prescription data (APD) [Internet]. 2010 [cited 06.02.2012]. Available from: http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/H/ HIVAIDS/Epidemiologie/Surveillance/ClinSurv/ClinSurv-IAC2010-Abstract.pdf? blob=publicationFile [5] Robert-Koch-Institut. Anlage zum Epidemiologischen Bulletin Nr. 46 [Internet]. 2011 Available from: http://www.rki.de/DE/ Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2011/Ausgaben/46 11 Anlage.pdf? blob=publicationFile [6] Robert Koch institut. Epidemiologisches Bulletin 47/2012 [Internet]. 2012 [cited 03.04.2013]. Available from: http:// www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2012/ Ausgaben/47 12.pdf [7] Bundesversicherungsamt. So funktioniert der neue Risiim Gesundheitsfonds [Internet]. kostrukturausgleich 2008 [cited 17.1.2014]. Available from: http://www.gkvspitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung 1/grundprinzipien 1/finanzierung/rsa/Wie funktioniert Morbi RSA.pdf [8] Tomeczkowski J, Mahlich J, Stoll M. HIV-Diagnosen und Kosten einer antiretroviralen Therapie: Bedeutung für die Kalkulation des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs Risikostrukturausgleichs. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gesundheitsökonomie e, 2012. Konstanz; 2012. p. 88—9. [9] Kollan C, Bartmeyer B, Bergmann F, Bogner J, Fritzsche C, Gillor D, et al. Anzahl HIV-Infizierter, die in Deutschland eine antiretrovirale Therapie beginnen oder erhalten (2006-2009). Eine Schätzung, basierend auf den antiretroviralen Behandlungsdaten der ClinSurv-Kohorte und den antiretroviralen Verschreibungen der gesetzlich Versicherten. 5. DeutschÖsterreichischer AIDS-Kongress 2011, Hannover, PW50.
[10] [11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
11
2011; http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/H/HIVAIDS/ Epidemiologie/Surveillance/ClinSurv/ClinSurv-DOEAK-2011Poster-Infected.pdf? blob=publicationFile Roehr B. Tenofovir works as pre-exposure prophylaxis against HIV, two studies confirm. BMJ 2011;343:d4540. Grant RM, Lama JR, Anderson PL, McMahan V, Liu AY, Vargas L, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med 2010;363(27):2587—99. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011;365(6):493—505. Cohen MS, Gay C, Kashuba ADM, Blower S, Paxton L. Narrative review: antiretroviral therapy to prevent the sexual transmission of HIV-1. Ann Intern Med 2007;146(8):591—601. Reuter S, Meyer D, Knechten H, Oette M, Mitrenga D, Rockstroh J, et al. [Pre-exposure prophylaxis in HIV–a vision or soon a reality?]. Dtsch Med Wochenschr 2009;134(50):2582—4. Postexpositionelle Prophylaxe der HIV-Infektion (Stand: Juni 2013). Deutsch-Österreichische Empfehlungen. Gemeinsame Erklärung der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG) und der Österreichischen AIDS-Gesellschaft (ÖAG) sowie der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung von HIV- und AIDS-Patienten (DAGNÄ), der Deutschen AIDS-Hilfe (DAH), der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA), des Nationalen Referenzzentrums für Retroviren, Universität Erlangen/Nürnberg, des Robert Koch-Institutes (RKI), des Kompetenznetzes HIV/AIDS und der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (DGUV) [Internet]. 2013 [cited 15.09.2014]. Available from: http://www.daignet.de/site-content/ hiv-therapie/leitlinien-1/Deutsch Osterreichische%20Leitlinien %20zur%20Postexpositionellen%20Prophylaxe%20der%20HIV Infektion.pdf Sikka R, Xia F, Aubert RE. Estimating medication persistency using administrative claims data. Am J Manag Care 2005;11(7):449—57. Cramer JA, Roy A, Burrell A, Fairchild CJ, Fuldeore MJ, Ollendorf DA, et al. Medication compliance and persistence: terminology and definitions. Value Health 2008;11(1):44—7.
Please cite this article in press as: Tomeczkowski J, et al. Häufigkeiten antiretroviraler Therapie in Sekundärdaten von gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland. Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. wesen (ZEFQ) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.zefq.2014.09.002