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Incidence du cancer chez les patients atteints de spondyloarthrite traités par anti-TNF
Accepted Manuscript Title: Incidence Du Cancer Chez Les Patients Atteints De Spondyloarthrite Trait´es Par Anti-Tnf Authors: Fabiola Atzeni Antonio Carletto Rosario Foti Marco Sebastiani Valentina Panetta Fausto Salaffi Gianluca Bonitta Florenzo Iannone Elisa Gremese Marcello Govoni Antonio Marchesoni Ennio Giulio Favalli Roberto Gorla Roberta Ramonda Piercarlo Sarzi-Puttini Gianfranco Ferraccioli et Giovanni Lapadula, au nom du groupe GISEA PII: DOI: Reference:
S1169-8330(17)30366-6 https://doi.org/doi:10.1016/j.rhum.2017.12.006 REVRHU 4925
To appear in:
Revue du Rhumatisme
Accepted date:
3-8-2017
Please cite this article as: Atzeni F, Carletto A, Foti R, Sebastiani M, Panetta V, Salaffi F, Bonitta G, Iannone F, Gremese E, Govoni M, Marchesoni A, Favalli EG, Gorla R, Ramonda R, Sarzi-Puttini P, Ferraccioli G, Lapadula G, au nom du groupe GISEA, Incidence Du Cancer Chez Les Patients Atteints De Spondyloarthrite Trait´es Par AntiTnf, Revue du rhumatisme (2017), https://doi.org/10.1016/j.rhum.2017.12.006 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
Incidence du cancer chez les patients atteints de spondyloarthrite traités par anti-TNF
Fabiola Atzeni1, Antonio Carletto2, Rosario Foti3, Marco Sebastiani4, Valentina Panetta5, Fausto Salaffi6, Gianluca Bonitta5, Florenzo Iannone7, Elisa Gremese8, Marcello Govoni9, Antonio
cr
Gianfranco Ferraccioli8 et Giovanni Lapadula7 au nom du groupe GISEA.
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Marchesoni10, Ennio Giulio Favalli10, Roberto Gorla11, Roberta Ramonda12, Piercarlo Sarzi-Puttini1,
Unité de rhumatologie, hôpital universitaire L. Sacco, 20127 Milan, Italie
2
Unité de rhumatologie, université de Vérone, 37129 Vérone, Italie
3
Unité de rhumatologie, hôpital universitaire Vittorio-Emanuele de Catane, 95123 Catane, Italie
4
Hôpital universitaire de Modène, 41121 Modène, Italie
5
L’altra statistica Consultancy & Training, Biostatistics Office, 00101 Rome, Italie
6
Université polytechnique des Marches, hôpital C. Urbani, 60035 Jesi, Italie
7
Université de Bari, 70121 Bari, Italie
8
Division de rhumatologie, institut de rhumatologie, université catholique du Sacré-Cœur, 00168
Ac ce pt e
d
M
an
us
1
Rome, Italie 9
Département des sciences médicales, chaire de rhumatologie, hôpital universitaire Santa Anna,
44124 Ferrara, Italie 10
Institut orthopédique G. Pini, 20122 Milan, Italie
11
Unité de rhumatologie et d’immunologie, Spedali Civili, 25123 Brescia, Italie
12
Université de Padoue, 35122 Padoue, Italie
1
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Auteur correspondant : Fabiola Atzeni, unité de rhumatologie, hôpital universitaire L. Sacco, Via G.B. Grassi 74, 20127 Milan, Italie Tél. : +39 02 39042489 ; fax : +39 02 39043454
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E-mail : [email protected]
Résumé
cr
Objectif. Déterminer l’incidence du cancer chez des patients atteints de spondyloarthrite (SpA)
us
traités par inhibiteurs du TNF (anti-TNF) enregistrés dans le registre GISEA et identifier les facteurs associés à l’apparition du cancer.
an
Méthodes. Cette étude observationnelle a inclus une cohorte ouverte de 3 321 patients atteints
de SpA figurant dans le registre GISEA en vue de collecter des données cliniques réelles concernant
M
les patients atteints de PR ou de SpA et recevant un traitement biologique. Les paramètres démographiques et cliniques ont été enregistrés à l’inclusion. L’incidence générale des tumeurs a
médicale.
Ac ce pt e
d
été comparée à celle observée dans la population générale, selon l’association italienne d’oncologie
Résultats. Sur les 3 321 patients atteints de SpA (1 731 hommes, 52,2 % ; âge moyen 47 ± 13 ans ; durée médiane de la maladie trois ans, intervalle interquartile [IQR] 0-8), 50 ont développé au moins l’un de 56 cancers pendant la période de suivi de 12 ans du traitement par anti-TNF. L’incidence globale était de 6,3/1 000 années-patient de suivi (intervalle de confiance [IC] à 95 % 4,7-8,2), soit 7,3/1 000 années-patient (IC 95 % 4,1-11,8) sous ADA, 6,1/1 000 années-patient (IC 95 % 3,8-9,4) sous ETN et 5,8/1 000 années-patient (IC 95 % 3,5-9,1) sous INF, contre 5,1/1 000 années-patient dans la population générale. L’analyse univariée a montré que l’âge à l’instauration du traitement anti-TNF (p = 0,001), la présence (p = 0,012) et le nombre (p < 0,001) de comorbidités et le score HAQ-DI (p = 0,002) étaient associés à un risque accru de cancer. Les modèles de régression par étapes ont fait apparaître
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que seul un antécédent de cancer constituait un facteur prédictif significatif de nouveau cancer. Le type de médicament n’a pas été associé au risque de cancer. Conclusions. L’incidence du cancer chez les patients atteints de SpA traités par les trois anti-TNF était plus élevée que dans la population générale ; un antécédent de cancer solide est prédictif de
Mots-clés : spondyloarthrite, cancer, anti-TNF, facteurs prédictifs
cr
Introduction
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l’apparition d’un nouveau cancer.
us
Les spondyloarthropathies (SpA) comprennent la spondylarthrite ankylosante (SA), l’arthrite réactionnelle, l’arthrite/spondylite associée au psoriasis (rhumatisme psoriasique, RPso) et
an
l’arthrite/spondylite associée à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) [1]. Les SpA sont des affections inflammatoires chroniques du squelette axial et périphérique qui se
M
caractérisent par des dorsalgies, un enraidissement progressif de la colonne vertébrale, la survenue d’enthésite, d’arthrite, de dactylite et de manifestations extra-articulaires telles qu’uvéite, MICI et
d
psoriasis et entraînent généralement des douleurs et une incapacité fonctionnelle [1-3]. Les
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inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) peuvent améliorer les symptômes de l’atteinte axiale et s’avèrent également très efficaces sur l’arthrite périphérique, la dactylite et l’enthésite. L’infliximab (INF), l’étanercept (ETN) et l’adalimumab (ADA) ont été approuvés pour le traitement du RPso et de la SA dans les années 2000-2005, bien que des rhumatologues italiens aient entamé une utilisation compassionnelle ou expérimentale quelques années plus tôt [4-9]. Les anti-TNF sont indiqués dans les cas de forte activité persistante de la maladie (score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] > 4) associée à une réponse insuffisante aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou à la sulfasalazine pour l’arthrite périphérique [10,11]. Il semble que les patients présentant une SpA axiale non radiographique tirent également profit d’un traitement par anti-TNF [12].
3
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Des études ont montré que le TNF-α jouait un rôle clé dans les défenses de l’hôte et la pathobiologie du cancer par son action sur les cellules « Natural Killer » (NK) et dans la destruction des cellules tumorales induite par les lymphocytes CD8, conduisant à considérer une augmentation des cancers comme un possible effet indésirable du blocage du TNF [13,14]. Le risque de
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lymphome a été analysé dans une cohorte suédoise incluant 8 707 patients atteints de SA et plus de 40 000 sujets sans SA, avec un hazard ratio (HR) de 0,9 par comparaison avec la population
cr
générale [15]. De plus, une analyse de la sécurité à long terme menée chez 23 458 patients
us
présentant une maladie rhumatismale auto-immune (dont 1 648 cas de SA) traités par ADA a fait apparaître un taux global de cancer similaire à celui observé dans la population générale [16],
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résultat corroboré par l’analyse de neuf essais cliniques sur l’utilisation d’ETN chez des patients atteints de SA [17]. Une étude des registres des traitements biologiques suédois (Anti-Rheumatic
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Therapy in Sweden [ARTIS]) et danois (DANBIO) a récemment démontré l’absence d’association entre traitement par anti-TNF et augmentation du risque de cancer par rapport à la population
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polyarthrite rhumatoïde (PR) [19].
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générale [18]. Il existe toutefois peu de données sur les patients atteints de SpA, contrairement à la
Le registre italien GISEA (Gruppo Italiano per lo Studio dell’Early Arthritis) consigne les données de patients atteints de PR et de SpA traités par anti-TNF depuis 1999. L’objectif principal de cette étude était de déterminer l’incidence du cancer chez les patients atteints de SpA et d’identifier les facteurs associés à son apparition.
Méthodes
Cette étude observationnelle a inclus une cohorte ouverte de 3 321 patients atteints de SpA (1 066 cas de SA, 1 633 de RPso, 66 d’arthrite liée à une MICI et 556 de SpA indifférenciée) sélectionnés dans le registre GISEA, étude en cours sur des patients ayant un diagnostic clinique de SpA qui se sont rendus dans 11 centres de soins secondaires et tertiaires en Italie entre 2003
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et 2015. Ce registre prospectif a été mis en place en 2005 afin de collecter des données cliniques réelles sur les patients atteints de PR ou de SpA recevant un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) biologique. Les caractéristiques de ce registre ont été décrites en détail [20]. En ce qui concerne les patients atteints de SpA, des dossiers standardisés sont utilisés pour
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consigner l’âge, le sexe, la durée de la maladie, le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic, l’importance de l’atteinte sacro-iliaque, la présence d’arthrite périphérique ou de
cr
maladie inflammatoire chronique de l’intestin et les traitements passés et actuels. L’incapacité
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fonctionnelle et l’activité de la maladie ont été évaluées au moyen d’échelles visuelles analogiques (EVA), du score BASDAI (indice constitué de six EVA mesurant la fatigue, la douleur rachidienne,
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la douleur articulaire, la sensibilité localisée ainsi que le type et la durée des raideurs matinales) [21] et du score Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (indice BASFI : huit EVA évaluant
leur capacité à gérer le quotidien) [22].
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l’aptitude des patients à effectuer des activités fonctionnelles spécifiques et deux échelles reflétant
d
Des patients débutant un traitement par l’un des trois premiers anti-TNF disponibles (ETN, INF
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et ADA) ont été recrutés dans toute l’Italie. Les recommandations ASAS/EULAR réservent l’utilisation des anti-TNF aux patients dont la maladie est active [10]. Le registre et tous les documents associés ont été approuvés pour tous les centres par le comité d’éthique coordinateur de Bari (résolution no 589 du 2 mai 2011) et des patients âgés de 18 ans et plus ont été recrutés après avoir donné leur consentement éclairé par écrit. Cette analyse a été limitée aux patients du registre GISEA auxquels un rhumatologue avait diagnostiqué une SpA remplissant les critères modifiés de New York pour la SA [23], aux patients atteints de rhumatisme psoriasique selon les critères CASPAR [24] et/ou les observations cliniques et aux patients présentant une SpA associée à une MICI ou une SpA indifférenciée selon l’évaluation clinique.
Inclusion 5
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Les données suivantes ont été recueillies à l’inclusion : caractéristiques démographiques, durée de la maladie, indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé (HAQ-DI), score d’activité de la maladie dans 28 articulations (DAS 28), scores BASDAI, BASFI et BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), prise de corticoïdes, antécédents de tabagisme et
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comorbidités. La prise de corticoïdes a été définie comme la prise active par voie orale de corticoïdes au moment du recrutement. Tous les patients ont bénéficié du même suivi. Les
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changements dans le traitement de la SpA ont été consignés dans les dossiers médicaux et les
d’évaluations
semestrielles.
Tous
les
cancers
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données relatives aux effets indésirables (y compris le cancer) ont été enregistrées lors solides,
tumeurs
lymphoprolifératives
ou
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myéloprolifératives et les cancers de la peau figurent dans le registre GISEA en lien avec les dossiers hospitaliers en ligne. Conformément aux directives italiennes et à la littérature [25,26], les
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patients ayant des antécédents de cancer peuvent recevoir un traitement par anti-TNF sous la surveillance étroite et collaborative d’oncologues et de rhumatologues s’il n’y a eu aucun signe du
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cancer depuis au moins cinq à dix ans. Certains patients atteints de SpA évalués dans cette étude
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avaient donc des antécédents de tumeur.
L’incidence des cancers a été comparée à celle rapportée dans la population générale de sexe et d’âge équivalents pour la même période de suivi, d’après les données de l’association italienne d’oncologie médicale [27].
Analyse statistique
Les données continues sont présentées sous la forme de moyennes et écart-type ou de médianes et intervalle interquartile (IQR) ; les variables catégorielles sont présentées sous la forme de nombres et pourcentages. Selon les cas, une analyse de variance unidirectionnelle ou un test de KruskallWallis ont été utilisés. L’incidence des cancers ajustée selon l’âge et le sexe a été calculée par une régression de Poisson avec des intervalles de confiance de Poisson. Les variables associées à une
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valeur p < 0,10 dans l’analyse univariée ont été incluses dans une analyse de régression multivariée par étapes de Cox en vue de calculer des hazard ratios après le test de l’hypothèse du risque proportionnel. Les intervalles de confiance ont été calculés à 95 %. Les valeurs de p < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Toutes les analyses ont été réalisées avec le
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logiciel STATA 13.0. Déclaration relative au financement
us
cr
L’étude a été soutenue par une subvention GISEA.
Résultats
an
Au total 3 321 patients atteints de SpA (1 731 hommes, 52,2 % ; âge moyen 47 ± 13 ans ; durée médiane de la maladie trois ans, IQR 0-8) étaient éligibles pour cette analyse : 1 064 (32 %)
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recevaient de l’INF, 1 052 (32 %) de l’ADA et 1 204 (36 %) de l’ETN. Deux mille cent cinq patients (63,4 %) présentaient des comorbidités (nombre médian 1, IQR 0-2), dont les plus
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fréquentes étaient l’hypertension (n = 701), les maladies de la thyroïde (n = 281), le diabète sucré (n
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= 207), les cardiopathies (définies comme tout type d’affection cardiaque, n = 189) et l’ostéoporose (n = 145). En association avec le traitement biologique, 919 patients (27,7 %) recevaient des corticoïdes et 2 451 (79,9 %) au moins un DMARD (tableau I). La durée médiane de suivi pendant le traitement anti-TNF était de 2,5 ans (IQR 7 ans). Cinquante patients ont présenté au moins l’un des 56 cancers au cours des 12 premières années du traitement anti-TNF, dont 28 % sont apparus dans les 12 premiers mois. Il n’y avait pas de différence significative entre les trois groupes de traitement en ce qui concerne l’âge, la durée de la maladie, les traitements, l’activité de la maladie et les comorbidités (tableau II). L’incidence globale était de 6,3/1 000 années-patient de suivi (intervalle de confiance [IC] à 95 % 4,7-8,2), soit 7,3/1 000 années-patient (IC 95 % 4,1-11,8) sous ADA, 6,1/1 000 années-patient (IC 95 % 3,8-9,4) sous ETN et 5,8/1 000 années-patient (IC 95 % 3,5-9,1) sous INF, contre 5,1/1 000 années-patient 7
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dans la population générale [27]. Le tableau III présente l’incidence des cancers par type de diagnostic. Les sites de cancer les plus fréquemment décrits étaient le poumon, le sein, le côlonrectum et le système reproducteur. Cinq patients ont développé des tumeurs lymphoprolifératives ou myéloprolifératives et 10 un cancer de la peau, dont deux mélanomes. Chez les patients ayant
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déjà eu un cancer, le délai médian avant l’instauration du traitement par anti-TNF était de cinq ans. L’analyse univariée a montré que l’âge à l’instauration du traitement anti-TNF (p = 0,001), la
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présence (p = 0,012) et le nombre (p < 0,001) de comorbidités et le score HAQ-DI (p = 0,002)
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étaient associés à un risque accru de cancer (tableau IV). Les modèles multivariés ont été appliqués avec l’âge, la présence de comorbidités et les médicaments, avec et sans le score HAQ-DI. Le
an
premier modèle (3 314 patients, sans le score HAQ-DI) a confirmé qu’après ajustement selon les comorbidités, le risque de cancer augmentait avec l’âge à l’instauration des anti-TNF (HR 1,03 ; IC
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95 % 1,01-1,05 ; p = 0,009). Le deuxième modèle (1 400 patients) a fait apparaître une association significative entre les cancers et le score HAQ-DI (HR 2,4 ; IC 95 % 1,3-4,7 ; p = 0,009) après
d
ajustement selon l’âge (tableau V). Les modèles de régression par étapes des comorbidités les plus
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fréquentes ont montré que seul un antécédent de cancer constituait un facteur prédictif significatif de nouveau cancer (tableau VI). Aucune des analyses n’a fait apparaître d’effet quelconque des trois médicaments sur le risque de cancer lors des comparaisons. Dix des 50 patients ayant développé une tumeur avaient déjà eu un cancer (HR 11,2 ; IC 95 % 4,4-28,4 ; p < 0,001). Environ 80 % des cancers antérieurs étaient des tumeurs solides ; les autres étaient des cancers de la peau autres que mélanome.
Discussion À notre connaissance, il s’agit de la plus vaste étude observationnelle de registre italienne évaluant le risque de cancer chez des patients atteints de SpA. Il n’y avait aucune différence entre les trois agents anti-TNF ou les différentes formes de SpA quant à l’incidence des tumeurs, qui était toutefois plus élevée que dans la population générale. En particulier, une augmentation modérée Page 8 of 25
mais significative du risque global de cancer a été relevée chez les patients ayant déjà eu un cancer. Les données issues de cette étude ne suffisent pas à déterminer si cet effet était dû au traitement par anti-TNF ou à d’autres facteurs. Plusieurs études de registre sur le risque de cancer chez les patients atteints de PR traités par anti-
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TNF ont constaté une augmentation uniquement pour le risque de cancer de la peau, mélanome ou autre, et conclu que le risque accru de lymphome observé pendant les premières années de prise
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d’anti-TNF pourrait être biaisé par les critères de sélection des patients [28-31]. Cependant, un
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récent projet collaboratif de 11 pays européens n’a pas confirmé d’augmentation du risque global de mélanome chez des patients atteints de PR exposés à des anti-TNF [32]. Une étude des registres
an
biologiques suédois ARTIS et danois DANBIO a récemment évalué cet aspect précis chez des patients atteints de SpA traités par anti-TNF : aucune association n’a été relevée entre le traitement
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anti-TNF et une augmentation du risque global de cancer ou une augmentation du risque pour les six cancers les plus fréquents (prostate, sein, poumon, colorectal, lymphome et mélanome) [18]. En
d
Suède, une étude du risque de lymphome chez 8 707 patients atteints de SpA et plus de
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40 000 sujets ne présentant pas de SA a indiqué un HR comparé à la population générale de 0,9 pour la SA et de 1,7 pour le RPso, sans différence quant à l’incidence du lymphome entre patients traités et non traités par anti-TNF [15]. Une analyse de la sécurité à long terme de l’ADA chez 23 458 patients présentant une maladie rhumatismale auto-immune (1 648 patients atteints de SA) a fait apparaître un taux global de cancer similaire à celui observé dans la population générale [16], résultat corroboré par une analyse de neuf essais cliniques sur l’utilisation d’ETN chez des patients atteints de SA [17]. Nos conclusions relatives à la pratique clinique habituelle sont cohérentes avec celles de précédents essais cliniques, analyses sur le long terme et études observationnelles. Le TNF-α a de multiples actions physiologiques, notamment la défense de l’hôte et la surveillance tumorale [33], mais sa relation exacte avec le cancer reste incertaine. De fortes doses de TNF ont 9
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été utilisées pour traiter certains cancers, notamment mélanome et sarcome [34]. Il est possible que l’action du TNF varie selon la concentration et la phase de la genèse tumorale, et que le traitement anti-TNF exerce des effets multiples sur les cancers de novo, les carcinomes in situ (CIS) et les cancers pré-existants [34,35], mais les preuves disponibles n’indiquent aucune association entre
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traitement anti-TNF et cancer chez les patients atteints de SpA.
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Notre étude enrichit les connaissances disponibles car elle couvre une exposition prolongée et a évalué spécifiquement l’incidence du cancer chez des patients atteints de SpA recevant trois antiTNF différents. Les directives de la société italienne de rhumatologie pour la prescription des antiTNF invitent à : « faire preuve de prudence lorsque des anti-TNF sont administrés à des patients ayant déjà eu un cancer [25] et prendre en considération le rapport entre les bénéfices potentiels du traitement et le risque de récidive. En l’absence de récidive depuis 10 ans, aucun résultat ne contreindique le traitement anti-TNF » [26]. Les effets potentiels d’un traitement par anti-TNF chez les patients atteints de SpA ayant déjà eu un cancer n’ont jamais été quantifiés en Italie. Il est possible que les rhumatologues italiens soient plus enclins à prescrire des anti-TNF lorsque le cancer antérieur avait un pronostic favorable plutôt qu’une forte probabilité de récidive ou de métastases, d’où un possible déséquilibre pouvant expliquer l’incidence plus faible dans notre cohorte. Quoi qu’il en soit, il s’agit de la seule étude en mesure d’évaluer ce problème cliniquement important. Le registre britannique des patients atteints de PR traités par anti-TNF ayant déjà eu un cancer n’a pas fait apparaître d’augmentation du risque de cancer incident. Malgré son caractère rassurant, ce résultat ne doit toutefois pas être interprété comme une preuve de sécurité du traitement de ces patients par anti-TNF [36]. Le fait que nous n’ayons trouvé aucune relation entre la durée cumulée du traitement anti-TNF et l’incidence globale de cancer s’inscrit également en faveur de la sécurité des trois médicaments anti-TNF. Toutefois, notre étude a associé les antécédents de tumeur à un risque accru de cancer pendant un traitement anti-TNF. Nos résultats ont également indiqué qu’un âge plus avancé à l’instauration du traitement et le sexe masculin étaient associés à un risque plus élevé de cancer. L’association avec l’âge n’a rien de surprenant puisque la probabilité de survenue de tumeurs augmente avec le temps mais les causes de l’association avec le sexe masculin ne sont pas claires. Le nombre total de comorbidités était élevé mais le risque de cancer n’a pas été corrélé à une maladie respiratoire chronique, au diabète sucré ou à d’autres pathologies associées ; il a cependant été associé au score HAQ-DI, ce qui suggère que les patients les plus atteints sur le plan fonctionnel sont plus susceptibles de développer des cancers.
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Notre étude présente certaines limites. La première est la quantité de données manquantes : bien qu’elle s’explique par le fait qu’il s’agissait d’une étude de registre, cela peut avoir biaisé les résultats. La deuxième est l’absence de groupe témoin de population générale et de patients atteints de SpA appariés selon le sexe. La troisième limite réside dans le biais parasite des variables non
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évaluées présentes dans le registre. Par comparaison, la force du registre GISEA réside dans son envergure nationale : il recense plus de 3 330 patients atteints de SpA et fournit des informations
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sur le comportement réel des rhumatologues italiens dans la prise en charge des patients traités par
us
anti-TNF.
En conclusion, l’incidence des cancers chez plus de 3 300 patients atteints de SpA recevant un
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traitement anti-TNF de longue durée était uniquement de 6,3/1 000 années-patient, sans différence entre IFN, ETN et ADA, non plus qu’entre les formes de SpA. Elle était cependant plus élevée que
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dans la population générale. Avoir déjà eu un cancer pourrait être un facteur de prédisposition mais le rôle du traitement anti-TNF dans ce contexte reste peu clair. L’âge, le nombre de comorbidités et
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d
le handicap ont également été associés à la survenue de cancer.
Numéro d’enregistrement de l’essai : ClinicalTrials.gov : NCT01543594. Déclaration d’intérêts : aucun conflit d’intérêts. Contributions des auteurs
FA a conçu l’étude et rédigé la version préliminaire du manuscrit. AC, RF, FS et MS ont participé à la conception de l’étude et apporté une contribution intellectuelle. VP a effectué l’analyse statistique sous la supervision de GB. FS et AM ont apporté une contribution intellectuelle. PS, GF et GL ont participé de manière équivalente à cette étude. Tous les auteurs ont participé au recrutement des patients et lu et approuvé le manuscrit définitif. Remerciements
11
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Nous adressons nos remerciements à Pfizer, MDS et AbbVie pour leur soutien du registre par des subventions illimitées. Ces sociétés ne sont pas intervenues dans le choix des thèmes d’analyse ou de publication et n’ont pas participé aux travaux de la présente analyse. Nous sommes
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reconnaissants au personnel des centres de recrutement du registre.
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Ac ce pt e
d
M
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Tableau I. Données à l’inclusion de tous les patients atteints de SpA inclus dans l’analyse
Nb de patients Hommes (n %) Âge moyen ± ET, ans Durée médiane de la maladie, ans (Q1Q3) Comorbidités (n %) DMARD antérieurs (n %) Corticoïdes (n %) DAS 28 médian (n = 1 287) (Q1-Q3) HAQ-DI médian (n = 1 401) (Q1-Q3) BASDAI médian (n = 1 343) (Q1-Q3) BASFI médian (n = 1 245) (Q1-Q3) BASMI médian (n = 620) (Q1-Q3)
Tous Adalimumab 3 321 1 052 1 731 (52,2) 514 (48,9) 47 ± 13 46 ± 12,8 3 (0-8) 2 105 (63,4) 2 451 (79,9) 919 (27,7) 3,7 (2,7-4,7) 0,5 (01.0[S1]) 4 (2-6) 3 (1-5) 2,1 (14.0[S2])
Étanercept 1 204 580 (48,2) 49 ± 13,5
Infliximab 1 064 637 (59,9) 44 (11,9)
Valeurs p < 0,001 < 0,001
2 (0-7) 654 (62,2) 772 (79,1) 251 (23,9) 3,7 (2,8-4,6)
3 (1-8) 809 (67,2) 942 (84,8) 376 (31,2) 3,8 (2,9-5,0)
3 (0-10) 642 (60,3) 737 (75,2) 292 (27,4) 3,5 (2,4-4,5)
< 0,001 0,002 < 0,001 < 0,001 0,005
0,5 (0-1,1) 3,7 (1,7-5,3) 2,6 (0,8-4,6)
0,5 (0-1,1) 4 (2-6) 3,1 (1,2-5)
0,4 (0-1) 4 (2-6) 3 (1-5)
0,356 0,003 0,001
2 (1-3,6)
2 (1-3,9)
2,9 (1,1-5,5)
< 0,001
17
Page 17 of 25
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
DMARD : traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; DAS 28 : score d’activité de la maladie dans 28 articulations ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; BASMI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index
Page 18 of 25
50
15
18
26 (52)
8 (53,3)
12 (66,7)
52 ± 11,9
51 ± 13,2
2 (1-9,5)
Infliximab
Valeurs p
ip t
Étanercept
17
6 (35,5)
0,177
55 ± 11,2
48 ± 10,8
0,191
2 (0,8-9)
5,5 (2-11,5)
0,347
Âge moyen ± ET, ans Durée médiane de la maladie
2 (0-8)
Ac ce pt e
d
(Q1-Q3), ans
an
us
Nombre d’hommes (%)
Adalimumab
cr
Nb de patients
Tous
M
Tableau II. Caractéristiques des patients atteints de SpA présentant un cancer
Comorbidités (n %)
41 (82,0)
10 (66,7)
16 (88,9)
15 (88,2)
0,181
DMARD antérieurs (n %)
43 (86,0)
13 (86,7)
15 (83,3)
15 (88,2)
0,913
Corticoïdes (n %)
17 (34,0)
7 (46,7)
8 (44,4)
2 (11,8)
0,058
2 (1-3)
1 (0-4)
2 (1-3)
2 (1-3)
0,768
4,4 (3,9-5,3)
4,3 (3,8-4,5)
5 (4,3-5,4)
3,5 (1,6-5,3)
0,566
Nb médian de comorbidités (Q1-Q3) DAS 28 (n = 12) (médian, Q1-Q3) 19
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HAQ (n = 12) (médian, Q1Q3)
1,6 (0,5-1,9)
1,6 (1,1-1,6)
1,6 (0,5-1,9)
1,4 (0,4-2,5)
0,966
4 (3,5-5,8)
4,2 (4-6)
2 (0,7-5)
4 (4-6,5)
0,125
3,6 (2-5)
4 (0,2-4)
2,4 (1-2-5)
1 (1-5)
17
Q1-Q3)
Q1-Q3)
us
BASMI (n = 7) (médian, Q1Q3)
4,1 (2-6)
0,401
cr
BASFI (n = 27) (médian,
ip t
BASDAI (n = 29) (médian,
1 (0-5-2)
5
an
. DMARD : traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; DAS 28 : score d’activité de la maladie dans 28 articulations ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis
Ac ce pt e
d
Ankylosing Spondylitis Metrology Index
M
Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; BASMI : indice Bath
Tableau III. Incidence des cancers par type de SpA Incidence Diagnostic
(1 000 années-patient)
IC 95 %
Page 20 of 25
6,7
0,2-37,5
Rhumatisme psoriasique
6,8
4,5-9,7
Spondylarthrite ankylosante
6,8
4,2-10,4
Spondyloarthrite indifférenciée
4,4
1,4-10,3
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Arthrite entéropathique
21
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Tableau IV. Risque de cancer chez des patients atteints de SpA traités par anti-TNF Valeur HR (IC 95 %)
p
0,8 (0,5-1,34)
0,429
Anti-TNF
1,04 (1,01-1,06)
0,001
Durée de la maladie
1 (0,96-1,03)
0,89
Comorbidités*
2,5 (1,2-5,2)
0,012
Adalimumab
1,56 (0,8-3,2)
0,221
Étanercept
1,05 (0,5-2,0)
Corticoïdes*
1,18 (0,7-2,1)
DAS 28
1,32 (0,92-1,90)
HAQ-DI
2,82 (1,5-5,3)
BASFI
cr us
0,89 0,58
M
d
Ac ce pt e
BASDAI
an
Médicament anti-TNF*
ip t
Sexe*
0,137 0,002
1,02 (0,92-1,14)
0,703
1,01 (0,9-1,2)
0,882
* Groupes de référence : sexe féminin, pas de comorbidités, pas d’antécédents de DMARD, infliximab, pas de corticoïdes.
DMARD : traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; DAS 28 : score d’activité de la maladie dans 28 articulations ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; BASMI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.
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Tableau V. Facteurs de risque de cancer (analyse par étapes) Valeur p
HR ajusté (IC 95%)
Âge à
0,009
*Comorbidités 1,98 (0,9-4,2)
Score HAQ-DI
Non inclus
0,072
an
Oui
1,04 (1,01-1,1)
0,063
us
1,03 (1,01-1,05)
cr
l’instauration des anti-TNF
p
ip t
HR ajusté (IC 95 %)
Valeur
2,42 (1,3-4,7)
0,009
Ac ce pt e
d
comorbidités
M
HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé. * Groupe de référence : pas de
23
Page 23 of 25
Tableau VI. Hazard ratio par type de comorbidité et de cancer
Autres
1,8 1,0 3,2
0,059
Maladies de la thyroïde
3,1 1,5 6,2
0,002
Dyslipidémie
3,0 1,1 8,3
0,039
Hypertrophie de la prostate 4,1 1,3 13,3
0,018
d
M
an
us
cr
10,6 4,2 27,0 < 0,001
Ac ce pt e
Cancers
ip t
HR IC 95 % Valeur p
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25
Page 25 of 25
d
Ac ce pt e us
an
M
cr
ip t
S1169-8330(17)30366-6 https://doi.org/doi:10.1016/j.rhum.2017.12.006 REVRHU 4925
To appear in:
Revue du Rhumatisme
Accepted date:
3-8-2017
Please cite this article as: Atzeni F, Carletto A, Foti R, Sebastiani M, Panetta V, Salaffi F, Bonitta G, Iannone F, Gremese E, Govoni M, Marchesoni A, Favalli EG, Gorla R, Ramonda R, Sarzi-Puttini P, Ferraccioli G, Lapadula G, au nom du groupe GISEA, Incidence Du Cancer Chez Les Patients Atteints De Spondyloarthrite Trait´es Par AntiTnf, Revue du rhumatisme (2017), https://doi.org/10.1016/j.rhum.2017.12.006 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
Incidence du cancer chez les patients atteints de spondyloarthrite traités par anti-TNF
Fabiola Atzeni1, Antonio Carletto2, Rosario Foti3, Marco Sebastiani4, Valentina Panetta5, Fausto Salaffi6, Gianluca Bonitta5, Florenzo Iannone7, Elisa Gremese8, Marcello Govoni9, Antonio
cr
Gianfranco Ferraccioli8 et Giovanni Lapadula7 au nom du groupe GISEA.
ip t
Marchesoni10, Ennio Giulio Favalli10, Roberto Gorla11, Roberta Ramonda12, Piercarlo Sarzi-Puttini1,
Unité de rhumatologie, hôpital universitaire L. Sacco, 20127 Milan, Italie
2
Unité de rhumatologie, université de Vérone, 37129 Vérone, Italie
3
Unité de rhumatologie, hôpital universitaire Vittorio-Emanuele de Catane, 95123 Catane, Italie
4
Hôpital universitaire de Modène, 41121 Modène, Italie
5
L’altra statistica Consultancy & Training, Biostatistics Office, 00101 Rome, Italie
6
Université polytechnique des Marches, hôpital C. Urbani, 60035 Jesi, Italie
7
Université de Bari, 70121 Bari, Italie
8
Division de rhumatologie, institut de rhumatologie, université catholique du Sacré-Cœur, 00168
Ac ce pt e
d
M
an
us
1
Rome, Italie 9
Département des sciences médicales, chaire de rhumatologie, hôpital universitaire Santa Anna,
44124 Ferrara, Italie 10
Institut orthopédique G. Pini, 20122 Milan, Italie
11
Unité de rhumatologie et d’immunologie, Spedali Civili, 25123 Brescia, Italie
12
Université de Padoue, 35122 Padoue, Italie
1
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Auteur correspondant : Fabiola Atzeni, unité de rhumatologie, hôpital universitaire L. Sacco, Via G.B. Grassi 74, 20127 Milan, Italie Tél. : +39 02 39042489 ; fax : +39 02 39043454
ip t
E-mail : [email protected]
Résumé
cr
Objectif. Déterminer l’incidence du cancer chez des patients atteints de spondyloarthrite (SpA)
us
traités par inhibiteurs du TNF (anti-TNF) enregistrés dans le registre GISEA et identifier les facteurs associés à l’apparition du cancer.
an
Méthodes. Cette étude observationnelle a inclus une cohorte ouverte de 3 321 patients atteints
de SpA figurant dans le registre GISEA en vue de collecter des données cliniques réelles concernant
M
les patients atteints de PR ou de SpA et recevant un traitement biologique. Les paramètres démographiques et cliniques ont été enregistrés à l’inclusion. L’incidence générale des tumeurs a
médicale.
Ac ce pt e
d
été comparée à celle observée dans la population générale, selon l’association italienne d’oncologie
Résultats. Sur les 3 321 patients atteints de SpA (1 731 hommes, 52,2 % ; âge moyen 47 ± 13 ans ; durée médiane de la maladie trois ans, intervalle interquartile [IQR] 0-8), 50 ont développé au moins l’un de 56 cancers pendant la période de suivi de 12 ans du traitement par anti-TNF. L’incidence globale était de 6,3/1 000 années-patient de suivi (intervalle de confiance [IC] à 95 % 4,7-8,2), soit 7,3/1 000 années-patient (IC 95 % 4,1-11,8) sous ADA, 6,1/1 000 années-patient (IC 95 % 3,8-9,4) sous ETN et 5,8/1 000 années-patient (IC 95 % 3,5-9,1) sous INF, contre 5,1/1 000 années-patient dans la population générale. L’analyse univariée a montré que l’âge à l’instauration du traitement anti-TNF (p = 0,001), la présence (p = 0,012) et le nombre (p < 0,001) de comorbidités et le score HAQ-DI (p = 0,002) étaient associés à un risque accru de cancer. Les modèles de régression par étapes ont fait apparaître
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que seul un antécédent de cancer constituait un facteur prédictif significatif de nouveau cancer. Le type de médicament n’a pas été associé au risque de cancer. Conclusions. L’incidence du cancer chez les patients atteints de SpA traités par les trois anti-TNF était plus élevée que dans la population générale ; un antécédent de cancer solide est prédictif de
Mots-clés : spondyloarthrite, cancer, anti-TNF, facteurs prédictifs
cr
Introduction
ip t
l’apparition d’un nouveau cancer.
us
Les spondyloarthropathies (SpA) comprennent la spondylarthrite ankylosante (SA), l’arthrite réactionnelle, l’arthrite/spondylite associée au psoriasis (rhumatisme psoriasique, RPso) et
an
l’arthrite/spondylite associée à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) [1]. Les SpA sont des affections inflammatoires chroniques du squelette axial et périphérique qui se
M
caractérisent par des dorsalgies, un enraidissement progressif de la colonne vertébrale, la survenue d’enthésite, d’arthrite, de dactylite et de manifestations extra-articulaires telles qu’uvéite, MICI et
d
psoriasis et entraînent généralement des douleurs et une incapacité fonctionnelle [1-3]. Les
Ac ce pt e
inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) peuvent améliorer les symptômes de l’atteinte axiale et s’avèrent également très efficaces sur l’arthrite périphérique, la dactylite et l’enthésite. L’infliximab (INF), l’étanercept (ETN) et l’adalimumab (ADA) ont été approuvés pour le traitement du RPso et de la SA dans les années 2000-2005, bien que des rhumatologues italiens aient entamé une utilisation compassionnelle ou expérimentale quelques années plus tôt [4-9]. Les anti-TNF sont indiqués dans les cas de forte activité persistante de la maladie (score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] > 4) associée à une réponse insuffisante aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou à la sulfasalazine pour l’arthrite périphérique [10,11]. Il semble que les patients présentant une SpA axiale non radiographique tirent également profit d’un traitement par anti-TNF [12].
3
Page 3 of 25
Des études ont montré que le TNF-α jouait un rôle clé dans les défenses de l’hôte et la pathobiologie du cancer par son action sur les cellules « Natural Killer » (NK) et dans la destruction des cellules tumorales induite par les lymphocytes CD8, conduisant à considérer une augmentation des cancers comme un possible effet indésirable du blocage du TNF [13,14]. Le risque de
ip t
lymphome a été analysé dans une cohorte suédoise incluant 8 707 patients atteints de SA et plus de 40 000 sujets sans SA, avec un hazard ratio (HR) de 0,9 par comparaison avec la population
cr
générale [15]. De plus, une analyse de la sécurité à long terme menée chez 23 458 patients
us
présentant une maladie rhumatismale auto-immune (dont 1 648 cas de SA) traités par ADA a fait apparaître un taux global de cancer similaire à celui observé dans la population générale [16],
an
résultat corroboré par l’analyse de neuf essais cliniques sur l’utilisation d’ETN chez des patients atteints de SA [17]. Une étude des registres des traitements biologiques suédois (Anti-Rheumatic
M
Therapy in Sweden [ARTIS]) et danois (DANBIO) a récemment démontré l’absence d’association entre traitement par anti-TNF et augmentation du risque de cancer par rapport à la population
Ac ce pt e
polyarthrite rhumatoïde (PR) [19].
d
générale [18]. Il existe toutefois peu de données sur les patients atteints de SpA, contrairement à la
Le registre italien GISEA (Gruppo Italiano per lo Studio dell’Early Arthritis) consigne les données de patients atteints de PR et de SpA traités par anti-TNF depuis 1999. L’objectif principal de cette étude était de déterminer l’incidence du cancer chez les patients atteints de SpA et d’identifier les facteurs associés à son apparition.
Méthodes
Cette étude observationnelle a inclus une cohorte ouverte de 3 321 patients atteints de SpA (1 066 cas de SA, 1 633 de RPso, 66 d’arthrite liée à une MICI et 556 de SpA indifférenciée) sélectionnés dans le registre GISEA, étude en cours sur des patients ayant un diagnostic clinique de SpA qui se sont rendus dans 11 centres de soins secondaires et tertiaires en Italie entre 2003
Page 4 of 25
et 2015. Ce registre prospectif a été mis en place en 2005 afin de collecter des données cliniques réelles sur les patients atteints de PR ou de SpA recevant un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) biologique. Les caractéristiques de ce registre ont été décrites en détail [20]. En ce qui concerne les patients atteints de SpA, des dossiers standardisés sont utilisés pour
ip t
consigner l’âge, le sexe, la durée de la maladie, le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic, l’importance de l’atteinte sacro-iliaque, la présence d’arthrite périphérique ou de
cr
maladie inflammatoire chronique de l’intestin et les traitements passés et actuels. L’incapacité
us
fonctionnelle et l’activité de la maladie ont été évaluées au moyen d’échelles visuelles analogiques (EVA), du score BASDAI (indice constitué de six EVA mesurant la fatigue, la douleur rachidienne,
an
la douleur articulaire, la sensibilité localisée ainsi que le type et la durée des raideurs matinales) [21] et du score Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (indice BASFI : huit EVA évaluant
leur capacité à gérer le quotidien) [22].
M
l’aptitude des patients à effectuer des activités fonctionnelles spécifiques et deux échelles reflétant
d
Des patients débutant un traitement par l’un des trois premiers anti-TNF disponibles (ETN, INF
Ac ce pt e
et ADA) ont été recrutés dans toute l’Italie. Les recommandations ASAS/EULAR réservent l’utilisation des anti-TNF aux patients dont la maladie est active [10]. Le registre et tous les documents associés ont été approuvés pour tous les centres par le comité d’éthique coordinateur de Bari (résolution no 589 du 2 mai 2011) et des patients âgés de 18 ans et plus ont été recrutés après avoir donné leur consentement éclairé par écrit. Cette analyse a été limitée aux patients du registre GISEA auxquels un rhumatologue avait diagnostiqué une SpA remplissant les critères modifiés de New York pour la SA [23], aux patients atteints de rhumatisme psoriasique selon les critères CASPAR [24] et/ou les observations cliniques et aux patients présentant une SpA associée à une MICI ou une SpA indifférenciée selon l’évaluation clinique.
Inclusion 5
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Les données suivantes ont été recueillies à l’inclusion : caractéristiques démographiques, durée de la maladie, indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé (HAQ-DI), score d’activité de la maladie dans 28 articulations (DAS 28), scores BASDAI, BASFI et BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), prise de corticoïdes, antécédents de tabagisme et
ip t
comorbidités. La prise de corticoïdes a été définie comme la prise active par voie orale de corticoïdes au moment du recrutement. Tous les patients ont bénéficié du même suivi. Les
cr
changements dans le traitement de la SpA ont été consignés dans les dossiers médicaux et les
d’évaluations
semestrielles.
Tous
les
cancers
us
données relatives aux effets indésirables (y compris le cancer) ont été enregistrées lors solides,
tumeurs
lymphoprolifératives
ou
an
myéloprolifératives et les cancers de la peau figurent dans le registre GISEA en lien avec les dossiers hospitaliers en ligne. Conformément aux directives italiennes et à la littérature [25,26], les
M
patients ayant des antécédents de cancer peuvent recevoir un traitement par anti-TNF sous la surveillance étroite et collaborative d’oncologues et de rhumatologues s’il n’y a eu aucun signe du
d
cancer depuis au moins cinq à dix ans. Certains patients atteints de SpA évalués dans cette étude
Ac ce pt e
avaient donc des antécédents de tumeur.
L’incidence des cancers a été comparée à celle rapportée dans la population générale de sexe et d’âge équivalents pour la même période de suivi, d’après les données de l’association italienne d’oncologie médicale [27].
Analyse statistique
Les données continues sont présentées sous la forme de moyennes et écart-type ou de médianes et intervalle interquartile (IQR) ; les variables catégorielles sont présentées sous la forme de nombres et pourcentages. Selon les cas, une analyse de variance unidirectionnelle ou un test de KruskallWallis ont été utilisés. L’incidence des cancers ajustée selon l’âge et le sexe a été calculée par une régression de Poisson avec des intervalles de confiance de Poisson. Les variables associées à une
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valeur p < 0,10 dans l’analyse univariée ont été incluses dans une analyse de régression multivariée par étapes de Cox en vue de calculer des hazard ratios après le test de l’hypothèse du risque proportionnel. Les intervalles de confiance ont été calculés à 95 %. Les valeurs de p < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Toutes les analyses ont été réalisées avec le
ip t
logiciel STATA 13.0. Déclaration relative au financement
us
cr
L’étude a été soutenue par une subvention GISEA.
Résultats
an
Au total 3 321 patients atteints de SpA (1 731 hommes, 52,2 % ; âge moyen 47 ± 13 ans ; durée médiane de la maladie trois ans, IQR 0-8) étaient éligibles pour cette analyse : 1 064 (32 %)
M
recevaient de l’INF, 1 052 (32 %) de l’ADA et 1 204 (36 %) de l’ETN. Deux mille cent cinq patients (63,4 %) présentaient des comorbidités (nombre médian 1, IQR 0-2), dont les plus
d
fréquentes étaient l’hypertension (n = 701), les maladies de la thyroïde (n = 281), le diabète sucré (n
Ac ce pt e
= 207), les cardiopathies (définies comme tout type d’affection cardiaque, n = 189) et l’ostéoporose (n = 145). En association avec le traitement biologique, 919 patients (27,7 %) recevaient des corticoïdes et 2 451 (79,9 %) au moins un DMARD (tableau I). La durée médiane de suivi pendant le traitement anti-TNF était de 2,5 ans (IQR 7 ans). Cinquante patients ont présenté au moins l’un des 56 cancers au cours des 12 premières années du traitement anti-TNF, dont 28 % sont apparus dans les 12 premiers mois. Il n’y avait pas de différence significative entre les trois groupes de traitement en ce qui concerne l’âge, la durée de la maladie, les traitements, l’activité de la maladie et les comorbidités (tableau II). L’incidence globale était de 6,3/1 000 années-patient de suivi (intervalle de confiance [IC] à 95 % 4,7-8,2), soit 7,3/1 000 années-patient (IC 95 % 4,1-11,8) sous ADA, 6,1/1 000 années-patient (IC 95 % 3,8-9,4) sous ETN et 5,8/1 000 années-patient (IC 95 % 3,5-9,1) sous INF, contre 5,1/1 000 années-patient 7
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dans la population générale [27]. Le tableau III présente l’incidence des cancers par type de diagnostic. Les sites de cancer les plus fréquemment décrits étaient le poumon, le sein, le côlonrectum et le système reproducteur. Cinq patients ont développé des tumeurs lymphoprolifératives ou myéloprolifératives et 10 un cancer de la peau, dont deux mélanomes. Chez les patients ayant
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déjà eu un cancer, le délai médian avant l’instauration du traitement par anti-TNF était de cinq ans. L’analyse univariée a montré que l’âge à l’instauration du traitement anti-TNF (p = 0,001), la
cr
présence (p = 0,012) et le nombre (p < 0,001) de comorbidités et le score HAQ-DI (p = 0,002)
us
étaient associés à un risque accru de cancer (tableau IV). Les modèles multivariés ont été appliqués avec l’âge, la présence de comorbidités et les médicaments, avec et sans le score HAQ-DI. Le
an
premier modèle (3 314 patients, sans le score HAQ-DI) a confirmé qu’après ajustement selon les comorbidités, le risque de cancer augmentait avec l’âge à l’instauration des anti-TNF (HR 1,03 ; IC
M
95 % 1,01-1,05 ; p = 0,009). Le deuxième modèle (1 400 patients) a fait apparaître une association significative entre les cancers et le score HAQ-DI (HR 2,4 ; IC 95 % 1,3-4,7 ; p = 0,009) après
d
ajustement selon l’âge (tableau V). Les modèles de régression par étapes des comorbidités les plus
Ac ce pt e
fréquentes ont montré que seul un antécédent de cancer constituait un facteur prédictif significatif de nouveau cancer (tableau VI). Aucune des analyses n’a fait apparaître d’effet quelconque des trois médicaments sur le risque de cancer lors des comparaisons. Dix des 50 patients ayant développé une tumeur avaient déjà eu un cancer (HR 11,2 ; IC 95 % 4,4-28,4 ; p < 0,001). Environ 80 % des cancers antérieurs étaient des tumeurs solides ; les autres étaient des cancers de la peau autres que mélanome.
Discussion À notre connaissance, il s’agit de la plus vaste étude observationnelle de registre italienne évaluant le risque de cancer chez des patients atteints de SpA. Il n’y avait aucune différence entre les trois agents anti-TNF ou les différentes formes de SpA quant à l’incidence des tumeurs, qui était toutefois plus élevée que dans la population générale. En particulier, une augmentation modérée Page 8 of 25
mais significative du risque global de cancer a été relevée chez les patients ayant déjà eu un cancer. Les données issues de cette étude ne suffisent pas à déterminer si cet effet était dû au traitement par anti-TNF ou à d’autres facteurs. Plusieurs études de registre sur le risque de cancer chez les patients atteints de PR traités par anti-
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TNF ont constaté une augmentation uniquement pour le risque de cancer de la peau, mélanome ou autre, et conclu que le risque accru de lymphome observé pendant les premières années de prise
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d’anti-TNF pourrait être biaisé par les critères de sélection des patients [28-31]. Cependant, un
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récent projet collaboratif de 11 pays européens n’a pas confirmé d’augmentation du risque global de mélanome chez des patients atteints de PR exposés à des anti-TNF [32]. Une étude des registres
an
biologiques suédois ARTIS et danois DANBIO a récemment évalué cet aspect précis chez des patients atteints de SpA traités par anti-TNF : aucune association n’a été relevée entre le traitement
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anti-TNF et une augmentation du risque global de cancer ou une augmentation du risque pour les six cancers les plus fréquents (prostate, sein, poumon, colorectal, lymphome et mélanome) [18]. En
d
Suède, une étude du risque de lymphome chez 8 707 patients atteints de SpA et plus de
Ac ce pt e
40 000 sujets ne présentant pas de SA a indiqué un HR comparé à la population générale de 0,9 pour la SA et de 1,7 pour le RPso, sans différence quant à l’incidence du lymphome entre patients traités et non traités par anti-TNF [15]. Une analyse de la sécurité à long terme de l’ADA chez 23 458 patients présentant une maladie rhumatismale auto-immune (1 648 patients atteints de SA) a fait apparaître un taux global de cancer similaire à celui observé dans la population générale [16], résultat corroboré par une analyse de neuf essais cliniques sur l’utilisation d’ETN chez des patients atteints de SA [17]. Nos conclusions relatives à la pratique clinique habituelle sont cohérentes avec celles de précédents essais cliniques, analyses sur le long terme et études observationnelles. Le TNF-α a de multiples actions physiologiques, notamment la défense de l’hôte et la surveillance tumorale [33], mais sa relation exacte avec le cancer reste incertaine. De fortes doses de TNF ont 9
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été utilisées pour traiter certains cancers, notamment mélanome et sarcome [34]. Il est possible que l’action du TNF varie selon la concentration et la phase de la genèse tumorale, et que le traitement anti-TNF exerce des effets multiples sur les cancers de novo, les carcinomes in situ (CIS) et les cancers pré-existants [34,35], mais les preuves disponibles n’indiquent aucune association entre
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traitement anti-TNF et cancer chez les patients atteints de SpA.
Ac ce pt e
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M
an
us
cr
Notre étude enrichit les connaissances disponibles car elle couvre une exposition prolongée et a évalué spécifiquement l’incidence du cancer chez des patients atteints de SpA recevant trois antiTNF différents. Les directives de la société italienne de rhumatologie pour la prescription des antiTNF invitent à : « faire preuve de prudence lorsque des anti-TNF sont administrés à des patients ayant déjà eu un cancer [25] et prendre en considération le rapport entre les bénéfices potentiels du traitement et le risque de récidive. En l’absence de récidive depuis 10 ans, aucun résultat ne contreindique le traitement anti-TNF » [26]. Les effets potentiels d’un traitement par anti-TNF chez les patients atteints de SpA ayant déjà eu un cancer n’ont jamais été quantifiés en Italie. Il est possible que les rhumatologues italiens soient plus enclins à prescrire des anti-TNF lorsque le cancer antérieur avait un pronostic favorable plutôt qu’une forte probabilité de récidive ou de métastases, d’où un possible déséquilibre pouvant expliquer l’incidence plus faible dans notre cohorte. Quoi qu’il en soit, il s’agit de la seule étude en mesure d’évaluer ce problème cliniquement important. Le registre britannique des patients atteints de PR traités par anti-TNF ayant déjà eu un cancer n’a pas fait apparaître d’augmentation du risque de cancer incident. Malgré son caractère rassurant, ce résultat ne doit toutefois pas être interprété comme une preuve de sécurité du traitement de ces patients par anti-TNF [36]. Le fait que nous n’ayons trouvé aucune relation entre la durée cumulée du traitement anti-TNF et l’incidence globale de cancer s’inscrit également en faveur de la sécurité des trois médicaments anti-TNF. Toutefois, notre étude a associé les antécédents de tumeur à un risque accru de cancer pendant un traitement anti-TNF. Nos résultats ont également indiqué qu’un âge plus avancé à l’instauration du traitement et le sexe masculin étaient associés à un risque plus élevé de cancer. L’association avec l’âge n’a rien de surprenant puisque la probabilité de survenue de tumeurs augmente avec le temps mais les causes de l’association avec le sexe masculin ne sont pas claires. Le nombre total de comorbidités était élevé mais le risque de cancer n’a pas été corrélé à une maladie respiratoire chronique, au diabète sucré ou à d’autres pathologies associées ; il a cependant été associé au score HAQ-DI, ce qui suggère que les patients les plus atteints sur le plan fonctionnel sont plus susceptibles de développer des cancers.
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Notre étude présente certaines limites. La première est la quantité de données manquantes : bien qu’elle s’explique par le fait qu’il s’agissait d’une étude de registre, cela peut avoir biaisé les résultats. La deuxième est l’absence de groupe témoin de population générale et de patients atteints de SpA appariés selon le sexe. La troisième limite réside dans le biais parasite des variables non
ip t
évaluées présentes dans le registre. Par comparaison, la force du registre GISEA réside dans son envergure nationale : il recense plus de 3 330 patients atteints de SpA et fournit des informations
cr
sur le comportement réel des rhumatologues italiens dans la prise en charge des patients traités par
us
anti-TNF.
En conclusion, l’incidence des cancers chez plus de 3 300 patients atteints de SpA recevant un
an
traitement anti-TNF de longue durée était uniquement de 6,3/1 000 années-patient, sans différence entre IFN, ETN et ADA, non plus qu’entre les formes de SpA. Elle était cependant plus élevée que
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dans la population générale. Avoir déjà eu un cancer pourrait être un facteur de prédisposition mais le rôle du traitement anti-TNF dans ce contexte reste peu clair. L’âge, le nombre de comorbidités et
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d
le handicap ont également été associés à la survenue de cancer.
Numéro d’enregistrement de l’essai : ClinicalTrials.gov : NCT01543594. Déclaration d’intérêts : aucun conflit d’intérêts. Contributions des auteurs
FA a conçu l’étude et rédigé la version préliminaire du manuscrit. AC, RF, FS et MS ont participé à la conception de l’étude et apporté une contribution intellectuelle. VP a effectué l’analyse statistique sous la supervision de GB. FS et AM ont apporté une contribution intellectuelle. PS, GF et GL ont participé de manière équivalente à cette étude. Tous les auteurs ont participé au recrutement des patients et lu et approuvé le manuscrit définitif. Remerciements
11
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Nous adressons nos remerciements à Pfizer, MDS et AbbVie pour leur soutien du registre par des subventions illimitées. Ces sociétés ne sont pas intervenues dans le choix des thèmes d’analyse ou de publication et n’ont pas participé aux travaux de la présente analyse. Nous sommes
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reconnaissants au personnel des centres de recrutement du registre.
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Tableau I. Données à l’inclusion de tous les patients atteints de SpA inclus dans l’analyse
Nb de patients Hommes (n %) Âge moyen ± ET, ans Durée médiane de la maladie, ans (Q1Q3) Comorbidités (n %) DMARD antérieurs (n %) Corticoïdes (n %) DAS 28 médian (n = 1 287) (Q1-Q3) HAQ-DI médian (n = 1 401) (Q1-Q3) BASDAI médian (n = 1 343) (Q1-Q3) BASFI médian (n = 1 245) (Q1-Q3) BASMI médian (n = 620) (Q1-Q3)
Tous Adalimumab 3 321 1 052 1 731 (52,2) 514 (48,9) 47 ± 13 46 ± 12,8 3 (0-8) 2 105 (63,4) 2 451 (79,9) 919 (27,7) 3,7 (2,7-4,7) 0,5 (01.0[S1]) 4 (2-6) 3 (1-5) 2,1 (14.0[S2])
Étanercept 1 204 580 (48,2) 49 ± 13,5
Infliximab 1 064 637 (59,9) 44 (11,9)
Valeurs p < 0,001 < 0,001
2 (0-7) 654 (62,2) 772 (79,1) 251 (23,9) 3,7 (2,8-4,6)
3 (1-8) 809 (67,2) 942 (84,8) 376 (31,2) 3,8 (2,9-5,0)
3 (0-10) 642 (60,3) 737 (75,2) 292 (27,4) 3,5 (2,4-4,5)
< 0,001 0,002 < 0,001 < 0,001 0,005
0,5 (0-1,1) 3,7 (1,7-5,3) 2,6 (0,8-4,6)
0,5 (0-1,1) 4 (2-6) 3,1 (1,2-5)
0,4 (0-1) 4 (2-6) 3 (1-5)
0,356 0,003 0,001
2 (1-3,6)
2 (1-3,9)
2,9 (1,1-5,5)
< 0,001
17
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an
us
cr
ip t
DMARD : traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; DAS 28 : score d’activité de la maladie dans 28 articulations ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; BASMI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index
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50
15
18
26 (52)
8 (53,3)
12 (66,7)
52 ± 11,9
51 ± 13,2
2 (1-9,5)
Infliximab
Valeurs p
ip t
Étanercept
17
6 (35,5)
0,177
55 ± 11,2
48 ± 10,8
0,191
2 (0,8-9)
5,5 (2-11,5)
0,347
Âge moyen ± ET, ans Durée médiane de la maladie
2 (0-8)
Ac ce pt e
d
(Q1-Q3), ans
an
us
Nombre d’hommes (%)
Adalimumab
cr
Nb de patients
Tous
M
Tableau II. Caractéristiques des patients atteints de SpA présentant un cancer
Comorbidités (n %)
41 (82,0)
10 (66,7)
16 (88,9)
15 (88,2)
0,181
DMARD antérieurs (n %)
43 (86,0)
13 (86,7)
15 (83,3)
15 (88,2)
0,913
Corticoïdes (n %)
17 (34,0)
7 (46,7)
8 (44,4)
2 (11,8)
0,058
2 (1-3)
1 (0-4)
2 (1-3)
2 (1-3)
0,768
4,4 (3,9-5,3)
4,3 (3,8-4,5)
5 (4,3-5,4)
3,5 (1,6-5,3)
0,566
Nb médian de comorbidités (Q1-Q3) DAS 28 (n = 12) (médian, Q1-Q3) 19
Page 19 of 25
HAQ (n = 12) (médian, Q1Q3)
1,6 (0,5-1,9)
1,6 (1,1-1,6)
1,6 (0,5-1,9)
1,4 (0,4-2,5)
0,966
4 (3,5-5,8)
4,2 (4-6)
2 (0,7-5)
4 (4-6,5)
0,125
3,6 (2-5)
4 (0,2-4)
2,4 (1-2-5)
1 (1-5)
17
Q1-Q3)
Q1-Q3)
us
BASMI (n = 7) (médian, Q1Q3)
4,1 (2-6)
0,401
cr
BASFI (n = 27) (médian,
ip t
BASDAI (n = 29) (médian,
1 (0-5-2)
5
an
. DMARD : traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; DAS 28 : score d’activité de la maladie dans 28 articulations ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis
Ac ce pt e
d
Ankylosing Spondylitis Metrology Index
M
Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; BASMI : indice Bath
Tableau III. Incidence des cancers par type de SpA Incidence Diagnostic
(1 000 années-patient)
IC 95 %
Page 20 of 25
6,7
0,2-37,5
Rhumatisme psoriasique
6,8
4,5-9,7
Spondylarthrite ankylosante
6,8
4,2-10,4
Spondyloarthrite indifférenciée
4,4
1,4-10,3
Ac ce pt e
d
M
an
us
cr
ip t
Arthrite entéropathique
21
Page 21 of 25
Tableau IV. Risque de cancer chez des patients atteints de SpA traités par anti-TNF Valeur HR (IC 95 %)
p
0,8 (0,5-1,34)
0,429
Anti-TNF
1,04 (1,01-1,06)
0,001
Durée de la maladie
1 (0,96-1,03)
0,89
Comorbidités*
2,5 (1,2-5,2)
0,012
Adalimumab
1,56 (0,8-3,2)
0,221
Étanercept
1,05 (0,5-2,0)
Corticoïdes*
1,18 (0,7-2,1)
DAS 28
1,32 (0,92-1,90)
HAQ-DI
2,82 (1,5-5,3)
BASFI
cr us
0,89 0,58
M
d
Ac ce pt e
BASDAI
an
Médicament anti-TNF*
ip t
Sexe*
0,137 0,002
1,02 (0,92-1,14)
0,703
1,01 (0,9-1,2)
0,882
* Groupes de référence : sexe féminin, pas de comorbidités, pas d’antécédents de DMARD, infliximab, pas de corticoïdes.
DMARD : traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; DAS 28 : score d’activité de la maladie dans 28 articulations ; BASDAI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; BASMI : indice Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.
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Tableau V. Facteurs de risque de cancer (analyse par étapes) Valeur p
HR ajusté (IC 95%)
Âge à
0,009
*Comorbidités 1,98 (0,9-4,2)
Score HAQ-DI
Non inclus
0,072
an
Oui
1,04 (1,01-1,1)
0,063
us
1,03 (1,01-1,05)
cr
l’instauration des anti-TNF
p
ip t
HR ajusté (IC 95 %)
Valeur
2,42 (1,3-4,7)
0,009
Ac ce pt e
d
comorbidités
M
HAQ-DI : indice de handicap du questionnaire d’évaluation de l’état de santé. * Groupe de référence : pas de
23
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Tableau VI. Hazard ratio par type de comorbidité et de cancer
Autres
1,8 1,0 3,2
0,059
Maladies de la thyroïde
3,1 1,5 6,2
0,002
Dyslipidémie
3,0 1,1 8,3
0,039
Hypertrophie de la prostate 4,1 1,3 13,3
0,018
d
M
an
us
cr
10,6 4,2 27,0 < 0,001
Ac ce pt e
Cancers
ip t
HR IC 95 % Valeur p
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25
Page 25 of 25
d
Ac ce pt e us
an
M
cr
ip t