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Irradiation corporelle totale: techniques, dosimétrie et complications
CancerYRadiother 0 Elsevier, Paris
Mise au point
1999 ; 3 : 162-73
Irradiation corporelle totale : techniques, dosimktrie et complications Y. Belkac6mi l, B. Rio *, E. Touboul l 1 Service d’oncologie-radiothkrapie, 2 service d’htfmatologie,
centre des tumeurs, Mpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris; H&el-Dieu, I, place du porvis Notre-Dame, 75004 Paris, France
(ReGu le 12 novembre
1998 ; accept6 le 5 janvier
R&UMt Le riYe de I’irradiation corporelle totale en association a la chimiothCrapie est reconnu dans le conditionnement pr&reffe pour hemopathies malignes. Les avanc&s therapeutiques de ces 20 dernibres an&es ont entrain6 une amelioration des r&ultats en termes de survie a long terme. L’bvaluation des complications aigu8, mais surtout tardives, Ii&s aux diffbrents conditionnements, avec un recul suffisant, est par consbquent devenue possible. La connaissance des complications radioinduites et le d&eloppement des techniques &irradiation et de la dosimetrie ont contribub P diminuer le risque de toxicit et 2 augmenter I’efficacite de la radiotherapie. Dans cet article, nous avons d’abord abordC les diff&ents aspects techniques et dosimetriques des irradiations corporelles totales, puis nous les avons compar& en termes d’homog&Gith de dose et de probabilitk de (( surdosage )) de certains tissus critiques comme le poumon. Nous avons ensuite d&rit les differentes complications des irradiations corporelles totales en les classant selon leur moment de survenue et leur dun%. Elles peuvent @tre prCcoces et transitoires (la mucite, I’alop&ie, etc.), pr&oces et irr&ersibles (atteinte gonadique et fertilitC) ou tardives et irr&ersibles (la cataracte, les troubles de la croissance, la carcinogen&e secondaire, etc.). Pour certaines complications, celle qui revient 5 I’irradiation corporelle totale et la part qui revient aux chimioth&apies recues pendant le conditionnement ou au diagnostic, a I’allogreffe ou h la corticothbrapie au long tours reste 5 pr&iser. 0 1999 Elsevier, Paris irradiation
corporeUe
totale / complications
SUMMARY Total body irradiation: technical Total-body irradiation (TBI) many preparative regimens
/ do&m&e
/ eiTets tardifs
and clinical aspects. has an established role in used before bone marrow
1999)
transplantation (BMT) in the treatment of hematological malignancies in children and adults. Better choice in TBI techniques and dosimetry have permitted better homogeneity of dose, and therefore a significant sparing of critical tissues. Advances in treatments over the past 20 years have greatly improved survival; therefore, the evaluation of early and late complications, with a sufficient follow-up, according to different conditioning regimens is important. In this article, we review and cfompare different TBI techniques and dosimetry, and their influence on the distribution and homogeneity of dose, and the possible relationship to the risk of complications. We also describ the acute and late effects of TBI in children and adults appearing in the first month post-BMT as veno-occlusive disease, interstitial pneumonitis, or after 3 months, i.e., endocrinal late effects and growth in children, cataracts, neurological and bone or other complications, secondary tumors and alteration in the quality of life. The responsibility of TBI in the increased rate of certain complications is difficult to assess from chemotherapy or allograft side effects (chronic graft vs. host disease) or from other associated medical treatments, such as long term steroid therapy. 0 1999 Elsevier, Paris TlBl I dosimetry
/ complications
I late effects
L’irradiation corporelle totale est une technique d’irradiation hautement spCcialisCe et dklicate pour laquelle l’amtlioration du contr6le de qualit (technique et dosimttrie) et la meilleure connaissance des paramktres capables d’influencer le contr6le tumoral et les clomplications ont contribuk A diminuer significativement voire prkvenir certains effets radio-induits sur les tissus sains.
Irradiation
TECHNIQUES D’IRRADIATION CORPORELLE TOTALE Durant ces demieres an&es, de multiples parambtres ont contribue au developpement de nombreux schemas d’irradiations corporelles totales fractionnkes, reduisant progressivement le nombre de centres qui continuent a pratiquer les irradiations non fraction&es. En effet, en utilisant deux fractions de 15 a 2 Gy ou trois fractions de 1,2 Gy par jour, de nombreuses etudes ont demontre que le fractionnement permettait de diminuer significativement l’incidence des complications comme la pneumopatbie interstitielle idiopathique de l’ordre de 30 % par rapport a l’irradiation non fractionnte a condition d’augmenter la dose totale 1 14-16 Gy [73] pour ne pas compromettre les chances du controle de la maladie [40, 66, 73, 781. Pour reduire le taux de complications pulmonaires, d’autres Cquipes [5] ont eu une approche differente en diminuant le debit de dose. Cependant, la reduction du debit allonge considerablement la duree des traitements. Quand le debit est inferieur a 0,05 Gy/min, les effets aigus de l’irradiation corporelle totale entrainent des interruptions rCpCtCes, immobilisant plus longtemps l’appareil, ce qui reprtsente une contrainte certaine pour la majorite des centres qui n’ont pas la possibilite d’avoir un appareil spkialement dedit aux irradiations corporelles totales. Aussi, les schemas fraction&s representent-ils l’alternative permettant d’bviter les problemes logistiques (en traitant deux fois par jour) et d’exploiter les avantages potentiels de l’effet differentiel entre les cellules tumorales et les tissus wins, en particulier pour le poumon. Sur le plan pratique, les techniques utilisees sont souvent adaptees aux Bquipements que possbdent chaque centre. Dans la majorite des cas, les irradiations corporelles totales sont r&lis&s par des appareils servant aux autres irradiations classiques [33, 35, 45, 511, en apportant les modifications ntcessaires pour que le corps entier soit irradie de la man&e la plus homogbne possible. Les differentes techniques ont leurs avantages et leurs inconvtnients. Technique utillsant
le dkubitus
latkral
Quand la configuration de la Salle de traitement le permet, la t&e de l’appareil (cobalt ou accelerateur lineaire) est toumee a 90” avec une rotation du collirnateur a 45’, permettant d’avoir une tranche de section du faisceau de rayons X suffisante pour l’irradiation d’un adulte (en general, la diagonale d’un champ carre 40 x 40 cm2). Le patient est allonge en dtcubitus lateral sur un brancard place de faGon a avoir un faisceau utile suffisant (exemple: 1,95 m a 3,50 m de la source). La contention et le positionnement doivent Ctre rigoureux pour eviter les mouvements de bascule vers l’avant, surtout quand
corporelle
totale
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les caches pulmonaires sont en place. Ces demiers sont gtntralement poses sur un support permettant une protection pulmonaire et du mediastin (caches monobloc) ou une protection pulmonaire personnalisee (caches bibloc avec plaque de polyester). Dans le premier cas, le mediastin N sous-dose B lors de I’irradiation corporelle totale regoit un complement a la fin de celle-ci. Dans le second cas, le mtdiastin regoit durant l’irradiation corporelle totale une dose de meme ordre que le point de riference abdominal. Dans certains cas d’irradiation, I’encephale <> lors de l’irradiation corporelle totale re9oit aussi un complement de l’ordre de 10 % en fin d’irradiation corporelle totale par deux faisceaux lateraux ou anterieur et posttkieur permettant d’atteindre la meme dose qu’au point de reference abdominal. En revanche, un complement d’irradiation n’est pas systematiquement rkalise sur les c&es protegees lors de la mise en place des caches pulmonaires. Certaines tquipes [76] effectuent un complement d’irradiation costale estimant que la probabilite de reensemencement tumoral a partir du tissu h&matopoiZtique costal n’est pas ntgligeable. Dans ces cas, le complement est realise par un faisceau d’electrons d’tnergie approprike. Technique utilisant alternativement le dkubitus dorsal et ventral Elle est possible avec un seul faisceau de photons X d’irradier la. totalitt du corps d’un adulte de fagon homogene afin d’tviter les zones de recoupe entre deux faisceaux d’irradiation. 11 faut alors, soit creuser une fosse (appareil utilise pour les traitements classiques), soit elargir le faisceau en surelevant la t$te de l’appareil en gardant ou non le collimateur (appareil de cobalt moditit dCdiC aux irradiations corporelles totales) [29]. La position du patient est dans ce cas confortable et assure une contention du malade plus fiable qu’avec la technique du d&ubitus lateral. Les caches pulmonaires (et autres) sont facilement positionnes sur une simple table avec un plateau en rnylar interpose entre le patient et la source. Avec ce dispositif, la reproductibilite de la mise en place des caches est facilement assuree lors d’irradiations plurifractionntes. Cela est rigoureusement vCrifiC par une gammagraphie avant chaque fraction avec caches. Dosim&irie L’organisme est heterogene en epaisseur et en densite. De plus, la dose dtlivree dans les organes sains varie en fonction de leur profondeur plus ou moins importante selon la position du patient par rapport a la source. De man&e g&kale, il est difticile de prevoir en tout point de l’organisme la dose regue lors de I’irradiation corporelle totale. Aussi, les volumes d’interet sont choi-
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sis en vue d’une dosimetrie in vivo en temps reel et/au differee systematique. Le monitoring de la dose recue point par point est realise tout au long de l’irradiation a l’aide de dosimbtres: semi-conducteurs pour des mesures instantanees et par les capteurs thermoluminescents pour les mesures differees. Selon les possibilites des centres, ces deux techniques sont soit utiliskes ensemble pour un maximum de stkurite, soit uniquement l’une d’entre elles. Dans tous les cas, la dosim&tie doit Ctre systematiquement effect&e : - au point de reference: mi-epaisseur de l’abdomen a hauteur de la quatrikme vertebre lombaire ; - aux points pulmonaires : un contrGle gammagraphique permet la verification du positionnement des dosimbtres sur les faces anterieure et posterieure du thorax en regard des poumons ; le volume pulmonaire doit recevoir une dose reduite de 10 a 20 % par rapport a l’abdomen du fait de sa densite atrique. Les autres points particuliers sont soit surdoses, connne le cristallin qui peut recevoir jusqu’a 115-l 18 % de la dose prescrite, soit (
COMPARAISON DES TECHNIQUES D’IRRADIATION Sur le plan dosimetrique et technique, les techniques d’irradiation corporelle totale peuvent Ctre clasdes en trois grandes categories : - les techniques utilisant deux faisceaux opposes paralleles anterieur et posterieur a l’aide d’une ou deux sources [14,49,58,61,62] ; - les techniques utilisant deux faisceaux opposes lateraux [44, 771, ou les Cpaules jouent le role de compensateur ; - les techniques utilisant la combinaison des deux [48]. La variation des Cpaisseurs mesurees au niveau des differents volumes d’interet entraine une variation considerable des doses dans les irradiations realisees par des faisceaux lateraux. L’analyse comparative des techniques sur un fantome humano’ide a montre qu’avec une tnergie de 6 MV, la variation de la dose le long de l’axe longitudinal du fantome Ctait de f 7 a f 10 % pour la technique utilisant des faisceaux anttroposttrieurs, alors qu’elle peut atteindre 50 % au niveau de la t&e et du cou avec la technique des faisceaux lateraux. Cela peut poser le problbme d’utilisation darts ce demier cas de compensateurs pour les regions dte et cou ou des bolus positionnts directement sur la peau des malades ou a distance (tete de la machine) pour Cviter un depassement de dose dans certains volumes peu Cpais et irreguliers. L’htterogeneite des doses resultant de 1’MtCrogennCitC des tissus est particulibrement importante a considerer au
~:t al.
niveau du thorax lors des irradiations corporelles totales utilisant des faisceaux anttroposterieurs du fait du risque de toxicite pulmonaire. Dans ce cas, et en l’absence de tout compensateur, l’hettrogeneitt de la dose peut atteindre 10 a 24 % de la dose prescrite en fonction de l’energie utilisee [32]. En effet, l’uniformitt de la dose peut &tre non seulementinfluencee par le type et l’tpaisseur du compensateur ou des caches, mais aussi par l’tnergie utilisee. Dans une etude sur fantBme [32], il a et& observe, en utilisant des caches de 8 cm, une meilleure uniform&e de la dosepulmonaire avec les photons d’energie 6 MV par rapport a 10 et 18 MV. Cette variation peut aussidCpendredu type de dosimetrie. Dans une autre etude [31], utilisant la thermoluminescence, la difference entre les valeurs obtenues par mesure sur fantome et celles predites par des algorithmes, ne depassepas2 % au niveau de certaines structures critiques commele poumon. Darts la technique utilisant des faisceaux anteroposterieurs, la mise en place de caches pulmonaires et sa reproductibilite entre les seancesdes schemasfractionnts ne sont pas strictement identiques. Cela rend complexe toute comparaison des homogCnCitCsde doses recues par les poumons avec les differentes techniques. R.ajouter a cela d’tventuels complementsaux &es par des electrons d’energie adaptee (prise au centre du clhamp),on deduit toute la difticulte a avoir une homogen&t de dosepulmonaireparfaite. Tous ces facteurs rendent le problbme de la dose pulmonaire encore plus complexe, car si l’on ne doit pas surdoserles poumons pour Cviter les complications, on ne doit pas non plus les <
Irradiationcorporelletotale est plus importante par rapport g celle utilisant des faisceaux ant&opostCrieurs, elle a nkanmoins quelques avantages en termes de confort (position assise), de rkduction de dose pulmonaire sans recours aux caches grke B l’interposition des bras qui rkduit la dose aux poumons 51hauteur de la dose prescrite au point de rkfkrence abdominal [44,48,77]. EFFETS
SECONDAIRES CORPORELLES
Effets prhces
DES IRRADIATIONS TOTALES
et le plus souvent transitoires
Mucite La place de l’irradiation dans le dCveloppement des mucites est diffcile & apprtkier par rapport ?I celle de la chimiothCrapie, ainsi que des surinfections bactkriennes, virales ou mycotiques. Actuellement, aucun traitement prophylactique ne permet de contrhler la survenue d’une telle complication. Sa frkquence est de plus de 80 % des patients, quel que soit le rkgime de conditionnement. Sa prbsence tbmoigne d’un retentissement toxique global sur l’organisme et a CtCassocike soit & une autre toxicitk organique (maladie veino-occlusive du foie ou syndrome de dkfaillance multivisckale) [83], soit ti la lib&ration de pro&its de lyse cellulaire, toxines ou cytokines inflammatoires (TNF-a). Aloptkie Contrairement & certaines chimiothtrapie de conditionnement de greffe de cellules souches hCmatopoZtiques [52], l’irradiation corporelle totale en un temps ou fraction&e, mCme a haute dose, n’a jamais CtC impliquke dans l’installation d’une alopkie definitive. La chute des cheveux est souvent brutale et survient vers le 1Oejour apr&s la greffe. Insuffisance
mt!dullaire
Elle apparait en moyenne dans la semaine qui suit l’irradiation. Elle est en principe dkfinitive. Cependant, dans quelques situations comme la non-prise ou le rejet de greffe, les allogreffes et l’absence de secours autologue possible, la reconstitution spontanke a long terme sous facteurs de croissance (meme aprks une irradiation corporelle totale en un temps), suggike que la myCloablation ne soit pas constamment obtenue. Maladie veino-occlusive du foie La maladie veino-occlusive du foie est gCnCralement considetie comme un effet aigu apparaissant au premier mois de la greffe, responsable de 5 & 10 % des dtcts. 11 s’agit d’une toxicit hkpatique dont les mkcanismes restent ma1 dCfmis : place des cytokines (TNF-a en particulier), de l’endothbliopathie. Aucun modble animal n’existe. Le diagnostic clinique est pose sur I’existence
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de deux des critkres dkfinis par MC Donald et al. [54] : une bilirubintmie supkieure g 20 mg/L (32 mmol/L), une prise de poids supkrieure g 25 % du poids de base, une douleur de l’hypochondre droit ou une hkpatomkgalie. A .I’examen histopathologique, le diagnostic repose sur les critbres suivants: fibrose autour d’une occlusion non thrombotique des veines centrolobulaires, cytolyse de la zone centrolobulaire et congestion des sinusdides avec Clargissement de l’espace de Disse et engorgement par des htmaties. Selon le degk d’atteinte de ces structures, ks lesions aigu& sont class&s s&&es (toutes les veines centrolobulaires sont occluses avec n&rose hkmorragique), leg&es (quelques veines seulement sont occluses avec congestion sinusoidale) ou modBrCes (l&ions intermkliaires). Les anomalies biologiques les plus prkoces sont l’klkvation du TGF-/3 et du TNF-a et de la portion N-terminale du procollagbne III. Les l&ions chroniques varient selon l’importance de la fibrose. Un vkitable aspect de cirrhose avec fibrose centrolobulaire et hyperplasie nodulaire rtgBnCrative peut &tre observt dans les formes chroniques s&&es. La frtquence de la maladie veino-occlusive est variable d’une Quipe B l’autre, d’un pays a l’autre sans explication Claire de cette h&krog&nkitk. Elle est estimke g 5-15 % des patients greffks, quel que soit le conditionnement. Elle est plus frCquente aprts allogreffe de moelle qu’apr&s autogreffe. Le pronostic & long terme est difficile & &ablir, de nombreux facteurs prkdictifs ont kte rapport&, tels que: les ant&dents d’hbpatite ou une perturbation du bilan hCpatique avant greffe, les traitements mkdicamenteux hkpatotoxiques (antibiotiques, antiviraux), l’utilisation de certains conditionnements avec trois ou quatre produits, l’allogreffe avec incompatibiliti HLA ou phtno-identique extrafamiliale, une durke longue de chirniothkapie avant la greffe et le type de maladie. Par ailleurs, il a &k montrk que la fr+uence de la maladie veino-occlusive (et done de la probabilitb de dquelles tardives) &it plus grande aprks busulfan+ndoxan qu’aprks irradiation corporelle totale+ndoxan, sans aucune diffkrence en termes de survie [43] et que l’adjonction d’une chirniothkrapie lourde 2 l’irradiation corporelle totale, comportant plus d’un ou deux produits, augmente significativement le risque de toxicit h$atique [8], La technique d’irradiation a &k aussi Btudike. Le fractionnement [24] et le bas d&bit de dose (< 0,05-0,06 Gy/ min) pourraient proteger le foie [80]. La seule prophylaxie valid& est l’utilisation d’htparine g dose isocoagulable [16], d&butde avec le conditionnement chez les patients allogreffks. Au tours des autogreffes, la faible incidence nkessiterait des effectifs trbs importants pour valider cet inttk&. Non validke mais cornparke & une skrie historique, l’utilisation de prostaglandines de PGEl (prostine) [39] donnerait un r&ultat Equivalent. Dans certains cas B haut
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risque hCpatotoxique, les deux mkdicaments peuvent Ctre associ& avec Cventuellement un traitement symptomatique pr&oce par aldactone et l’apport de grosses molCcules pour assurer une bonne perfusion r&ale. Le taux de mortalit Btait historiquement t&s ClevC, le diagnostic plus pr&oce et la mise en route rapide d’un traitement symptomatique ont perrnis d’en rtiuire la gravitk. yes formes stvbres sont caracdris&s par la rapiditt d’installation par rapport au conditionnement, par l’importance de la prise de poids et du taux de bilirubindrnie. Ces critkres de gravitk &olutive peuvent justifier l’utilisation de thtrapeutique d’exception g vi&e curative : prostaglandines, rTPA, shunt, transplantation hkpatique. Les causes de d&&s par rnaladie veino-occlusive ne sont pas toujours li6es g l’insuffisance hCpatique, I’encCphalopathie hCpatique et le syndrome hkmorragique, mais aussi ?I la pathologie associte : syndrome htpatorCna1 d’installation souvent prkcoce, les pneumonies interstitielles qui correspondent B 25 % des dCcBs par maladie veino-occlusive. La nature de ces pneumopathies n’est pas Claire et elles pourraient dtre lites g la lib&ation de toxines concentrbes dans la circulation Porte au moment d’une levte d’obstacle.
(1 l-17 %) [ 17, 641 suggbre un r8le de 1’allogCntcitC. Cette diffkrence est due au fait que dans le premier cas, il existe un contexte immunologique particulier en fonction du type de greffon, du dtveloppement ou non d’une &action du greffon contre l’h6te avec une prtiisposition plus ou moins importante aux virus [3,23,30,82]. L’utilisation d’immunoglobulines & haute dose, la surveillance plus rigoureuse par des techniques plus fines (de la riactivation du CMV), l’utilisation de traitement antiviral prkemptif (sur la basede la vir&n.ie ou de l’antigt+nCmieCMV dans les suites de l’allogreffe) a permis une rCduction consid&able de la fr&quence despneumopathies interstitielles ces dernitres annkes. Dans ce contexte t&s complexe de l’allogreffe, l’analyse de l’influence des pawn&es de l’irradiation corporelle totale est difficile, msme si de nombreux auteurs ont montrd que le fractionnement [25, 591 ou l’hyperfractionnement [‘72] et le bas dkbit de dose (0,06 Gylmin) [5, 82, 801 Qprotkgent N le poumon. Par ailleurs, une diminution de la doseunique au dessousde 8 Gy est dtconseillCecar le risque de rechute devient trop Blevt [38].
Pneumopathie interstitielle La pneumopathie interstitielle peut &tre considCrCe comme une complication precoce survenant dans le premier ou dew&me mois postgreffe. La frifquence de la pneumopathie interstitielle a consid6rablement diminuC ces dernibres an&es grdce sans doute g l’am6lioration des traitements medicaux, en particulier I’apport d’antiviraux dans la prtvention des pneumopathies interstitielles d’origine virale, une meilleure maitrise de l’allogreffe et ses complications et l’introduction des irradiations corporelles totales avec un schkma de dose fraction&e. Les pneumopathies interstitielles se dtfinissent par une atteinte pulmonaire d’origine non bact&ienne et non mycotique. La dCcouverte de pneumocystis ou de cytom6galovirus dans le produit de lavage bronchoalvkolaire n’exclut pas le caractkre <
Znsufjisancegonadique, infertilitb et possibilitk thbapeutiques Chez l’homme, un retentissement sur la sexualitt est inhabituel bien qu’une Ctude ait montrC une frkquence suptrieure de troubles de sexualit apr&s allogreffe de moelle, qu’aprks autogreffe ou aprbs chimiothQapie seule [86]. La testosttron&mie reste le plus souvent dans 1e:svaleurs bassesde la normalit et l’impact d’autres facteurs, fatigabilitd, &action du greffon contre l’h&e, etc. peut expliquer ces troubles. Chez la femme en pQiode d’activitt gCnitale, les chancesde rCcupCrationd’une fonction ovarienne sont faibles aprtis une irradiation corporelle totale, moins de 10 % des cas chez les femmes de moins de 25 ans, et nulles au dessus.Chez les patientesjeunes, un traitement hormonal substitutif est gCnCralementdCbutt prkcocement, trois mois apr&sla greffe, pour obtenir une imp& gnation estrogenique suffisante de I’organisme permettant d’&iter les sCcheresses muqueusesresponsablesde dyspareunieet de surinfections et &iter le retentissement syst&ique d’une mtnopauseinduite. L’infertilitC est une complication presqueconstantede l’irradiation corporelle totale, chez l’homme et chez la femme. Chez l’homme, le suivi peut se faire sur le spermogrammemaisaussisur le taux de FSH ; seulsles patients qui normalisent le taux de FSH montrent une r&up&ation de la spermatogenbse.Ainsi, environ 10 % de r&upCrationest observt [46]. La fertiliti peut btre pr&erv& par une cryoconservation du sperme collectC avant le dkbut d’une chimiothtrapie. 11faut done se situer t&s en
E:ffets pdcoces et irdversibles
Irradiation
amont de l’irradiation corporelle totale pour faire cette preservation. Une alteration de l’ttat general au diagnostic est le plus souvent associee a une oligo- ou a une azoospermie. En cas d’oligospermie, la congelation doit Ctre faite pour realiser une Cventuelle fecondation in vitro par micro-injection. Chez la femme, les techniques de cryopreservation ne sont operationnelles que pour les ovules ficondes. Ces techniques necessitent un temps suffisant pour la stimulation ovarienne et le recueil d’une quantite suffisante d’ovules et la presence d’un geniteur. Ces conditions sont rarement rkunies. Les recherches actuelles portent sur la cryoconservation d’ovules non fecondts et surtout sur la congelation de tissu ovarien [63]. Actuellement, c’est le don d’ovules anonyme qui permet d’envisager une implantation aprts fecondation in vitro a partir du sperme du conjoint. La vascularisation uterine est souvent alteree par la radiotherapie et l’utilisation de haute dose d’aestrogene s’avere necessaire pour favoriser le dtveloppement vasculaire indispensable a la nidation de l’ovule feconde [70]. Les grossesses peuvent avoir un developpement normal mais quel que soit le mode d’implantation, naturelle ou apr&s fecondation in vitro, la frkquence des PI+maturites est tlevke, souvent de grande prematurid avec un risque vital pour l’enfant [71]. La survenue de toxemic gravidique n’est pas rare non plus dans un tel contexte, responsable d’une mortalite fcetale in utero non negligeable. En revanche, l’incidence de malformations f&ales ne semble pas accrue. Chez les patientes allogreffkes pour leucemie myeldide chronique, la survenue de rechute au tours ou au d&ours de la grossesse (obtenue apres implantation d’un embryon collectt avant la greffe ou a partir d’un don d’ovule) fait suspecter une responsabilitt des conditions d’implantation voire du contexte immunologique de la grossesse. Effets tardifs
On appelle complications tardives postgreffe toutes les complications survenant au-de18 du 1oOejour apres autoou allogreffe. Elles peuvent concerner n’importe quel tissu avec une frequence variee selon la radiotolerance de l’organe consider& les autres tmitements associts et le type de greffe. Le radiotherapeute n’a generalement pas de traitements mklicaux a sa disposition pour leurs preventions. En revanche, le respect de certains principes quant aux parametres radiophysiques de l’irradiation comme la dose totale, le debit de dose, le fractionnement et la protection des territoires anterieurement irradits ou de certaines structures critiques, permet de diminuer le risque d’emergence a plus ou moins long terme de sequelles souvent invalidantes et parfois incurables. L’idCal serait d’adapter a chaque patient les para-
corporelle
totide
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m&es radiophysiques de l’irradiation corporelle totale en fonction des resultats des differentes explorations fonctionnelles rkalisees dans le cadre du bilan pregreffe et de tenir compte des traitements prkalablement administres (radiotherapie et/au chimiotherapie systematique ou intmrachidienne). OS Deux types de complications osseuses sont reconnus apres greffe, les deux (au moins en partie) sont imputables #iil’irradiation corporelle totale. La r&rose aseptique des t&es femorales, hum&ales et des genoux peut survenir tres precocement ou a distance ; l’incidence est estimee a 4,3 % a 5 ans [34, 751. Les facteurs de risque reconnus sont : I’2ge plus ClevC du receveur, le diagnostic d’aplasie ou de leucemie aigue, un conditionnement comportant une irradiation corporelle totale, la prophylaxie de la reaction du greffon contre l’hote, le developpement d’une reaction du greffon contre l’hote aigue ou chronique. En analyse multiwrite, le type de conditionnement ne ressort pas comme facteur indtpendant. La place de la corticotherapie soit pregreffe, soit au d&ours de la greffe du fait de reactions aigues ou chroniques a la greffe est mal dtfinie et mtrite d’etre preciske. Le pllus souvent (88 % des cas), il s’agit d’une nkcrose de t&e femorale qui se traduit par une douleur brutale. Dans un tel contexte, la radiographie de hanche, l’imagerie en resonance magnetique ou la scintigraphie osseuse confirment le diagnostic. La mise en decharge est indispensabble pendant trois semaines. Cependant, dans presque: la moitit des cas, une prothese de t&e femorale est necessaire. L’osGoporose est Cgalement associee a l’irradiation corporelle totale [47, 841. Cependant, la perturbation de la regulation de I’osteogenbse apres greffe peut etre un facteur favorisant. L’incidence pour certaines Cquipes peut aplprocher 50 % des patients. Les facteurs de risque sont ma.l definis. La mise en route precoce d’une hormonotherapie substitutive chez la femme est certainement un facteur de reduction du risque. La frtquence des osteoporoses aprbs greffe tend a &tre plus 6levCe chez I’homme que chez la femme. La meilleure methode de suivi reste l’absorptiometrie biphotonique, methode co& teuse non remboursee par la securite sociale. Troubles endocriniens
Troubk de la fonction thyrofdienne Cette complication survient apres la premiere a&e. La frequence est differente selon 1’Lge au moment de la greffe, le type de conditionnement utilist (chimiotherapie seule ou associee 21une irradiation corporelle totale), le type de fractionnement, mais surtout la dose totale de I’irradiaGon corporelle totale.
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Globalement, l’hypothyro’idie compenske, dkfinie par une Cltvation isolte de la TSH associke ?Iun dosage normal des hormones thyrdidiennes T3 et T4, est la plus souvent observke. Chez l’enfant, les taux actuariels B cinq-six ans d’hypothyroi’die radio-induite (toutes formes confondues) varient selon les ktudes entre 43 2 89 %. Ces taux sont d’autant plus ClevCs que l’intensification comporte une irradiation corporelle totale [12,36,57,74]. En effet, la comparaison des protocoles avec irradiation corporelle totale B l’association busulfan-cyclophosphamide a montrk des taux d’hypothyrdidie de l’ordre de 89 % dans le groupe irradik en monofractiond g la dose de 10 Gy contre 0 % dans le groupe trait6 par chimiothB rapie seule [57]. Pour la prkvention de cette complication, certains auteurs suggi?rent [12] un traitement prophylactique par des petites doses de levothyrox dbs la premi&re arm& suivant une irradiation corporelle totale, en cas d’Cl&ation isolke de la concentration sCrique de la TSH. En effet, dans cette ktude [12], la surveillance biologique a montrk une Mvation de la TSH avec effondrement des T3 et T4 dans seulement 11 % des cas, alors que des dosages kriques normaux de T3tT4 associks g un dosage de TSH tlevk ou normal Went observks dans 78 % des cas. Le tableau Z rksume les rksultats biologiques aprks un suivi de cinq ans apr&s une irradiation corporelle totale non fractionnte de 10 Gy, chez 27 patients trait& pour leucfkie aigu&. Chez l’adulte, la fkquence des troubles de la fonction thyroklienne est moins importante que chez l’enfant, elle est detect& dans 30 ?I43 % des cas [2, 741. Le plus souvent, il s’agit d’une hypothyrdidie compende avec une TSH ClevCe et une concentration d’hormones thyroi’diennes normale. Les hypothyro’idies biologiques avec traduction clinique sont rares voire exceptionnelles, de l’ordre de 1 2 2 % [2]. Le type de protocole d’intensification choisi associant chimiotherapie B l’irradiation corporelle totale ou chimiothkapie seule (busulfan-cyclophosphamide) ne semble pas influencer l’incidence des anomalies biologiques thyrdidiennes de l’adulte. Cependant, il a CtC notC une tendance a la signification avec les doses ClevCes d’irradiation corporelle totale. Al Fiar et al. [2], dans une large ttude sur 270 adultes, ont rapport6 une ClCvation de la TSH dans 3,8, 7,2 et 16,7 % aprks des doses d’irradiation corporelle totale de 3, 5 et 12 Gy respectivement et 11,6 % chez les patients recevant une association de busulfan-cyclophosphamide. Le recours ?I un traitement par hormones thyroYdiennes chez l’adulte semble peu frequent. Chez l’enfant et l’adolescent, il semblerait que la gCn&alisation des schCmas fraction& de l’irradiation corporelle totale permet depuis quelques an&es de rkduire considkrablement les formes d’hypothyrdidie ntcessitant un traitement mtdical.
et al. Tableau I. Variations des don&es biologiques de la surveillance de la fonction thyro’idienne sur cinq ans chez 27 patients ayant recu une irradiaiion corporclle totale non fractionnCe de 10 Gy selon BorgstrBm et Bolme [12]. Dosages s&iques hormonaux Nombre de patients Pourcentage TSH 6lev6e 3127 11 T3 et T4 basses 1O/27 37 TSH Clevte T3 et T4 normales 11127 TSH, T3 et T4 normales 41 Test TRH positif Total 24127 89 TSH : thyroid
stimulating
hormone
; TRH : thyroid
r&sing
hormone.
Croissance
L’intensification thkapeutique avec greffe de moelle osseusechez l’enfant a permis ces 15 demibres annkes une amklioration considkrable de la survie & long terme des patients. Globalement, actuellement, on arrive B des taux de survie sarismaladie de 65 % ti 3-4 ans en casde leuckmie aigut myeloblastique et une greffe en l= knission complbte, 27 % B 5 ansen cas de leuctmie aigu&lymphoblastique et de greffe en seconderkmission complbte et 62 B 66 % B 3 ans en cas de leuckmie my& ldide en phase chronique [37]. L’amklioration des taux de survie g long terme a permis de mieux Ctudier les effets tardifs de I’irradiation chez l’enfant. Les troubles endocriniens comme les retards de croissance peuvent apparstre d&s la premibre annee avant de devenir Cvident dans les annCessuivant la greffe. Aprks comparaison de diffkents conditionnements,certains auteurs [20, 57 1ont rapport6 une diffkrence significative en faveur de la chimiothCrapieseule. La chute de la courbe de croissanceest kquivalente dans les deux sexesavec des d&icit:sconcemant essentiellementla p&ode pubertaire. La croissancene semblepas&tre altkrke durant les trois premikes anntes postgreffe de la p&ode prtpubertaire. 1;~ rijle de l’irradiation dans la chute de la courbe de croissance, parfois accompagnte d’un dkficit plus ou mains important en hormone de croissance,ne fait pas de doute et a ttC largement rapport6 dans la littkature [ 1Ii, 15, 531. Dans une ktude europkennemulticentrique rtcente [22] sur la taille finale de 182 enfants greffks entre 1 et 14 ans, le type d’irradiation corporelle totale apparaissaitcomme un facteur majeur capabled’influencer la croissance.Les meilleursrkultats ont Ctk observts dans les groupes de patients avec chimiothkrapie seule (busulfan, cyclophosphamide),puis dansle groupe ayant res:uune irradiation limit& (thoracoabdominaleou lympholde totale), puis les patients ayant requ une irradiation corporelle totale fractionnke, tandis que les patients trait& par une irradiation corporelle totale & dose unique avaient les ksultats les plus mauvais. Dans cette etude, il
Irradiation
a CtC note aussi que l’administration prophylactique d’hormones de croissance ou de corticoi’des n’avait aucun impact sur la taille finale des enfants. Le retard est d’autant plus marque que l’enfant est jeune au moment de l’irradiation et que celle-ci a ett realiste en dose unique [28], a tel point que les conditionnements incluant une irradiation corporelle totale chez les jeunes enfants sont actuellement complbtement abandon&s. Les indications retenues darts les demieres recommandations de la SFGM (S0ciet.e frangaise de greffe de moelle) n’incluent guere que certaines leucemies en seconde remission complete ou en troisitme r&nission complete ou en rechute chirnioresistante. 11n’y a plus aucune place pour l’irradiation corporelle totale dans les leucemies aigues en premiere r&nission complete. Dans tous les cas, quand l’irradiation corporelle totale est retenue dans le programme d’intensification, elle doit Ctre faite selon un schema fractionnt. En plus de l’sge et du fractionnement, se pose le probleme des irradiations cerebromeningees. 11 a ttC dtcrit qu’une simple irradiation enctphalique associee a une intensification par chimiotherapie seule entrainerait un ralentissement de la croissance [67]. Actuellement, chez les grands enfants et adolescents avec atteinte meningee initiale ou en rechute, la tendance est a une reduction de la dose encephalique a 18 Gy quand l’intensification prevue est a base de chimiothtrapie seule, et a 15 Gy quand une irradiation corporelle totale fractionnte est prevue dans le programme intensif pregreffe. Par ailleurs, on tiendra compte du nombre d’injections intrarachidiennes de chimiotherapie (seuil sup&ieur ou Cgal a 6-8) et de la reponse a ce traitement pour la definition de la dose a delivrer dans le volume cCrebromening& Calaracte
La relation entre l’irradiation et la genbse de la cataracte est connue depuis la fin du XIXe siecle [18]. Dans les annees 1940, de nombreux auteurs ont note une augmentation de la frequence des cataractes dans des populations a risque professionnel [l], les patients trait& pour cancer de la dte et du cou [55] et m&me les survivants apres explosion de la bombe atomique [21]. La relation entre la cataracte et la dose delivree a CtCrapportee dans la fin des anntes 1950 [56]. Le role cataractogene de l’irradiation dans le cadre du traitement myeloablatif avant greffe pour hemopathie maligne est clairement ttabli. L’incidence de la cataracte chez les patients recevant avant la greffe une intensification a base de chimiotherapie seule reste basse (5 a 9 %), par rapport aux patients ayant re9u une irradiation corporelle totale (63 a 100 %) [9, 13, 791. L’incidence et la gravite de la cataracte radio-induite sont fonction d’un grand nombre de parametres qui peuvent &tre lies a l’irradiation, tels que les types de fractionnement (dose unique > mode fraction&) et le
corporelle
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haut debit de dose superieur a 0,04-0,05 Gy/min ou aux traitements medicaux associes connus pour leur effet cataractogene comme les corticoTdes [6, 7, 9, 271. En effet, une corticotherapie au long tours de plus de 100 jours, administree dans le cadre d’un traitement curatif (ou preventif) de la reaction du greffon contre l’hote aigue augmente significativement I’incidence et la sewsrite de la cataracte. 11 a BtC rapportt un risque relatif de cataractogenbse beaucoup plus ClevC, 19 a 21 fois plus chez des patients ayant re9u une irradiation corporelle totale non fractiontree et une corticothtrapie par rapport a un groupe te,moin non irradie et n’ayant pas eu de sterdides [27]. A l’oppod, l’administration d’une heparinotherapie a la dose de 1 mg.kg-t.j-t pendant 30 jours dans le cadre de la prevention de la maladie veino-occlusive, protegerait le cristallin [6, 71. Cet effet protecteur de l’heparine n’est pas explique et cela d’autant plus que le cristallin ne poss&le pas de vascularisation propre. Ce que l’on sait a propos de l’effet de l’heparine est relatif a son application locale par le biais des implants htparines. Ces derniers semblent diminuer non seulement les phenomenes inflammatoires, mais aussi le risque d’opacification secondaire chez les patients opCrCs d’une cataracte senile par chirurgie extracapsulaire [lo, 651. Les awes molecules utilisees en prophylaxie de la maladie veino-occlusive, comme les prostaglandines, n’ont pas Cte encore ttudiees dans le domaine de la cataractogenbe. Pour diminuer la dose oculaire, certains ont utilise des cac:hes pendant les irradiations corporelles totales. Cependant, cette technique risque de proteger des territoires susceptibles d’abriter des cellules tumorales pouvant etre a I’origine d’une rechute ulttrieure, surtout dans certaines leucemies aigues [ 191. De plus, la protection des yeux, diminue la dose au cristallin mais sans jamais la reduire en dessous de la dose cataractogtne, avec seuil de 2 Gy en cas d’irradiation unique et 5,5 Gy en cas d’irradiation fractionnee [56]. D’autre part, le confort du patient peut &re considerablement aIt& par la mise en place de caches oculaires pendant les irradiations corporelles totales non fractionnees (surtout au cobalt 60), avec un bas debit dont la d&e du traitement est long,ue, avec le cortege d’effets aigus digestifs rendant la mise en place des caches delicate et peu fiable. Dans une etude recente [69], la comparaison des mesures in vivo obtenues par thermoluminescence chez un patient (pilote) ayant exige des caches oculaires personnalisb, a celles obtenues sur fantBme, a montrt une reduction de dose de 16 a 20 8 dans les deux orbites avec de:s faisceaux de photons de haute tnergie. Cette etude confirrne la difficulte de reduire la dose au-dessous du seuil de cataractogenese. L’ensemble de ces considtrations a, ces demibres annees, contribud a abandonner dans la quasi-totalite des cas, la mise en place de caches oculaires au cow des irradiations corporelles totales.
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Troubles neurologiques Sur le plan neurologique, les effets aigus sont domints par les accidents hkmorragiques (3,8 %) souvent 1iCs aux thrombopCnies de grade 4, les enckphalopathies d’origine mttabolique (3 %) et les infections virales ou bacttriennes(2 %) [42]. La toxicitk neurologique pCriphCrique IiCe ti la chimiothkrapie peut &tre observte dans 20 ti 30 % descaschez l’enfant [85]. Dans les conditionnementsassociantchimiothtrapie et radiothkrapie, il ne semblepas y avoir une augmentation de la toxicit du fait de l’irradiation corporelle totale. Le risque de toxicitk neurologique z1long terme, en particulier de la leucoenckphalopathie,existe en cas de complkment d’irradiation c&~bromkningke de plus de 18 Gy (en plus de la dose d’irradiation corporelle totale) associ6e it un nombre ClevC d’injections intrathkcales de mtthotrexate. Dbs que la dose B l’enckphale Cl-C2 dCpasse18 Gy chez l’adulte (et 15 Gy chez l’enfant), un cache personnalist du volume irradit s’impose au tours de l’irradiation corporelle totale qui doit &tre de surcroit administrke selonun schtma fraction& Dansles recommandationsde la SociCtk fran$aise de greffe de moelle (SFGM) chez l’enfant, les injections intrathkales ne doivent administrer que de l’aracytine. Bronchopneumopathie obstructive A long terme, les explorations fonctionnelles respiratoires peuvent permettre le diagnostic de bronchopathie obstructive. Cette complication est quasi inexistante chez les enfants recevant des conditionnementsg basede chimiothkrapie seule. 11est notC, au plus, un discret syndrome restrictif [60]. Pour mieux etudier l’effet de l’irradiation sur les fonctions respiratoires B long terme, Carlson et al. [ 171,ont observe six mois aprksautogreffe un syndrome restrictif d’un degrb moyen & s&&e, avec une diminution de la capacitk vitale dans les groupes irradiCs et non irradiks. Cependant, dans le groupe de patients non irradiks, toutes les perturbations fonctionnellesont Ctt rkolutives spontankmenta deux ans,alors qu’aprks irradiation corporelle totale a dose unique les valeurs ont CtCrdduites de 10 % environ (saristraduction clinique) tout au long de la surveillance. Microangiopathie thrombotique Sa frkquence est faible. Elle est observCeaussibien aprks allo- qu’autogreffe de moelle. 11faut diffbrencier la microangiopathie toxique qui survient entre trois et neuf mois ap& la greffe, de la microangiopathie like g la ciclosporine. Une itige histologique de n&rose descellules mtsangialesdu glomkule r&al semblecaracttristique des microangiopathiesassocikesti une toxicitt du conditionnement. Elle se traduit par une anCmiemtcanique, associCeti une thrombopenieprofonde, une hypertension artkrielle, une insuffisance r&ale et parfois un fkbricule. Les manifestationsthrombotiques peuvent &tre
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parlantes sousforme de troubles visuels ou de troubles neurologiques transitoires ou definitifs. Le traitement habitue1par tchange plasmatiqueavec apport de plasma frais est souvent en dCfaut et le meilleur traitement reste g dtfinir. Pour Cviter les complications r&ales tardives, certains ant utilisk des cachesrenaux personnalisks[50]. L’utilisation de ces caches,limitant la dose r&ale B 12 Gy au lieu de 14 Gy, a permis de diminuer le taux actuariel ti 18 mois des anomaliesr&ales biologiques de manike significative (6 % versus 26 %, p = 0,047) [SO]. Cependant, l’utilisation de nombreuseslignes de ChimiothCrapie, l’lge des patients et les autres traitements mddicaux assaciks(ciclosporine) peuvent jouer un rale dkterminant en terme de nkphrotoxicitt. Complications cardiaques tardives La cardiotoxicitk des conditionnements a ttt considkrablement rbduite depuis la rbduction des dosesde cyclophosphamideadministrdes.Au dkbut des annees 1980, aprks associationde trb hautes dosesde cyclophosphamide (180 mgkg, quatre jours de suite), il avait Ctk note une toxicit immkdiate importante (supkrieure ti 30 %). Celle-ci ttait d’autant plus Clew& que l’intensification comportait de la cytarabine [4 1,8 11. L’Cvaluation a long terme de la fonction cardiaque de l’association d’une dose moindre de cyclophosphamide (90 mg/kg en un jour), de cytarabine (5 mg/kg, deux jours) et une irradiation corporelle totale B dose unique de 9 Gy, n’a pas montrk de difference par rapport & un groupe tCmoin [4]. Depuis quelquesann&s, la chimiothkrapie consistant en l’administration de cyclophosphamide1 la posologie de 120 mg/kg rkpartie en deux jours ou 200 mgkg en quatre jours, a contribut g diminuer l’incidence de la toxicitt cardiaque tardive. En ce qui concerne l’irradiation corporelle totale, la toltrance du coeur dkpendant uniquement de la dose tot.ale, il est kcessaire de prkvoir un cache cardiaque quand la fraction d’kjstion est altCrk avant la greffe. La dosepeut Ctre rbduite 16-7 Gy en cas d’irradiation corporelle totale dose unique et 8-9 Gy en cas d’irradiation fractionnke. Cancerssecondaires L’incidence cumulative de cancers secondaires aprbs greffe de moelle atteint 2,2 % g 10 ans et s’accroit 2 6,;’ % & 15 ans [26]. Parmi cescancers,certains semblent plus particuli&rement associCs& l’irradiation, comme les cancersbasocellulairesde la peau, d’autres plus associks g l’immunod&ficit, comme le cancer du co1de l’utkus. A c&C de cescancers,l’incidence desmClanomes,des cancers ORL, des cancerscCrCbraux,descancers osseux,de la Ithyro’ideet des parties molles est particuli&rement ClevCe. Leur lien avec la pathologie sous-jacenten’est pas
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analysable du fait du nombre insuffisant de patients gdris sans greffe de moelle. Certains facteurs de risque comme le sexe masculin, le type d’hemopathie traitte (aplasie medullaire et leucemie aigue), l’existence d’une reaction du greffon contre l’hote traitte par imrnunosuppresseur ont Cte retrouvb.
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La qualitk de vie Les etudes de qualites de vie restent encore balbutiantes et ne permettent pas de rigoureusement apprecier les consequences physiques, psychologiques et sociales de la greffe [86]. Aucune etude ne permet de discriminer plus fmement les effets associes a l’irradiation corporelle totale et ceux associts plus globalement 21la greffe.
CONCLUSION L’irradiation corporelle totale tient encore une place prepond&ante dans les intensifications therapeutiques avant greffe pour hemopathie maligne de l’adulte. Elle a pu garder cette place dans la strategic grke a la formidable experience accumulee durant de longues an&es, une meilleure maitrise des effets aigus et surtout une meilleure connaissance des sequelles tardives avec un recul suffisant. Certaines de ces st5quelles a long terme peuvent Ctre actuellement &tees grke a I’amelioration des techniques et de la dosimetrie, mais aussi une bonne connaissance de la tolerance des organes acquise avec un derni-si&cle de pratique d’irradiation corporelle totale.
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Mise au point
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Irradiation corporelle totale : techniques, dosimktrie et complications Y. Belkac6mi l, B. Rio *, E. Touboul l 1 Service d’oncologie-radiothkrapie, 2 service d’htfmatologie,
centre des tumeurs, Mpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris; H&el-Dieu, I, place du porvis Notre-Dame, 75004 Paris, France
(ReGu le 12 novembre
1998 ; accept6 le 5 janvier
R&UMt Le riYe de I’irradiation corporelle totale en association a la chimiothCrapie est reconnu dans le conditionnement pr&reffe pour hemopathies malignes. Les avanc&s therapeutiques de ces 20 dernibres an&es ont entrain6 une amelioration des r&ultats en termes de survie a long terme. L’bvaluation des complications aigu8, mais surtout tardives, Ii&s aux diffbrents conditionnements, avec un recul suffisant, est par consbquent devenue possible. La connaissance des complications radioinduites et le d&eloppement des techniques &irradiation et de la dosimetrie ont contribub P diminuer le risque de toxicit et 2 augmenter I’efficacite de la radiotherapie. Dans cet article, nous avons d’abord abordC les diff&ents aspects techniques et dosimetriques des irradiations corporelles totales, puis nous les avons compar& en termes d’homog&Gith de dose et de probabilitk de (( surdosage )) de certains tissus critiques comme le poumon. Nous avons ensuite d&rit les differentes complications des irradiations corporelles totales en les classant selon leur moment de survenue et leur dun%. Elles peuvent @tre prCcoces et transitoires (la mucite, I’alop&ie, etc.), pr&oces et irr&ersibles (atteinte gonadique et fertilitC) ou tardives et irr&ersibles (la cataracte, les troubles de la croissance, la carcinogen&e secondaire, etc.). Pour certaines complications, celle qui revient 5 I’irradiation corporelle totale et la part qui revient aux chimioth&apies recues pendant le conditionnement ou au diagnostic, a I’allogreffe ou h la corticothbrapie au long tours reste 5 pr&iser. 0 1999 Elsevier, Paris irradiation
corporeUe
totale / complications
SUMMARY Total body irradiation: technical Total-body irradiation (TBI) many preparative regimens
/ do&m&e
/ eiTets tardifs
and clinical aspects. has an established role in used before bone marrow
1999)
transplantation (BMT) in the treatment of hematological malignancies in children and adults. Better choice in TBI techniques and dosimetry have permitted better homogeneity of dose, and therefore a significant sparing of critical tissues. Advances in treatments over the past 20 years have greatly improved survival; therefore, the evaluation of early and late complications, with a sufficient follow-up, according to different conditioning regimens is important. In this article, we review and cfompare different TBI techniques and dosimetry, and their influence on the distribution and homogeneity of dose, and the possible relationship to the risk of complications. We also describ the acute and late effects of TBI in children and adults appearing in the first month post-BMT as veno-occlusive disease, interstitial pneumonitis, or after 3 months, i.e., endocrinal late effects and growth in children, cataracts, neurological and bone or other complications, secondary tumors and alteration in the quality of life. The responsibility of TBI in the increased rate of certain complications is difficult to assess from chemotherapy or allograft side effects (chronic graft vs. host disease) or from other associated medical treatments, such as long term steroid therapy. 0 1999 Elsevier, Paris TlBl I dosimetry
/ complications
I late effects
L’irradiation corporelle totale est une technique d’irradiation hautement spCcialisCe et dklicate pour laquelle l’amtlioration du contr6le de qualit (technique et dosimttrie) et la meilleure connaissance des paramktres capables d’influencer le contr6le tumoral et les clomplications ont contribuk A diminuer significativement voire prkvenir certains effets radio-induits sur les tissus sains.
Irradiation
TECHNIQUES D’IRRADIATION CORPORELLE TOTALE Durant ces demieres an&es, de multiples parambtres ont contribue au developpement de nombreux schemas d’irradiations corporelles totales fractionnkes, reduisant progressivement le nombre de centres qui continuent a pratiquer les irradiations non fraction&es. En effet, en utilisant deux fractions de 15 a 2 Gy ou trois fractions de 1,2 Gy par jour, de nombreuses etudes ont demontre que le fractionnement permettait de diminuer significativement l’incidence des complications comme la pneumopatbie interstitielle idiopathique de l’ordre de 30 % par rapport a l’irradiation non fractionnte a condition d’augmenter la dose totale 1 14-16 Gy [73] pour ne pas compromettre les chances du controle de la maladie [40, 66, 73, 781. Pour reduire le taux de complications pulmonaires, d’autres Cquipes [5] ont eu une approche differente en diminuant le debit de dose. Cependant, la reduction du debit allonge considerablement la duree des traitements. Quand le debit est inferieur a 0,05 Gy/min, les effets aigus de l’irradiation corporelle totale entrainent des interruptions rCpCtCes, immobilisant plus longtemps l’appareil, ce qui reprtsente une contrainte certaine pour la majorite des centres qui n’ont pas la possibilite d’avoir un appareil spkialement dedit aux irradiations corporelles totales. Aussi, les schemas fraction&s representent-ils l’alternative permettant d’bviter les problemes logistiques (en traitant deux fois par jour) et d’exploiter les avantages potentiels de l’effet differentiel entre les cellules tumorales et les tissus wins, en particulier pour le poumon. Sur le plan pratique, les techniques utilisees sont souvent adaptees aux Bquipements que possbdent chaque centre. Dans la majorite des cas, les irradiations corporelles totales sont r&lis&s par des appareils servant aux autres irradiations classiques [33, 35, 45, 511, en apportant les modifications ntcessaires pour que le corps entier soit irradie de la man&e la plus homogbne possible. Les differentes techniques ont leurs avantages et leurs inconvtnients. Technique utillsant
le dkubitus
latkral
Quand la configuration de la Salle de traitement le permet, la t&e de l’appareil (cobalt ou accelerateur lineaire) est toumee a 90” avec une rotation du collirnateur a 45’, permettant d’avoir une tranche de section du faisceau de rayons X suffisante pour l’irradiation d’un adulte (en general, la diagonale d’un champ carre 40 x 40 cm2). Le patient est allonge en dtcubitus lateral sur un brancard place de faGon a avoir un faisceau utile suffisant (exemple: 1,95 m a 3,50 m de la source). La contention et le positionnement doivent Ctre rigoureux pour eviter les mouvements de bascule vers l’avant, surtout quand
corporelle
totale
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les caches pulmonaires sont en place. Ces demiers sont gtntralement poses sur un support permettant une protection pulmonaire et du mediastin (caches monobloc) ou une protection pulmonaire personnalisee (caches bibloc avec plaque de polyester). Dans le premier cas, le mediastin N sous-dose B lors de I’irradiation corporelle totale regoit un complement a la fin de celle-ci. Dans le second cas, le mtdiastin regoit durant l’irradiation corporelle totale une dose de meme ordre que le point de riference abdominal. Dans certains cas d’irradiation, I’encephale <
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sis en vue d’une dosimetrie in vivo en temps reel et/au differee systematique. Le monitoring de la dose recue point par point est realise tout au long de l’irradiation a l’aide de dosimbtres: semi-conducteurs pour des mesures instantanees et par les capteurs thermoluminescents pour les mesures differees. Selon les possibilites des centres, ces deux techniques sont soit utiliskes ensemble pour un maximum de stkurite, soit uniquement l’une d’entre elles. Dans tous les cas, la dosim&tie doit Ctre systematiquement effect&e : - au point de reference: mi-epaisseur de l’abdomen a hauteur de la quatrikme vertebre lombaire ; - aux points pulmonaires : un contrGle gammagraphique permet la verification du positionnement des dosimbtres sur les faces anterieure et posterieure du thorax en regard des poumons ; le volume pulmonaire doit recevoir une dose reduite de 10 a 20 % par rapport a l’abdomen du fait de sa densite atrique. Les autres points particuliers sont soit surdoses, connne le cristallin qui peut recevoir jusqu’a 115-l 18 % de la dose prescrite, soit (
COMPARAISON DES TECHNIQUES D’IRRADIATION Sur le plan dosimetrique et technique, les techniques d’irradiation corporelle totale peuvent Ctre clasdes en trois grandes categories : - les techniques utilisant deux faisceaux opposes paralleles anterieur et posterieur a l’aide d’une ou deux sources [14,49,58,61,62] ; - les techniques utilisant deux faisceaux opposes lateraux [44, 771, ou les Cpaules jouent le role de compensateur ; - les techniques utilisant la combinaison des deux [48]. La variation des Cpaisseurs mesurees au niveau des differents volumes d’interet entraine une variation considerable des doses dans les irradiations realisees par des faisceaux lateraux. L’analyse comparative des techniques sur un fantome humano’ide a montre qu’avec une tnergie de 6 MV, la variation de la dose le long de l’axe longitudinal du fantome Ctait de f 7 a f 10 % pour la technique utilisant des faisceaux anttroposttrieurs, alors qu’elle peut atteindre 50 % au niveau de la t&e et du cou avec la technique des faisceaux lateraux. Cela peut poser le problbme d’utilisation darts ce demier cas de compensateurs pour les regions dte et cou ou des bolus positionnts directement sur la peau des malades ou a distance (tete de la machine) pour Cviter un depassement de dose dans certains volumes peu Cpais et irreguliers. L’htterogeneite des doses resultant de 1’MtCrogennCitC des tissus est particulibrement importante a considerer au
~:t al.
niveau du thorax lors des irradiations corporelles totales utilisant des faisceaux anttroposterieurs du fait du risque de toxicite pulmonaire. Dans ce cas, et en l’absence de tout compensateur, l’hettrogeneitt de la dose peut atteindre 10 a 24 % de la dose prescrite en fonction de l’energie utilisee [32]. En effet, l’uniformitt de la dose peut &tre non seulementinfluencee par le type et l’tpaisseur du compensateur ou des caches, mais aussi par l’tnergie utilisee. Dans une etude sur fantBme [32], il a et& observe, en utilisant des caches de 8 cm, une meilleure uniform&e de la dosepulmonaire avec les photons d’energie 6 MV par rapport a 10 et 18 MV. Cette variation peut aussidCpendredu type de dosimetrie. Dans une autre etude [31], utilisant la thermoluminescence, la difference entre les valeurs obtenues par mesure sur fantome et celles predites par des algorithmes, ne depassepas2 % au niveau de certaines structures critiques commele poumon. Darts la technique utilisant des faisceaux anteroposterieurs, la mise en place de caches pulmonaires et sa reproductibilite entre les seancesdes schemasfractionnts ne sont pas strictement identiques. Cela rend complexe toute comparaison des homogCnCitCsde doses recues par les poumons avec les differentes techniques. R.ajouter a cela d’tventuels complementsaux &es par des electrons d’energie adaptee (prise au centre du clhamp),on deduit toute la difticulte a avoir une homogen&t de dosepulmonaireparfaite. Tous ces facteurs rendent le problbme de la dose pulmonaire encore plus complexe, car si l’on ne doit pas surdoserles poumons pour Cviter les complications, on ne doit pas non plus les <
Irradiationcorporelletotale est plus importante par rapport g celle utilisant des faisceaux ant&opostCrieurs, elle a nkanmoins quelques avantages en termes de confort (position assise), de rkduction de dose pulmonaire sans recours aux caches grke B l’interposition des bras qui rkduit la dose aux poumons 51hauteur de la dose prescrite au point de rkfkrence abdominal [44,48,77]. EFFETS
SECONDAIRES CORPORELLES
Effets prhces
DES IRRADIATIONS TOTALES
et le plus souvent transitoires
Mucite La place de l’irradiation dans le dCveloppement des mucites est diffcile & apprtkier par rapport ?I celle de la chimiothCrapie, ainsi que des surinfections bactkriennes, virales ou mycotiques. Actuellement, aucun traitement prophylactique ne permet de contrhler la survenue d’une telle complication. Sa frkquence est de plus de 80 % des patients, quel que soit le rkgime de conditionnement. Sa prbsence tbmoigne d’un retentissement toxique global sur l’organisme et a CtCassocike soit & une autre toxicitk organique (maladie veino-occlusive du foie ou syndrome de dkfaillance multivisckale) [83], soit ti la lib&ration de pro&its de lyse cellulaire, toxines ou cytokines inflammatoires (TNF-a). Aloptkie Contrairement & certaines chimiothtrapie de conditionnement de greffe de cellules souches hCmatopoZtiques [52], l’irradiation corporelle totale en un temps ou fraction&e, mCme a haute dose, n’a jamais CtC impliquke dans l’installation d’une alopkie definitive. La chute des cheveux est souvent brutale et survient vers le 1Oejour apr&s la greffe. Insuffisance
mt!dullaire
Elle apparait en moyenne dans la semaine qui suit l’irradiation. Elle est en principe dkfinitive. Cependant, dans quelques situations comme la non-prise ou le rejet de greffe, les allogreffes et l’absence de secours autologue possible, la reconstitution spontanke a long terme sous facteurs de croissance (meme aprks une irradiation corporelle totale en un temps), suggike que la myCloablation ne soit pas constamment obtenue. Maladie veino-occlusive du foie La maladie veino-occlusive du foie est gCnCralement considetie comme un effet aigu apparaissant au premier mois de la greffe, responsable de 5 & 10 % des dtcts. 11 s’agit d’une toxicit hkpatique dont les mkcanismes restent ma1 dCfmis : place des cytokines (TNF-a en particulier), de l’endothbliopathie. Aucun modble animal n’existe. Le diagnostic clinique est pose sur I’existence
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de deux des critkres dkfinis par MC Donald et al. [54] : une bilirubintmie supkieure g 20 mg/L (32 mmol/L), une prise de poids supkrieure g 25 % du poids de base, une douleur de l’hypochondre droit ou une hkpatomkgalie. A .I’examen histopathologique, le diagnostic repose sur les critbres suivants: fibrose autour d’une occlusion non thrombotique des veines centrolobulaires, cytolyse de la zone centrolobulaire et congestion des sinusdides avec Clargissement de l’espace de Disse et engorgement par des htmaties. Selon le degk d’atteinte de ces structures, ks lesions aigu& sont class&s s&&es (toutes les veines centrolobulaires sont occluses avec n&rose hkmorragique), leg&es (quelques veines seulement sont occluses avec congestion sinusoidale) ou modBrCes (l&ions intermkliaires). Les anomalies biologiques les plus prkoces sont l’klkvation du TGF-/3 et du TNF-a et de la portion N-terminale du procollagbne III. Les l&ions chroniques varient selon l’importance de la fibrose. Un vkitable aspect de cirrhose avec fibrose centrolobulaire et hyperplasie nodulaire rtgBnCrative peut &tre observt dans les formes chroniques s&&es. La frtquence de la maladie veino-occlusive est variable d’une Quipe B l’autre, d’un pays a l’autre sans explication Claire de cette h&krog&nkitk. Elle est estimke g 5-15 % des patients greffks, quel que soit le conditionnement. Elle est plus frCquente aprts allogreffe de moelle qu’apr&s autogreffe. Le pronostic & long terme est difficile & &ablir, de nombreux facteurs prkdictifs ont kte rapport&, tels que: les ant&dents d’hbpatite ou une perturbation du bilan hCpatique avant greffe, les traitements mkdicamenteux hkpatotoxiques (antibiotiques, antiviraux), l’utilisation de certains conditionnements avec trois ou quatre produits, l’allogreffe avec incompatibiliti HLA ou phtno-identique extrafamiliale, une durke longue de chirniothkapie avant la greffe et le type de maladie. Par ailleurs, il a &k montrk que la fr+uence de la maladie veino-occlusive (et done de la probabilitb de dquelles tardives) &it plus grande aprks busulfan+ndoxan qu’aprks irradiation corporelle totale+ndoxan, sans aucune diffkrence en termes de survie [43] et que l’adjonction d’une chirniothkrapie lourde 2 l’irradiation corporelle totale, comportant plus d’un ou deux produits, augmente significativement le risque de toxicit h$atique [8], La technique d’irradiation a &k aussi Btudike. Le fractionnement [24] et le bas d&bit de dose (< 0,05-0,06 Gy/ min) pourraient proteger le foie [80]. La seule prophylaxie valid& est l’utilisation d’htparine g dose isocoagulable [16], d&butde avec le conditionnement chez les patients allogreffks. Au tours des autogreffes, la faible incidence nkessiterait des effectifs trbs importants pour valider cet inttk&. Non validke mais cornparke & une skrie historique, l’utilisation de prostaglandines de PGEl (prostine) [39] donnerait un r&ultat Equivalent. Dans certains cas B haut
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risque hCpatotoxique, les deux mkdicaments peuvent Ctre associ& avec Cventuellement un traitement symptomatique pr&oce par aldactone et l’apport de grosses molCcules pour assurer une bonne perfusion r&ale. Le taux de mortalit Btait historiquement t&s ClevC, le diagnostic plus pr&oce et la mise en route rapide d’un traitement symptomatique ont perrnis d’en rtiuire la gravitk. yes formes stvbres sont caracdris&s par la rapiditt d’installation par rapport au conditionnement, par l’importance de la prise de poids et du taux de bilirubindrnie. Ces critkres de gravitk &olutive peuvent justifier l’utilisation de thtrapeutique d’exception g vi&e curative : prostaglandines, rTPA, shunt, transplantation hkpatique. Les causes de d&&s par rnaladie veino-occlusive ne sont pas toujours li6es g l’insuffisance hCpatique, I’encCphalopathie hCpatique et le syndrome hkmorragique, mais aussi ?I la pathologie associte : syndrome htpatorCna1 d’installation souvent prkcoce, les pneumonies interstitielles qui correspondent B 25 % des dCcBs par maladie veino-occlusive. La nature de ces pneumopathies n’est pas Claire et elles pourraient dtre lites g la lib&ation de toxines concentrbes dans la circulation Porte au moment d’une levte d’obstacle.
(1 l-17 %) [ 17, 641 suggbre un r8le de 1’allogCntcitC. Cette diffkrence est due au fait que dans le premier cas, il existe un contexte immunologique particulier en fonction du type de greffon, du dtveloppement ou non d’une &action du greffon contre l’h6te avec une prtiisposition plus ou moins importante aux virus [3,23,30,82]. L’utilisation d’immunoglobulines & haute dose, la surveillance plus rigoureuse par des techniques plus fines (de la riactivation du CMV), l’utilisation de traitement antiviral prkemptif (sur la basede la vir&n.ie ou de l’antigt+nCmieCMV dans les suites de l’allogreffe) a permis une rCduction consid&able de la fr&quence despneumopathies interstitielles ces dernitres annkes. Dans ce contexte t&s complexe de l’allogreffe, l’analyse de l’influence des pawn&es de l’irradiation corporelle totale est difficile, msme si de nombreux auteurs ont montrd que le fractionnement [25, 591 ou l’hyperfractionnement [‘72] et le bas dkbit de dose (0,06 Gylmin) [5, 82, 801 Qprotkgent N le poumon. Par ailleurs, une diminution de la doseunique au dessousde 8 Gy est dtconseillCecar le risque de rechute devient trop Blevt [38].
Pneumopathie interstitielle La pneumopathie interstitielle peut &tre considCrCe comme une complication precoce survenant dans le premier ou dew&me mois postgreffe. La frifquence de la pneumopathie interstitielle a consid6rablement diminuC ces dernibres an&es grdce sans doute g l’am6lioration des traitements medicaux, en particulier I’apport d’antiviraux dans la prtvention des pneumopathies interstitielles d’origine virale, une meilleure maitrise de l’allogreffe et ses complications et l’introduction des irradiations corporelles totales avec un schkma de dose fraction&e. Les pneumopathies interstitielles se dtfinissent par une atteinte pulmonaire d’origine non bact&ienne et non mycotique. La dCcouverte de pneumocystis ou de cytom6galovirus dans le produit de lavage bronchoalvkolaire n’exclut pas le caractkre <
Znsufjisancegonadique, infertilitb et possibilitk thbapeutiques Chez l’homme, un retentissement sur la sexualitt est inhabituel bien qu’une Ctude ait montrC une frkquence suptrieure de troubles de sexualit apr&s allogreffe de moelle, qu’aprks autogreffe ou aprbs chimiothQapie seule [86]. La testosttron&mie reste le plus souvent dans 1e:svaleurs bassesde la normalit et l’impact d’autres facteurs, fatigabilitd, &action du greffon contre l’h&e, etc. peut expliquer ces troubles. Chez la femme en pQiode d’activitt gCnitale, les chancesde rCcupCrationd’une fonction ovarienne sont faibles aprtis une irradiation corporelle totale, moins de 10 % des cas chez les femmes de moins de 25 ans, et nulles au dessus.Chez les patientesjeunes, un traitement hormonal substitutif est gCnCralementdCbutt prkcocement, trois mois apr&sla greffe, pour obtenir une imp& gnation estrogenique suffisante de I’organisme permettant d’&iter les sCcheresses muqueusesresponsablesde dyspareunieet de surinfections et &iter le retentissement syst&ique d’une mtnopauseinduite. L’infertilitC est une complication presqueconstantede l’irradiation corporelle totale, chez l’homme et chez la femme. Chez l’homme, le suivi peut se faire sur le spermogrammemaisaussisur le taux de FSH ; seulsles patients qui normalisent le taux de FSH montrent une r&up&ation de la spermatogenbse.Ainsi, environ 10 % de r&upCrationest observt [46]. La fertiliti peut btre pr&erv& par une cryoconservation du sperme collectC avant le dkbut d’une chimiothtrapie. 11faut done se situer t&s en
E:ffets pdcoces et irdversibles
Irradiation
amont de l’irradiation corporelle totale pour faire cette preservation. Une alteration de l’ttat general au diagnostic est le plus souvent associee a une oligo- ou a une azoospermie. En cas d’oligospermie, la congelation doit Ctre faite pour realiser une Cventuelle fecondation in vitro par micro-injection. Chez la femme, les techniques de cryopreservation ne sont operationnelles que pour les ovules ficondes. Ces techniques necessitent un temps suffisant pour la stimulation ovarienne et le recueil d’une quantite suffisante d’ovules et la presence d’un geniteur. Ces conditions sont rarement rkunies. Les recherches actuelles portent sur la cryoconservation d’ovules non fecondts et surtout sur la congelation de tissu ovarien [63]. Actuellement, c’est le don d’ovules anonyme qui permet d’envisager une implantation aprts fecondation in vitro a partir du sperme du conjoint. La vascularisation uterine est souvent alteree par la radiotherapie et l’utilisation de haute dose d’aestrogene s’avere necessaire pour favoriser le dtveloppement vasculaire indispensable a la nidation de l’ovule feconde [70]. Les grossesses peuvent avoir un developpement normal mais quel que soit le mode d’implantation, naturelle ou apr&s fecondation in vitro, la frkquence des PI+maturites est tlevke, souvent de grande prematurid avec un risque vital pour l’enfant [71]. La survenue de toxemic gravidique n’est pas rare non plus dans un tel contexte, responsable d’une mortalite fcetale in utero non negligeable. En revanche, l’incidence de malformations f&ales ne semble pas accrue. Chez les patientes allogreffkes pour leucemie myeldide chronique, la survenue de rechute au tours ou au d&ours de la grossesse (obtenue apres implantation d’un embryon collectt avant la greffe ou a partir d’un don d’ovule) fait suspecter une responsabilitt des conditions d’implantation voire du contexte immunologique de la grossesse. Effets tardifs
On appelle complications tardives postgreffe toutes les complications survenant au-de18 du 1oOejour apres autoou allogreffe. Elles peuvent concerner n’importe quel tissu avec une frequence variee selon la radiotolerance de l’organe consider& les autres tmitements associts et le type de greffe. Le radiotherapeute n’a generalement pas de traitements mklicaux a sa disposition pour leurs preventions. En revanche, le respect de certains principes quant aux parametres radiophysiques de l’irradiation comme la dose totale, le debit de dose, le fractionnement et la protection des territoires anterieurement irradits ou de certaines structures critiques, permet de diminuer le risque d’emergence a plus ou moins long terme de sequelles souvent invalidantes et parfois incurables. L’idCal serait d’adapter a chaque patient les para-
corporelle
totide
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m&es radiophysiques de l’irradiation corporelle totale en fonction des resultats des differentes explorations fonctionnelles rkalisees dans le cadre du bilan pregreffe et de tenir compte des traitements prkalablement administres (radiotherapie et/au chimiotherapie systematique ou intmrachidienne). OS Deux types de complications osseuses sont reconnus apres greffe, les deux (au moins en partie) sont imputables #iil’irradiation corporelle totale. La r&rose aseptique des t&es femorales, hum&ales et des genoux peut survenir tres precocement ou a distance ; l’incidence est estimee a 4,3 % a 5 ans [34, 751. Les facteurs de risque reconnus sont : I’2ge plus ClevC du receveur, le diagnostic d’aplasie ou de leucemie aigue, un conditionnement comportant une irradiation corporelle totale, la prophylaxie de la reaction du greffon contre l’hote, le developpement d’une reaction du greffon contre l’hote aigue ou chronique. En analyse multiwrite, le type de conditionnement ne ressort pas comme facteur indtpendant. La place de la corticotherapie soit pregreffe, soit au d&ours de la greffe du fait de reactions aigues ou chroniques a la greffe est mal dtfinie et mtrite d’etre preciske. Le pllus souvent (88 % des cas), il s’agit d’une nkcrose de t&e femorale qui se traduit par une douleur brutale. Dans un tel contexte, la radiographie de hanche, l’imagerie en resonance magnetique ou la scintigraphie osseuse confirment le diagnostic. La mise en decharge est indispensabble pendant trois semaines. Cependant, dans presque: la moitit des cas, une prothese de t&e femorale est necessaire. L’osGoporose est Cgalement associee a l’irradiation corporelle totale [47, 841. Cependant, la perturbation de la regulation de I’osteogenbse apres greffe peut etre un facteur favorisant. L’incidence pour certaines Cquipes peut aplprocher 50 % des patients. Les facteurs de risque sont ma.l definis. La mise en route precoce d’une hormonotherapie substitutive chez la femme est certainement un facteur de reduction du risque. La frtquence des osteoporoses aprbs greffe tend a &tre plus 6levCe chez I’homme que chez la femme. La meilleure methode de suivi reste l’absorptiometrie biphotonique, methode co& teuse non remboursee par la securite sociale. Troubles endocriniens
Troubk de la fonction thyrofdienne Cette complication survient apres la premiere a&e. La frequence est differente selon 1’Lge au moment de la greffe, le type de conditionnement utilist (chimiotherapie seule ou associee 21une irradiation corporelle totale), le type de fractionnement, mais surtout la dose totale de I’irradiaGon corporelle totale.
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Globalement, l’hypothyro’idie compenske, dkfinie par une Cltvation isolte de la TSH associke ?Iun dosage normal des hormones thyrdidiennes T3 et T4, est la plus souvent observke. Chez l’enfant, les taux actuariels B cinq-six ans d’hypothyroi’die radio-induite (toutes formes confondues) varient selon les ktudes entre 43 2 89 %. Ces taux sont d’autant plus ClevCs que l’intensification comporte une irradiation corporelle totale [12,36,57,74]. En effet, la comparaison des protocoles avec irradiation corporelle totale B l’association busulfan-cyclophosphamide a montrk des taux d’hypothyrdidie de l’ordre de 89 % dans le groupe irradik en monofractiond g la dose de 10 Gy contre 0 % dans le groupe trait6 par chimiothB rapie seule [57]. Pour la prkvention de cette complication, certains auteurs suggi?rent [12] un traitement prophylactique par des petites doses de levothyrox dbs la premi&re arm& suivant une irradiation corporelle totale, en cas d’Cl&ation isolke de la concentration sCrique de la TSH. En effet, dans cette ktude [12], la surveillance biologique a montrk une Mvation de la TSH avec effondrement des T3 et T4 dans seulement 11 % des cas, alors que des dosages kriques normaux de T3tT4 associks g un dosage de TSH tlevk ou normal Went observks dans 78 % des cas. Le tableau Z rksume les rksultats biologiques aprks un suivi de cinq ans apr&s une irradiation corporelle totale non fractionnte de 10 Gy, chez 27 patients trait& pour leucfkie aigu&. Chez l’adulte, la fkquence des troubles de la fonction thyroklienne est moins importante que chez l’enfant, elle est detect& dans 30 ?I43 % des cas [2, 741. Le plus souvent, il s’agit d’une hypothyrdidie compende avec une TSH ClevCe et une concentration d’hormones thyroi’diennes normale. Les hypothyro’idies biologiques avec traduction clinique sont rares voire exceptionnelles, de l’ordre de 1 2 2 % [2]. Le type de protocole d’intensification choisi associant chimiotherapie B l’irradiation corporelle totale ou chimiothkapie seule (busulfan-cyclophosphamide) ne semble pas influencer l’incidence des anomalies biologiques thyrdidiennes de l’adulte. Cependant, il a CtC notC une tendance a la signification avec les doses ClevCes d’irradiation corporelle totale. Al Fiar et al. [2], dans une large ttude sur 270 adultes, ont rapport6 une ClCvation de la TSH dans 3,8, 7,2 et 16,7 % aprks des doses d’irradiation corporelle totale de 3, 5 et 12 Gy respectivement et 11,6 % chez les patients recevant une association de busulfan-cyclophosphamide. Le recours ?I un traitement par hormones thyroYdiennes chez l’adulte semble peu frequent. Chez l’enfant et l’adolescent, il semblerait que la gCn&alisation des schCmas fraction& de l’irradiation corporelle totale permet depuis quelques an&es de rkduire considkrablement les formes d’hypothyrdidie ntcessitant un traitement mtdical.
et al. Tableau I. Variations des don&es biologiques de la surveillance de la fonction thyro’idienne sur cinq ans chez 27 patients ayant recu une irradiaiion corporclle totale non fractionnCe de 10 Gy selon BorgstrBm et Bolme [12]. Dosages s&iques hormonaux Nombre de patients Pourcentage TSH 6lev6e 3127 11 T3 et T4 basses 1O/27 37 TSH Clevte T3 et T4 normales 11127 TSH, T3 et T4 normales 41 Test TRH positif Total 24127 89 TSH : thyroid
stimulating
hormone
; TRH : thyroid
r&sing
hormone.
Croissance
L’intensification thkapeutique avec greffe de moelle osseusechez l’enfant a permis ces 15 demibres annkes une amklioration considkrable de la survie & long terme des patients. Globalement, actuellement, on arrive B des taux de survie sarismaladie de 65 % ti 3-4 ans en casde leuckmie aigut myeloblastique et une greffe en l= knission complbte, 27 % B 5 ansen cas de leuctmie aigu&lymphoblastique et de greffe en seconderkmission complbte et 62 B 66 % B 3 ans en cas de leuckmie my& ldide en phase chronique [37]. L’amklioration des taux de survie g long terme a permis de mieux Ctudier les effets tardifs de I’irradiation chez l’enfant. Les troubles endocriniens comme les retards de croissance peuvent apparstre d&s la premibre annee avant de devenir Cvident dans les annCessuivant la greffe. Aprks comparaison de diffkents conditionnements,certains auteurs [20, 57 1ont rapport6 une diffkrence significative en faveur de la chimiothCrapieseule. La chute de la courbe de croissanceest kquivalente dans les deux sexesavec des d&icit:sconcemant essentiellementla p&ode pubertaire. La croissancene semblepas&tre altkrke durant les trois premikes anntes postgreffe de la p&ode prtpubertaire. 1;~ rijle de l’irradiation dans la chute de la courbe de croissance, parfois accompagnte d’un dkficit plus ou mains important en hormone de croissance,ne fait pas de doute et a ttC largement rapport6 dans la littkature [ 1Ii, 15, 531. Dans une ktude europkennemulticentrique rtcente [22] sur la taille finale de 182 enfants greffks entre 1 et 14 ans, le type d’irradiation corporelle totale apparaissaitcomme un facteur majeur capabled’influencer la croissance.Les meilleursrkultats ont Ctk observts dans les groupes de patients avec chimiothkrapie seule (busulfan, cyclophosphamide),puis dansle groupe ayant res:uune irradiation limit& (thoracoabdominaleou lympholde totale), puis les patients ayant requ une irradiation corporelle totale fractionnke, tandis que les patients trait& par une irradiation corporelle totale & dose unique avaient les ksultats les plus mauvais. Dans cette etude, il
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a CtC note aussi que l’administration prophylactique d’hormones de croissance ou de corticoi’des n’avait aucun impact sur la taille finale des enfants. Le retard est d’autant plus marque que l’enfant est jeune au moment de l’irradiation et que celle-ci a ett realiste en dose unique [28], a tel point que les conditionnements incluant une irradiation corporelle totale chez les jeunes enfants sont actuellement complbtement abandon&s. Les indications retenues darts les demieres recommandations de la SFGM (S0ciet.e frangaise de greffe de moelle) n’incluent guere que certaines leucemies en seconde remission complete ou en troisitme r&nission complete ou en rechute chirnioresistante. 11n’y a plus aucune place pour l’irradiation corporelle totale dans les leucemies aigues en premiere r&nission complete. Dans tous les cas, quand l’irradiation corporelle totale est retenue dans le programme d’intensification, elle doit Ctre faite selon un schema fractionnt. En plus de l’sge et du fractionnement, se pose le probleme des irradiations cerebromeningees. 11 a ttC dtcrit qu’une simple irradiation enctphalique associee a une intensification par chimiotherapie seule entrainerait un ralentissement de la croissance [67]. Actuellement, chez les grands enfants et adolescents avec atteinte meningee initiale ou en rechute, la tendance est a une reduction de la dose encephalique a 18 Gy quand l’intensification prevue est a base de chimiothtrapie seule, et a 15 Gy quand une irradiation corporelle totale fractionnte est prevue dans le programme intensif pregreffe. Par ailleurs, on tiendra compte du nombre d’injections intrarachidiennes de chimiotherapie (seuil sup&ieur ou Cgal a 6-8) et de la reponse a ce traitement pour la definition de la dose a delivrer dans le volume cCrebromening& Calaracte
La relation entre l’irradiation et la genbse de la cataracte est connue depuis la fin du XIXe siecle [18]. Dans les annees 1940, de nombreux auteurs ont note une augmentation de la frequence des cataractes dans des populations a risque professionnel [l], les patients trait& pour cancer de la dte et du cou [55] et m&me les survivants apres explosion de la bombe atomique [21]. La relation entre la cataracte et la dose delivree a CtCrapportee dans la fin des anntes 1950 [56]. Le role cataractogene de l’irradiation dans le cadre du traitement myeloablatif avant greffe pour hemopathie maligne est clairement ttabli. L’incidence de la cataracte chez les patients recevant avant la greffe une intensification a base de chimiotherapie seule reste basse (5 a 9 %), par rapport aux patients ayant re9u une irradiation corporelle totale (63 a 100 %) [9, 13, 791. L’incidence et la gravite de la cataracte radio-induite sont fonction d’un grand nombre de parametres qui peuvent &tre lies a l’irradiation, tels que les types de fractionnement (dose unique > mode fraction&) et le
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haut debit de dose superieur a 0,04-0,05 Gy/min ou aux traitements medicaux associes connus pour leur effet cataractogene comme les corticoTdes [6, 7, 9, 271. En effet, une corticotherapie au long tours de plus de 100 jours, administree dans le cadre d’un traitement curatif (ou preventif) de la reaction du greffon contre l’hote aigue augmente significativement I’incidence et la sewsrite de la cataracte. 11 a BtC rapportt un risque relatif de cataractogenbse beaucoup plus ClevC, 19 a 21 fois plus chez des patients ayant re9u une irradiation corporelle totale non fractiontree et une corticothtrapie par rapport a un groupe te,moin non irradie et n’ayant pas eu de sterdides [27]. A l’oppod, l’administration d’une heparinotherapie a la dose de 1 mg.kg-t.j-t pendant 30 jours dans le cadre de la prevention de la maladie veino-occlusive, protegerait le cristallin [6, 71. Cet effet protecteur de l’heparine n’est pas explique et cela d’autant plus que le cristallin ne poss&le pas de vascularisation propre. Ce que l’on sait a propos de l’effet de l’heparine est relatif a son application locale par le biais des implants htparines. Ces derniers semblent diminuer non seulement les phenomenes inflammatoires, mais aussi le risque d’opacification secondaire chez les patients opCrCs d’une cataracte senile par chirurgie extracapsulaire [lo, 651. Les awes molecules utilisees en prophylaxie de la maladie veino-occlusive, comme les prostaglandines, n’ont pas Cte encore ttudiees dans le domaine de la cataractogenbe. Pour diminuer la dose oculaire, certains ont utilise des cac:hes pendant les irradiations corporelles totales. Cependant, cette technique risque de proteger des territoires susceptibles d’abriter des cellules tumorales pouvant etre a I’origine d’une rechute ulttrieure, surtout dans certaines leucemies aigues [ 191. De plus, la protection des yeux, diminue la dose au cristallin mais sans jamais la reduire en dessous de la dose cataractogtne, avec seuil de 2 Gy en cas d’irradiation unique et 5,5 Gy en cas d’irradiation fractionnee [56]. D’autre part, le confort du patient peut &re considerablement aIt& par la mise en place de caches oculaires pendant les irradiations corporelles totales non fractionnees (surtout au cobalt 60), avec un bas debit dont la d&e du traitement est long,ue, avec le cortege d’effets aigus digestifs rendant la mise en place des caches delicate et peu fiable. Dans une etude recente [69], la comparaison des mesures in vivo obtenues par thermoluminescence chez un patient (pilote) ayant exige des caches oculaires personnalisb, a celles obtenues sur fantBme, a montrt une reduction de dose de 16 a 20 8 dans les deux orbites avec de:s faisceaux de photons de haute tnergie. Cette etude confirrne la difficulte de reduire la dose au-dessous du seuil de cataractogenese. L’ensemble de ces considtrations a, ces demibres annees, contribud a abandonner dans la quasi-totalite des cas, la mise en place de caches oculaires au cow des irradiations corporelles totales.
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Troubles neurologiques Sur le plan neurologique, les effets aigus sont domints par les accidents hkmorragiques (3,8 %) souvent 1iCs aux thrombopCnies de grade 4, les enckphalopathies d’origine mttabolique (3 %) et les infections virales ou bacttriennes(2 %) [42]. La toxicitk neurologique pCriphCrique IiCe ti la chimiothkrapie peut &tre observte dans 20 ti 30 % descaschez l’enfant [85]. Dans les conditionnementsassociantchimiothtrapie et radiothkrapie, il ne semblepas y avoir une augmentation de la toxicit du fait de l’irradiation corporelle totale. Le risque de toxicitk neurologique z1long terme, en particulier de la leucoenckphalopathie,existe en cas de complkment d’irradiation c&~bromkningke de plus de 18 Gy (en plus de la dose d’irradiation corporelle totale) associ6e it un nombre ClevC d’injections intrathkcales de mtthotrexate. Dbs que la dose B l’enckphale Cl-C2 dCpasse18 Gy chez l’adulte (et 15 Gy chez l’enfant), un cache personnalist du volume irradit s’impose au tours de l’irradiation corporelle totale qui doit &tre de surcroit administrke selonun schtma fraction& Dansles recommandationsde la SociCtk fran$aise de greffe de moelle (SFGM) chez l’enfant, les injections intrathkales ne doivent administrer que de l’aracytine. Bronchopneumopathie obstructive A long terme, les explorations fonctionnelles respiratoires peuvent permettre le diagnostic de bronchopathie obstructive. Cette complication est quasi inexistante chez les enfants recevant des conditionnementsg basede chimiothkrapie seule. 11est notC, au plus, un discret syndrome restrictif [60]. Pour mieux etudier l’effet de l’irradiation sur les fonctions respiratoires B long terme, Carlson et al. [ 171,ont observe six mois aprksautogreffe un syndrome restrictif d’un degrb moyen & s&&e, avec une diminution de la capacitk vitale dans les groupes irradiCs et non irradiks. Cependant, dans le groupe de patients non irradiks, toutes les perturbations fonctionnellesont Ctt rkolutives spontankmenta deux ans,alors qu’aprks irradiation corporelle totale a dose unique les valeurs ont CtCrdduites de 10 % environ (saristraduction clinique) tout au long de la surveillance. Microangiopathie thrombotique Sa frkquence est faible. Elle est observCeaussibien aprks allo- qu’autogreffe de moelle. 11faut diffbrencier la microangiopathie toxique qui survient entre trois et neuf mois ap& la greffe, de la microangiopathie like g la ciclosporine. Une itige histologique de n&rose descellules mtsangialesdu glomkule r&al semblecaracttristique des microangiopathiesassocikesti une toxicitt du conditionnement. Elle se traduit par une anCmiemtcanique, associCeti une thrombopenieprofonde, une hypertension artkrielle, une insuffisance r&ale et parfois un fkbricule. Les manifestationsthrombotiques peuvent &tre
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parlantes sousforme de troubles visuels ou de troubles neurologiques transitoires ou definitifs. Le traitement habitue1par tchange plasmatiqueavec apport de plasma frais est souvent en dCfaut et le meilleur traitement reste g dtfinir. Pour Cviter les complications r&ales tardives, certains ant utilisk des cachesrenaux personnalisks[50]. L’utilisation de ces caches,limitant la dose r&ale B 12 Gy au lieu de 14 Gy, a permis de diminuer le taux actuariel ti 18 mois des anomaliesr&ales biologiques de manike significative (6 % versus 26 %, p = 0,047) [SO]. Cependant, l’utilisation de nombreuseslignes de ChimiothCrapie, l’lge des patients et les autres traitements mddicaux assaciks(ciclosporine) peuvent jouer un rale dkterminant en terme de nkphrotoxicitt. Complications cardiaques tardives La cardiotoxicitk des conditionnements a ttt considkrablement rbduite depuis la rbduction des dosesde cyclophosphamideadministrdes.Au dkbut des annees 1980, aprks associationde trb hautes dosesde cyclophosphamide (180 mgkg, quatre jours de suite), il avait Ctk note une toxicit immkdiate importante (supkrieure ti 30 %). Celle-ci ttait d’autant plus Clew& que l’intensification comportait de la cytarabine [4 1,8 11. L’Cvaluation a long terme de la fonction cardiaque de l’association d’une dose moindre de cyclophosphamide (90 mg/kg en un jour), de cytarabine (5 mg/kg, deux jours) et une irradiation corporelle totale B dose unique de 9 Gy, n’a pas montrk de difference par rapport & un groupe tCmoin [4]. Depuis quelquesann&s, la chimiothkrapie consistant en l’administration de cyclophosphamide1 la posologie de 120 mg/kg rkpartie en deux jours ou 200 mgkg en quatre jours, a contribut g diminuer l’incidence de la toxicitt cardiaque tardive. En ce qui concerne l’irradiation corporelle totale, la toltrance du coeur dkpendant uniquement de la dose tot.ale, il est kcessaire de prkvoir un cache cardiaque quand la fraction d’kjstion est altCrk avant la greffe. La dosepeut Ctre rbduite 16-7 Gy en cas d’irradiation corporelle totale dose unique et 8-9 Gy en cas d’irradiation fractionnke. Cancerssecondaires L’incidence cumulative de cancers secondaires aprbs greffe de moelle atteint 2,2 % g 10 ans et s’accroit 2 6,;’ % & 15 ans [26]. Parmi cescancers,certains semblent plus particuli&rement associCs& l’irradiation, comme les cancersbasocellulairesde la peau, d’autres plus associks g l’immunod&ficit, comme le cancer du co1de l’utkus. A c&C de cescancers,l’incidence desmClanomes,des cancers ORL, des cancerscCrCbraux,descancers osseux,de la Ithyro’ideet des parties molles est particuli&rement ClevCe. Leur lien avec la pathologie sous-jacenten’est pas
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analysable du fait du nombre insuffisant de patients gdris sans greffe de moelle. Certains facteurs de risque comme le sexe masculin, le type d’hemopathie traitte (aplasie medullaire et leucemie aigue), l’existence d’une reaction du greffon contre l’hote traitte par imrnunosuppresseur ont Cte retrouvb.
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La qualitk de vie Les etudes de qualites de vie restent encore balbutiantes et ne permettent pas de rigoureusement apprecier les consequences physiques, psychologiques et sociales de la greffe [86]. Aucune etude ne permet de discriminer plus fmement les effets associes a l’irradiation corporelle totale et ceux associts plus globalement 21la greffe.
CONCLUSION L’irradiation corporelle totale tient encore une place prepond&ante dans les intensifications therapeutiques avant greffe pour hemopathie maligne de l’adulte. Elle a pu garder cette place dans la strategic grke a la formidable experience accumulee durant de longues an&es, une meilleure maitrise des effets aigus et surtout une meilleure connaissance des sequelles tardives avec un recul suffisant. Certaines de ces st5quelles a long terme peuvent Ctre actuellement &tees grke a I’amelioration des techniques et de la dosimetrie, mais aussi une bonne connaissance de la tolerance des organes acquise avec un derni-si&cle de pratique d’irradiation corporelle totale.
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