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Les leucoencéphalopathies vasculaires génétiques de l’adulte : 3 cas cliniques
S126
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 7 5 ( 2 0 1 9 ) S103–S151
2 familles présentant des dystonies de transmission autosomiques dominantes. Discussion Nos résultats montrent la fréquence des causes génétiques chez les patients présentant une dystonie associée à de la DI. Tout les variants isolés par l’exome étaient localisés dans des gènes rapportés dans la DI soulignant le chevauchement des gènes liés à ces phénotypes. Notre étude permet d’élargir le spectre phénotypique associés aux gènes GNAO1, KCNB1, NUS1 et renforce l’implication potentielle de RELN dans les dystonies myocloniques. Conclusion Les causes génétiques sont fréquentes parmi les dystonies de début précoce, surtout en cas d’association à une DI L’inclusion de gènes de DI dans les panels de gènes de dystonie devrait être envisagée afin d’augmenter le taux de succès diagnostic. Mots clés Exome ; Déficience intellectuelle ; Dystonie Financement Ce travail a été réalisé par TW pendant son M2 financé par la bourse revue neurologique. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.01.330 H02
Leucoencéphalopathies vasculaires génétiques et gènes du matrisome, une approche haut débit
Florian Savenier 1,∗ , Tournier-Lasserve Elisabeth 2 1 Neurologie, hôpital Gui de Chauliac, Montpellier 2 Génétique, hôpital Lariboisière AP–HP, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : fl[email protected] (F. Savenier) Introduction Les études de forme mendéliennes rares de leucoencéphalopathies vasculaires (LEV) suggèrent qu’une dérégulation des protéines de la matrice extra-cellulaire (matrisome) serait un mécanisme commun majeur. Objectifs Tester l’implication des 274 gènes codant pour les protéines de structure exprimées dans la matrice extracellulaire (« core matrisome ») dans les LEV familiales sans gène identifié. Patients et méthodes Séquenc¸age exome entier conduit chez 190 index non apparentés, atteints d’une LEV de début précoce, et ayant au moins un apparenté du premier degré atteint. Recherche des mutations rares situées dans les 274 gènes du core matrisome (parties codantes et sites de liaison de microARN identifiés avec le logiciel TargetScan). L’enrichissement par rapport à des témoins issus de bases de données publiques a été évalué par un test exact de Fisher. Résultats L’analyse des parties codantes et des sites de liaison aux micro-ARN n’a pas identifié de gène avec un enrichissement significatif en mutations candidates après correction du seuil de significativité. Néanmoins, deux gènes, G1 et G2, montrent une tendance forte à l’enrichissement chez les cas pour les variants rares codants de type disruptif (pvalue brute respectivement à 0,00053 et 0,00105). Discussion En plus des données d’enrichissement des variants rares disruptifs au sein de G1et G2 dans notre cohorte de patients, leur localisation, leur implication dans une même protéine hétéro-multimérique et leur patron d’expression dans la barrière hémato-encéphalique ainsi que la grande similitude des phénotypes cliniques et IRM des patients mutés sont de très forts arguments pour leur implication dans les LEV. Conclusion Cette étude est actuellement complétée par une étude de ségrégation familiale, une étude de réplication (séquenc¸age haut débit ciblé) et les analyses fonctionnelles des protéines mutées.
Mots clés Leucoencéphalopathie vasculaire génétique ; Microangiopathie cérébrale ; Matrisome Financement Master 2 financé par la Bourse des JNLF 2017 (F. Savenier). Financement du laboratoire inserm U1161 (Pr Tournier-Lasserve) dans lequel ce projet à été réalisé par le RHU TRT-cSVD (WP1). Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.01.331 H03
Les leucoencéphalopathies vasculaires génétiques de l’adulte : 3 cas cliniques
Yasser Mecheri ∗ , Aouatef Tabet , Seddik Fekraoui Abubakr , Houda Semra , Assia Boulefkhad , Abdelmadjid Hamri Neurologie, CHU Dr Benbadis, Constantine, Algérie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Mecheri) Introduction Les leucoencéphalopathies génétiques (gLE) vasculaires de l’adulte sont des atteintes diffuses de la substance blanche (SB) du SNC. La clinique et l’IRM apportent une grande orientation étiologique. Observation On rapporte la description de trois jeunes patientes sans contexte familial et de présentation clinique différente. R.K. âgée de 32 ans et B.D. âgée de 39 ans, les deux aux antécédents d’une migraine sans aura, la première est tabagique et a des troubles anxiodépressifs et la deuxième a une psychose maniacodépressive. Les deux patientes ont présenté une hémiparésie à bascule et l’examen neurologique a objectivé un syndrome pyramidal de 4 membres, un syndrome pseudobulbaire et un syndrome démentiel plus sévère chez la première patiente. L’IRM montrait une démyélinisation diffuse de la SB péri-ventriculaire, des deux lobes temporaux, les capsules extrêmes et les noyaux gris centraux avec des cavités parencéphaliques et des lacunes. La 3e patiente S.M. âgée de 26 ans aux antécédents d’un glaucome avec une baisse de l’acuité visuelle a présenté brutalement une hémiparésie spastique gauche avec un trouble de la conscience transitoire, elle a un syndrome pyramidal des 4 membres, une dysmorphie faciale et une anomalie de Rieger qui est une dysgénésie de la chambre antérieure de l’œil. L’IRM montrait une démyélinisation diffuse de la SB péri-ventriculaire. Discussion On a éliminé, d’abord, une cause acquise vasculaire ou inflammatoire par un bilan complet. Chez les deux premières patientes la rapidité de l’installation et de l’évolution des symptômes ainsi que l’IRM sont très évocatrices d’un CARASIL. La 3e patiente a un syndrome d’Axenfeld–Rieger (ARS) qui dans les mutations du gène FOXC1 peut donner une leucoencéphalopathie par microangiopathie. Conclusion Le CARASIL et le syndrome d’Axenfeld–Rieger sont des causes des gLEs vasculaires de l’adulte, devant un cas sporadique une enquête étiologique et génétique s’impose pour confirmer le diagnostic. Mots clés Syndrome d’Axenfeld-Rieger ; CARASIL ; Leucoencéphalopathie Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.01.332
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 7 5 ( 2 0 1 9 ) S103–S151
2 familles présentant des dystonies de transmission autosomiques dominantes. Discussion Nos résultats montrent la fréquence des causes génétiques chez les patients présentant une dystonie associée à de la DI. Tout les variants isolés par l’exome étaient localisés dans des gènes rapportés dans la DI soulignant le chevauchement des gènes liés à ces phénotypes. Notre étude permet d’élargir le spectre phénotypique associés aux gènes GNAO1, KCNB1, NUS1 et renforce l’implication potentielle de RELN dans les dystonies myocloniques. Conclusion Les causes génétiques sont fréquentes parmi les dystonies de début précoce, surtout en cas d’association à une DI L’inclusion de gènes de DI dans les panels de gènes de dystonie devrait être envisagée afin d’augmenter le taux de succès diagnostic. Mots clés Exome ; Déficience intellectuelle ; Dystonie Financement Ce travail a été réalisé par TW pendant son M2 financé par la bourse revue neurologique. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.01.330 H02
Leucoencéphalopathies vasculaires génétiques et gènes du matrisome, une approche haut débit
Florian Savenier 1,∗ , Tournier-Lasserve Elisabeth 2 1 Neurologie, hôpital Gui de Chauliac, Montpellier 2 Génétique, hôpital Lariboisière AP–HP, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : fl[email protected] (F. Savenier) Introduction Les études de forme mendéliennes rares de leucoencéphalopathies vasculaires (LEV) suggèrent qu’une dérégulation des protéines de la matrice extra-cellulaire (matrisome) serait un mécanisme commun majeur. Objectifs Tester l’implication des 274 gènes codant pour les protéines de structure exprimées dans la matrice extracellulaire (« core matrisome ») dans les LEV familiales sans gène identifié. Patients et méthodes Séquenc¸age exome entier conduit chez 190 index non apparentés, atteints d’une LEV de début précoce, et ayant au moins un apparenté du premier degré atteint. Recherche des mutations rares situées dans les 274 gènes du core matrisome (parties codantes et sites de liaison de microARN identifiés avec le logiciel TargetScan). L’enrichissement par rapport à des témoins issus de bases de données publiques a été évalué par un test exact de Fisher. Résultats L’analyse des parties codantes et des sites de liaison aux micro-ARN n’a pas identifié de gène avec un enrichissement significatif en mutations candidates après correction du seuil de significativité. Néanmoins, deux gènes, G1 et G2, montrent une tendance forte à l’enrichissement chez les cas pour les variants rares codants de type disruptif (pvalue brute respectivement à 0,00053 et 0,00105). Discussion En plus des données d’enrichissement des variants rares disruptifs au sein de G1et G2 dans notre cohorte de patients, leur localisation, leur implication dans une même protéine hétéro-multimérique et leur patron d’expression dans la barrière hémato-encéphalique ainsi que la grande similitude des phénotypes cliniques et IRM des patients mutés sont de très forts arguments pour leur implication dans les LEV. Conclusion Cette étude est actuellement complétée par une étude de ségrégation familiale, une étude de réplication (séquenc¸age haut débit ciblé) et les analyses fonctionnelles des protéines mutées.
Mots clés Leucoencéphalopathie vasculaire génétique ; Microangiopathie cérébrale ; Matrisome Financement Master 2 financé par la Bourse des JNLF 2017 (F. Savenier). Financement du laboratoire inserm U1161 (Pr Tournier-Lasserve) dans lequel ce projet à été réalisé par le RHU TRT-cSVD (WP1). Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.01.331 H03
Les leucoencéphalopathies vasculaires génétiques de l’adulte : 3 cas cliniques
Yasser Mecheri ∗ , Aouatef Tabet , Seddik Fekraoui Abubakr , Houda Semra , Assia Boulefkhad , Abdelmadjid Hamri Neurologie, CHU Dr Benbadis, Constantine, Algérie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Mecheri) Introduction Les leucoencéphalopathies génétiques (gLE) vasculaires de l’adulte sont des atteintes diffuses de la substance blanche (SB) du SNC. La clinique et l’IRM apportent une grande orientation étiologique. Observation On rapporte la description de trois jeunes patientes sans contexte familial et de présentation clinique différente. R.K. âgée de 32 ans et B.D. âgée de 39 ans, les deux aux antécédents d’une migraine sans aura, la première est tabagique et a des troubles anxiodépressifs et la deuxième a une psychose maniacodépressive. Les deux patientes ont présenté une hémiparésie à bascule et l’examen neurologique a objectivé un syndrome pyramidal de 4 membres, un syndrome pseudobulbaire et un syndrome démentiel plus sévère chez la première patiente. L’IRM montrait une démyélinisation diffuse de la SB péri-ventriculaire, des deux lobes temporaux, les capsules extrêmes et les noyaux gris centraux avec des cavités parencéphaliques et des lacunes. La 3e patiente S.M. âgée de 26 ans aux antécédents d’un glaucome avec une baisse de l’acuité visuelle a présenté brutalement une hémiparésie spastique gauche avec un trouble de la conscience transitoire, elle a un syndrome pyramidal des 4 membres, une dysmorphie faciale et une anomalie de Rieger qui est une dysgénésie de la chambre antérieure de l’œil. L’IRM montrait une démyélinisation diffuse de la SB péri-ventriculaire. Discussion On a éliminé, d’abord, une cause acquise vasculaire ou inflammatoire par un bilan complet. Chez les deux premières patientes la rapidité de l’installation et de l’évolution des symptômes ainsi que l’IRM sont très évocatrices d’un CARASIL. La 3e patiente a un syndrome d’Axenfeld–Rieger (ARS) qui dans les mutations du gène FOXC1 peut donner une leucoencéphalopathie par microangiopathie. Conclusion Le CARASIL et le syndrome d’Axenfeld–Rieger sont des causes des gLEs vasculaires de l’adulte, devant un cas sporadique une enquête étiologique et génétique s’impose pour confirmer le diagnostic. Mots clés Syndrome d’Axenfeld-Rieger ; CARASIL ; Leucoencéphalopathie Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2019.01.332