Maladie de Hodgkin: données histologiques et biologiques récentes

Rev MM

Interne

(1995) 16, 336-343 0 Elsevier, Paris

Mise au point

don&es

Maladie de Hodgkin : histologiques et biologiques

r6centes

F Charlotte Service

d’anatomie 47-83,

et de cytologic pathologiques, boulevard de l’H6pita1, 75013

(Re~u le 3 novembre

CHU Pit&SalpBtri?re, Paris, France

1994 ; accept6 le 8 janvier

1995)

R&sum6 - De rkcentes do&es histologiques, immunophCnotypiques et gCnotypiques ant rkduit le concept de maladie de Hodgkin (MDH) aux types 2 et 3 de la classification de Rye, Cette classification devrait &tre rCvisge car il a CtC montri: que le type 1, & prkdominance lymphocytaire, inclut le paragranulome de Poppema et Lennert consider& comme un lymphome de phenotype B, des cas confondus avec le lymphome non hodgkinien (LNH) B 2 grandes cellules riche en lymphocytes T et des cas qui devraient &tre reclassCs parmi les types 3, in cellularit& mixte. De plus, la plupart des types 4 sont actuellement considtr& comme des LNH anaplasiques. Les etudes immunoph&otypiques et gCnotypiques sont en faveur de la nature h&Crag&e des cellules de Reed-Stemberg et de Hodgkin (RSH) car celles-ci pourraient dCriver de cellules lymphdides B, T au nulle. Dans 50% des cas, les cellules RSH hkbergent le genome du virus d’Epstein-Barr et expriment une protCine virale, la protkine de latence membranaire, qui pourrait jouer un rBle oncogCnique dans la MDH. Enfin, les cellules RSH produisent de nombreuses cytokines qui pourraient stimuler leur prolif&ration et expliquer l’importance de la r&action tissulaire observCe dam la MDH. maladie

de Hodgkin

/ lymphome

non hodgkinien

?I grandes

celhdes

anaplasiques

I paragranulome

I virus

d’Epstein-Barr

/ cytokines

Summary-Hodgkin’s disease: recent histologic and biologic data. Recent histologic. immunophenotipic and genovpic data have restricted the concept qf Hodgkin’s disease (HD) to the type 2 and 3 qf Rye classification, This classification should be revised since the I~nlphocyte-predorniil~ltlce type has been shown to include the nodular paragranuloma which is a B-cell lwnphoma, cases which have been confused with T-cell-rich large B-cell non Hodgkin’s l?mphomo (NHL) and cases which should be reclass$ied among the mixed cellularity group. Further more, most ypes 4 are now regarded as anaplastic large cell NHL. lmmunophenotypic and genotypic studies support the heterogeneous nature of Reed-Stemberg and Hodgkin’s (RSH) cells since they could be derivedfrom B, T or null lymphocytes. In 508 of cases, RSH cells harbour the Epstein-Barr virus genome and express a viralprotein, the latent membrane protein, which could pIa?> an oncogenic role in HD. Finally. RSH cells produce a wide range of cytokines that could stimulate their proliferation and explain the marked cellular reaction that is observed in HD. Hodgkin’s

disease I anaplastic

large cell non Hodgkin’s

lymphoma

Cesderni&es andes, d’importants progresont 6t6 accomplisdansla compr6hensionde la maladiede Hodgkin (MDH). De rCcentesdon&es histologiques,immunophknotypiques ont restreint le concept de MDH [ 1, 21. Ainsi, le paragranulomede Poppemaet Lennert ne doit plus gtre inclus parmi les formes &pridominance lymphocytaire dela MDH car il aCtt5montre qu’il s’agit d’un lymphome de phenotype B, de faible grade de malign& [ 11.La plupart desformes de MDH ti d6plCtion lymphocytaire sont actuellement considCr6es comme des lymphomes non hodgkinien (LNH) & grandescellules anaplasiques[2]. La MDH ne serait

/ paragranuloma

I Epstein-Barr

virus / cytokines

done plus 1imitCequ’aux types 2, sclQonodulaire, et 3, ZIcellularitC mixte, de la classification de Rye. Au plan biologique, trois faits mCritent d’&tre soulig&s : - l’origine descellulesde Reed-Stemberget de Hodgkin (RSH) resteencore une questiont&s d6battue ; - les cellules RSH hCbergent.sousune forme latente, le virus d’Epstein-Barr(EBV) qui pourraitjouer unr61e Ctiologiquedansla moitiC descasde MDH [l] ; - lescellules RSH produisentde nombreusescytokines qui pourraient expliquer de nombreux aspectsphysiopathologiquesde la MDH.

Maladie

I?IAGNOSTIC HISTOLOGIQUE CRITERES IMMUNOHISTOCHIMIQUES ET CLASSIFICATION DE LA MDH Diagnostic

histologique

Le diagnostic histologique de la MDH repose sur I’association de cellules de Reed-Sternberg g un infiltrat cellulaire polymorphe de nature rkactionnelle [2]. La cellule de Reed-Stemberg comporte un cytoplasme de grande taille et un seul noyau volumineux bi- ou multilobC qui contient une chromatine Claire et un ou plusieurs gros nuclt?oles, acidophiles, entourts par un halo clair. Le caractgre multilobt du noyau de la cellule de Reed-Stemberg a CtC confirm& par des Ctudes en microscopie electronique [3]. La cellule de Hodgkin et la cellule lacunaire sont les deux principales variantes de la cellule de Reed-Stemberg [2]. La cellule de Hodgkin, de grande taille, contient un noyau monoloM avec un gros nucleole. 11 faut noter que la population tumorale est en rCalitC composte de tous les intermtdiaires morphologiques entre la cellule de Reed-Stemberg et la cellule de Hodgkin. La cellule lacunaire, caractCristique du type scl&osant nodulaire, se distingue des cellules RSH par un cytoplasme clair et souvent ritractt [2]. La cellule de Reed-Stemberg n’est pas pathognomonique de la MDH puisque des cellules d’aspect identique peuvent &tre prCsentes dans les atteintes ganglionnaires de la mononuclCose infectieuse [4], les LNH T, les LNH B B grandes cellules riches en lymphocytes T et les LNH a grandes cellules anaplasiques [S]. La composante non tumorale est done indispensable au diagnostic de MDH et sa composition cellulaire, qui varie selon le type de MDH, est a la base de la classification de Rye [6, 71. Cette composante est constituke de lymphocytes, de polynuclCaires neutrophiles et/au kosinophiles, d’histiocytes et parfois de cellules tpithelidides. Une fibrose plus ou moins importante est associCe dans le type scltronodulaire. 11est important de souligner qu’un hiatus existe entre la taille des cellules de Reed-Stemberg et de ses variantes, et celle, plus petite, des cellules de la composante non tumorale. Ce hiatus est un tlCment qui permet de distinguer la MDH des LNH T dans lesquels existe un continuum entre les petites et les grandes cellules. Critkres

immunohistochimiques

La recherche d’un marqueur des cellules RSH a conduit g la d&ouverte de l’antigkne CD30 en 1982 [8]. In vitro, cet antig&ne est exprimC par des lymphocytes activCs par des antigknes ou des mitogknes, ou immorta-

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de Hodgkin

1isCs par les virus EBV ou HTLV-I [9]. In Go, l’antigbne CD30 est un marqueur de cellules de grande taille, situkes dans les zones interfolliculaire des ganglions lymphatiques hyperplasiques, ou d’immunoblastes disper&s dans les atteintes ganglionnaire de la mononucltose infectieuse [lo]. En pathologie tumorale, l’antigene CD30 n’est pas spCcifique de la MDH puisqu’il est egalement exprimC par les cellules tumorales des LNH anaplasiques et par une proportion variable de cellules tumorales dans diffkrents types de LNH [ 11, 121. Enfin, l’antigkne CD30 peut etre exprimt par les cellules nkoplasiques d’une tumeur non lymphdide, le carcinome embryonnaire [ 131. Les cellules RSH expriment d’autres marqueurs d’activation : le rkcepteur de faible affiniti: pour l’interleukine (IL)-2 (antigbne CD25) [ 14, 151, les antigknes HLA de classe II, le ricepteur pour la transferrine (antigene CD71) [ 151, et l’antig&ne CD40 qui est un rCcepteur dont le ligand fait partie de la superfamille du TNFa (tumor necrosis factor alpha) [ 161. Les cellules RSH n’expriment gtnCralement pas l’antigbne commun leucocytaire (CD45) [ 171. L’expression de marqueurs lymphdides B ou T par les cellules RSH a &tC constaGe dans des proportions trbs variables de cas selon les s&es publiees [17-261. I1 faut noter que les cellules RSH expriment l’antigkne CD 15, qui est Cgalement un marqueur des polynucl6aires mais pas l’antigbne membranaire Cpithtlial (EMA) [ 171. Le profil immunophCnotypique des cellules RSH, qui peut aider au diagnostic et qui peut Ctre dCterminC a l’aide d’anticorps utilisables sur mat&iel inclus en pa&fine, est done le suivant : CD30+, CD15+, CD45-, EMA-. 11 faut cependant noter que ce profil n’est ni constant, ni spCcifique. Le diagnostic de MDH repose done sur l’analyse de l’ensemble des don&es cliniques, histologiques et immunohistochimiques. Classification

histologique

La classification des diffkrentes formes de MDH, Ctablie d’aprks les travaux de Lukes et Butler au congrbs de Rye en 1966 [6, 71, comporte quatre types histologiques : le type 1, B prCdominance lymphocytaire, d’architecture nodulaire ou diffuse ; le type 2, sclCrosant nodulaire ; le type 3, & cellularit mixte et le type 4, 2 dtplCtion lymphocytaire. Les donnkes histologiques, immunoph&otypiques et gCnotypiques rCcentes indiquent que cette classification devrait Ctre rt+viske. Le type 1 & predominance lymphocytaire est totalement dtmembrC : - la forme nodulaire et une partie des formes diffuses correspondent au paragranulome de Poppema et Lennert qui est actuellement consid& comme un lym-

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phome de phenotype B de faible grade de malignite

WI ; - une autre partie des formes diffuses a Cte confondue avec le LNH B a grandes cellules riche en lymphocytes T [28,29] ; - la demibre fraction des formes diffuses a et& reclassee dans le type 3 a cellularite mixte riche en lymphocytes

WI. Le type 2 sclerosant nodulaire, qui n’a pas subi de modification, comporte une fibrose annulaire delimitant des nodules constituts de cellules tumorales, de type RSH et lacunaire, et de cellules reactionnelles en proportions variables. Le type 3, a cellularite mixte, d’architecture diffuse, comporte une population reactionnelle polymorphe faite de lymphocytes, de plasmocytes et de polynucleaires eosinophiles. 11 faut noter l’existence au sein du type 3, d’une forme riche en lymphocytes qui, comme nous l’avons vu, remplace une partie des formes diffuses a predominance lymphocytaire. La grande majorite des formes a depletion lymphocytaire, constituee de nappes de cellules tumorales, est maintenant consideree comme un LNH a grandes cellules anaplasiques [30]. Au total, seuls les types 2 et 3 de la classification de Rye restent dans le cadre de la MDH. DIAGNOSTIC

DIFFtiRENTIEL

DE LA MDH

La MDH peut poser des probkmes de diagnostic differentiel avec de nombreuses entites. Les atteintes ganglionnaires de la mononucltose infectieuse et les LNH T peuvent comporter des cellules CD30 positives avec une morphologie proche de celle de cellules RSH. Nous d&irons avec plus de details le paragranulome de Poppema et Lennert, le LNH B a grandes cellules riche en lymphocytes T et le LNH 8 grandes cellules anaplasiques. Le paragranulome

de Poppema et Lennert

Cette entite, individualike en 1979 par Poppema et Lennert [31, 321, ne doit plus Ctre considerke comme une forme de MDH mais con-me un lymphome de phenotype B de faible grade de malignite [33]. Histologiquement, le paragranulome de Poppema et Lennert est caracterist par un effacement de l’architecture ganglionnaire par des nodules de taille variable, mais gCneralement volumineux. 11s sont surtout constitues de petits lymphocytes associts ades cellules histiocytaires et/au Cpithelidides en quantite variable. Quelques cellules reticulaires dendritiques disperskes peuvent &tre distinguees montrant ainsi que ces nodules correspondent a des follicules. Les zones intemodulaires, com-

primees par cette proliferation, sont constituees de petits lymphocytes, de veinules a cellules endothtliales turgescentes, et parfois de petits amas de cellules epithelidides. A la difference de la MDH, les plasmocytes et les polynucleaires Cosinophiles sont rares ou absents. Les cellules tumorales, appelees lymphohistiocytaires (ou L&H), peu nombreuses, sont presentes au sein de ces nodules. Elles sont de grande taille, mais un peu plus petites que les cellules RSH, et cornportent un cytoplasme Ctroit et un noyau vesiculeux, polylobe avec un ou plusieurs petits nucleoles. Contrairement a la MDH, le paragranulome de Poppema et Lennert ne comporte pas de cellules RSH. Au plan immunohistochimique, la nature folliculaire des nodules du paragranulome a ttC confirnke par la detection d’un reseau de cellules reticulaires dendritiques a l’aide de l’anticorps sptcifique DRCl [33]. La plupart des petits lymphocytes sont de phCnotype B, polyclonaux et coexpriment les immunoglobulines de surface IgM et IgD. Ces donnees suggerent que les nodules du paragranulome sont des centres germinatifs infiltres par des lymphocytes B issus de la zone du manteau qui correspond a la couronne de lymphocytes B qui, a l’etat normal, coexpriment IgM et IgD, et entourent les centres germinatifs [33]. Des lymphocytes T sont Cgalement presents en nombre variable et peuvent entourer les cellules L&H. Celles-ci ont habituellement un profil inverse de celui des cellules RSH puisqu’elles expriment l’antigene CD45 et I’EMA mais pas les antigenes CD 15 et CD30. De plus, elles expriment de facon constante l’antigbne pan-B CD20 [33]. 11a CtC montre par immunohistochimie et hybridation in situ que les cellules L&H expriment de faGon restreinte l’une des deux chaines leg&es d’immunoglobuline et 1’ARNm correspondant, contkmant ainsi a la fois leur phenotype B mature et leur nature monoclonale [34,35]. Contrairement aux cellules RSH, aucune etude n’a detect6 le genome d’EBV dans les cellules L&H [36]. Le paragranulome de Poppema et Lennert est parfois associe a une lesion non tumorale, appelee transformation progressive des centres germinatifs, qui est constituee de follicules dont la composition cytologique ne diffkre de celle du paragranulome que par l’absence de cellule L&H [3 11. Cliniquement, le paragranulome est caracttrist par l’absence de signes generaux et une atteinte ganglionnaire localisee, les atteintes mediastinales &ant exceptionnelles. Son pronostic est excellent puisque la plupart des de&s sont lies a des causes intercurrentes mais les rechutes sont frequentes et peuvent survenir plus de 10 ans apres le traitement initial. Dans 3 a 10% des cas, le paragranulome peut se tranformer en un LNH B diffus a grandes cellules [27, 31,321.

Maladie

Le LNH B g grandes cellules riche en lymphocytes T Des etudes retrospectives de la MDH ont montre qu’une partie des formes diffuses a predominance lymphocytaire (type 1 diffus de la classification de Rye) a Cte confondue avec le LNH B a grandes cellules riche en lymphocytes T [29,37,38]. Ce LNH, d’architecture diffuse, comporte des cellules tumorales de grande taille dont quelques-unes ont la morphologie de cellules RSH. Elles sont peu nombreuses et dispersees au sein dune abondante population reactionnelle faite surtout de lymphocytes T parfois associts a des histiocytes ou a des cellules epithelidides. L’ttude immunohistochimique permet d’etablir le diagnostic en montrant qu’a la difference des cellules RSH, les cellules tumorales expriment les antigbnes CD45, CD20 et EMA mais pas les antigenes CD30 et CD15 [29, 37,381. Macon et al ont montre que larichesse en lymphocytes T de ce LNH est expliquee par la secretion d’IL-4 par les cellules tumorales [39].

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de Hodgkin

ORIGINE

Des etudes retrospectives ont montre que la plupart des types 4 a depletion lymphocytaire de la MDH correspondaient en realite a des LNH a grandes cellules anaplasiques [40]. Histologiquement, les LNH B grandes cellules anaplasiques infiltrent preferentiellement la lumiere des sinus et/au les zones interfolliculaires des ganglions lymphatiques. L’architecture ganglionnaire peut tgalement &tre totalement detruite par la proliferation tumorale. Les cellules tumorales, disposees en nappes, sont volumineuses et cornportent un noyau multilobe contenant un ou plusieurs gros nucltoles. Certaines ont la morphologie de cellules RSH. La population de cellules reactionnelles, moins abondante que dans la MDH, est formee de petits lymphocytes, de plasmocytes et parfois de polynucleaires Cosinophiles. Une fibrose plus ou moins importante, interstitielle ou en bande, est parfois presente [40]. Au plan immunohistochimique, les LNH anaplasiques sont caracterises par l’expression constante de l’antigene CD30 par les cellules tumorales. Celles-ci expriment l’antigene CD45 dans environ 70% des cas, des marqueurs lympholdes B ou T dans des proportions tres variables selon les skies, 1’EMA mais pas l’antigene CD15 [41]. Ce prolil immunophenotypique permet de distinguer, dans la plupart des cas, les LNH anaplasiques de la MDH.

RSH

La nature des cellules RSH reste hypothetique. Des arguments immunophenotypiques, genotypiques et des observations cliniques d’association entre LNH et MDH plaideraient plutot en faveur de l’origine lympho’ide de ces cellules, mais ces arguments ne sont pas formels et ont fait l’objet de critiques. Arguments

immunophknotypiques

Les etudes immunophtnotypiques recentes sont en faveur de la nature lymphoi’de des cellules RSH [ 17-261. L’expression des marqueurs lymphdides par les cellules RSH varie dans des proportions allant de 50 B90% des cas selon les series publites [ 17-261. L’expression de marqueurs lymphdides T par les cellules RSH a CtC frequemment constatee surtout dans les types 2 et 3 de la classification de Rye [22,23]. Les cellules RSH peuvent 6galement exprimer des marqueurs lymphoi’des B [24,25]. Arguments

Les LNH g grandes cellules anaplasiques

DES CELLULES

gbnotypiques

Les etudes genotypiques, dont la plupart ont utilise la technique du southern blot, n’ont mis en evidence un rearrangement clonal des genes des Ig ou du recepteur T que dans 20% de cas de MDH [26,42-491. En outre, dans les cas oti un rearrangement clonal a pu etre detect& l’absence de correlation entre l’intensitt des bandes observees sur le southern blot et l’importance de la population tumorale suggerent que les cellules porteuses du rkurangement sont les lymphocytes reactionnels et non les cellules RSH [47]. Ces resultats sugg&rent que les genes des immunoglobulines et du recepteur T pourraient Ctre en configuration germinale dans les cellules RSH alors qu’elles expriment souvent des marqueurs 1ymphoYdes. Une autre raison de l’absence de rearrangement detectable dans la MDH est le fait que les cellules RSH ne reprksentent que 1% de la population globale, ce qui est inferieur au seuil de detection d’une population clonale par la technique de southern blot [49, 501. Certaines etudes en southern blot, rkaliskes sur des fractions emichies en cellules RSH ou sur une selection de MDH riches en cellules RSH, semblaient confirmer cette hypothbe puisqu’elles dktectaient un rearrangement clonal, notamment du gene de la chaine lourde des immunoglobulines, dans une proportion plus Clevee de cas [43, 441. Cependant, d’autres etudes utilisant la mCme methodologie ou une technique plus sensible, la PCR, n’ont pas montre de rearrangement clonal [SO]. Le problkme de la clonalitt des cellules RSH ne pourra

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done &tre resolu que par l’amplification genomique des cellules RSH realisee in situ. Pour montrer l’origine lympho’ide de la MDH, certains auteurs ont recherche, par differentes techniques, la translocation chromosomique (14 ; 18) qui est caracteristique des LNH B, principalement de type folliculaire [5 l-55 J. Cette translocation juxtapose le protooncog&e bcl-2, situ6 sur le chromosome18, au segment de jonction Jn du gene de la chaine lourde des immunoglobulines, situe sur le chromosome14 [56, 571. 11 en resulte une hyperexpressiondu gene bcl-2 dont le produit prolonge la survie cellulaire en bloquant l’apoptose (mort cellulaire programmee) [56, 571. Les analysescytogenetiques classiquesont montre que la translocation(14 ; 18) est exceptionnelle dam la MDH [55]. Au niveau moleculaire,lesetudesen southernblot n’ont pasmis en evidence de r&rrangement bcl-2/Jn, probablementa causedu manquede sensibilitede cette techniquedansla MDH [5 1,521. A l’inverse, l’analyse par PCR a pu detecter un rearrangementbcl-2/Jn dans des proportions tres variables mais pouvant aller jusqu’a 40% de casde MDH danscertainesseries[5 l-541. Cependant,lesresultatsobtenuspar PCR ne constituent pasun argumenten faveur de la nature lymphoi’de des cellulesRSH car le rkrrangement bcl-2/Jn pourrait Ctre situ? dansdeslymphocytes B residuels.Deux faits sont en faveur de cette hypothbse : d’une part, l’absencede correlation entre le rkirrangement bcl-2/Jn et l’expressiondela proteinebcl-2 par lescellulesRSH [54], d’autre part, la demonstrationpar PCR d’un rkrangement bcl-2/Jn dans30 a 50% de casd’hyperplasie lymphoide folliculaire [56, 571. Association entre LNH et MDH Quelquescas d’associationsentre LNH et MDH chez un memepatient ont CtCd&its [58, 611et l’existence de telles situationscliniques pourrait constituer un argument en faveur de l’origine lymphdide de la MDH. La premiere situation est celle ou un LNH complique l’evolution d’une MDH [58]. 11s’agit le plus souvent de LNH de phenotype B, diffus a grandescellules, de topographieextraganglionnairefrequente.La survenue de cesLNH pourrait &tre like a l’etat d’immunodepression associea la MDH car ces caracteristiquessont prochesde celles desLNH desimmunodeprimes[58]. Dans d’autres cas, la MDH complique l’evolution du LNH [59]. 11s’agit le plus souvent de LNH de faible gradede malignite : lymphome lymphocytique ou leucemie lymphoi’dechronique, lymphome folliculaire et mycosis fongo’ide [59-611. Cependant,dansces situations cliniques particulieres, la filiation entre la MDH et le LNH par la mise en evidence d’un m&meclone

dans les deux lesions reste a demontrer. La relation clonale n’a CtCrapportee qu’une seulefois dansla litterature [61]. 11s’agissaitd’un patient ayant presente une papulose1ymphomatoYdeen 1971, une MDH en 1974, et un LNH T cutane en 1985. Les trois lesions Ctaientissuesd’un clone cellulaire T identique [61].

RbLE DE L’EBV DANS LA MDH L’EBV penetre surtout dans les lymphocytes B mais aussi dans les lymphocytes T, par l’intermediaire du recepteur pour la fraction C3d du complement (molecule CD21) [62]. La penetrationde 1’EBV danslescellules Cpitheliales,qui n’ont pas de recepteur CD21, se fait soit par fusion avec des lymphocytes infect&, soit par l’intermediaire d’IgA anti-EBV [62]. Les interactions entre 1’EBV et la cellule-hate sont de deux types : la replication ou la latence.La replication virale, qui n’a lieu que dans les cellules Cpitheliales,notamment de I’oropharynx, est responsabled’une lyse cellulaire qui lib&e de nouvelles particules virales. Pendantla phase de latence, le genomede I’EBV est maintenusousune forme Cpisomiqueextrachromosomiqueet code pour des proteines de latence et des ARNs nucleairesnon codants appelesEBERs (EBV encoded small RNAs) [63]. La proteine de latencemembranaire(LMP) aurait un role fondamentaldartsl’immortalisation et la transformation cellulaires [64]. Plusieurs arguments indiquent que I’EBV pourrait jouer un rGle ttiologique dans certains cas de MDH. DesetudesCpidemiologiquesont montre unefrequence augmenteede MDH dans les suites d’une mononucleoseinfectieuse [65]. Destechniquessensiblesd’hybridation in situ baseesur la detection des ARNs EBERs, exprimesa raison de 10’ copiespar cellule, ont montre que les cellules RSH Ctaient infectees par I’EBV, de facon latente, dans50% de casde MDH [63]. L’analyse par southernblot dessequencesrepeteesterminalesdu genomed’EBV, a l’aide de la sondeXhoI, indique que la proliferation tumorale provient d’une seulecellule infectte par I’EBV [62] montrant ainsique l’infection par I’EBV precedel’expansion clonale des cellules RSH. Enfin, les cellules RSH, qui sont infecteespar I’EBV, expriment l’oncoproteine virale LMP [66]. Cependant, les mecanismespar lesquelsI’EBV contribue a la genbsede la MDH ne sont pasconnus. Ainsi, alors qu’in vitro, la proteine LMP induit l’expression du protooncogene bcl-2, les etudes in vivo n’ont montre aucune correlation entre la presencede I’EBV et l’expression de bcl-2 par les cellules RSH 1541.

Maladie

RdLE

DES CYTOKINES DANS LA MDH

La MDH se distingue des LNH par la production inappropriee d’un grand nombre de cytokines produites a la fois par les cellules tumorales et les cellules reactionnelles [67]. Des etudes immunohistochimiques et d’hybridation in situ ont montre que les cellules RSH, aussi bien en culture qu’in viva, expriment les cytokines suivantes : I’IL-I, l’IL-5, I’IL-6, I’IL-9, le TNF-a, le MCSF (macrophage-colony stimulating factor), le TGFp (transforming growth factor beta) [67]. De plus, ces cellules expriment les recepteurs pour les cytokines suivantes : l’IL-2, I’IL-6, et les TNF a et p [67]. Enfin, il faut noter que les antigenes CD30 et CD40 sont des recepteurs pour des ligands qui font partie de la superfamille du TNF [ 16, 681. Certains signes cliniques de la MDH tels que la fievre, l’amaigrissement et les sueurs nocturnes peuvent &tre expliques par la secretion d’IL- 1, d’ IL-6, de TNF-a par les cellules tumorales et/au les cellules reactionnelles et d’IL-2 par les cellules reactionnelles [67]. Le TGF-B synthetise par les cellules tumorales et les cellules reactionnelles pourrait participer a l’ttat d’immunodepression constate au tours de la MDH car cette cytokine peut inhiber la proliferation des lymphocytes T, l’activation des macrophages et la cytotoxicite dependante des cellules NK (natural killer) [69]. La reaction tissulaire, qui accompagne les cellules RSH, peut Ctre expliquee par l’action de cytokines qu’elles produisent. Les cellules reactionnelles ainsi recrutees vont produire des cytokines qui participent Cgalement a la constitution de cette reaction tissulaire. L’infiltrat lymphocytaire T resulte de la secretion d’IL1, d’IL-6, d’IL-9, et de TNF-a par les cellules tumorales, d’IL-2, d’IL-4 et d’IL-9 par les lymphocytes T reactionnels eux-memes, et d’IL- 1, d’IL-6 et de TNF-a par les macrophages [67]. La plasmocytose est secondaire B la production d’IL-6 par les cellules tumorales et les cellules reactionnelles [70]. La reaction a polynucleaires eosinophiles est expliquee par l’action de I’IL5 produite par les cellules tumorales [7 11.La fibrose est secondaire a la synthbse de TGF-B par les cellules tumorales et les cellules reactionnelles [69]. Les cytokines IL-2 et IL-6 stimuleraient la proliferation des cellules tumorales a la fois par des mecanismes autocrine et paracrine [67]. Le ligand respectif des antigenes CD30 et CD40 est une proteine membranaire exprimee par les lymphocytes T actives et les macrophages qui pourrait ainsi stimuler les cellules RSH de faGon paracrine [ 16,681. Le TGF-P pourrait inhiber la proliferation des cellules tumorales de faGon a la fois autocrine et paracrine [69].

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CONCLUSION La redefinition des criteres histologiques de la MDH qui a necessite l’emergence de nouvelles formes de LNH et l’apport des techniques immunohistochimiques ont reduit le concept de MDH aux types 2 et 3 de la classification de Rye. 11reste cependant a Ctablir un consensus entre les histopathologistes pour redtfinir les termes d’une nouvelle classification. Au plan biologique, les etudes immunophenotypiques et genotypiques ont montre le cat-act&e htterogbne des cellules RSH car elles pourraient deriver de cellules lymphoi’des B, T ou nulle. Dans 50% des cas de MDH, l’EBV, present sous une forme latente dans les cellules RSH, pourrait jouer un role oncogenique par l’intermediaire de la proteine virale LMP. La proliferation tumorale et la reaction tissulaire pourraient etre secondaires a une production anormale de cytokines par les cellules RSH. Dans l’avenir, pour mieux comprendre la MDH, il faudra preciser le role des oncogenes cellulaires, notamment dans les formes EBV negatives, les mecanismes de I’hyperexpression des cytokines par les cellules RSH, la part des phenomenes immunitaires dans le developpement de cette affection. RfiFfiRENCES 1 Georgii A. New concepts on histopathology of Hodgkin’s disease. Ann Oncol 1992;3:35-8 2 Butler JJ. The histologic diagnosis of Hodgkin’s disease Semin Diagn Path01 1992;9:252-6 3 Dorfman RF, Rice DF, Mitchell AD, Kempson RL, Levine G. Ultrastructural studies of Hodgkin’s disease. Nut Cancer Inst Monogr 1973;36:221-38 4 Issacson PG, Schmid C, Wotherspoon AC, Wright DH. EpsteinBarr virus latent membrane protein expression by Hodgkin and Reed-Sternberg-like cells in acute infectious mononucleosis. J Puthol 1992; 167:267-7 1 5 Khan G, Norton AJ, Slavin G. Epstein-Barr Virus in Reed-Sternberg-like cells in non Hodgkin’s lymphomas. J Puthol 1993;169:9-14 6 Lukes RJ, Craver LF, Hall TC, Rappaport H, Rubin P. Report of the Nomenclature Committee. Cancer Res 1966;26: 13 1 I 7 Lukes RJ, Butler JJ. The pathology and nomenclature of Hodgkin’s disease. Cancer Res 1966;26; 1063-8 1 8 Schwab U, Stein H, Gerdes J et al. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Stemberg-Reed cells of Hodgkin’s disease and a subset of normal lymphoid cells. Nature 1982;299:65-7 9 Stein HS, Mason DY, Gerdes J et al. The expression of Hodgkin’s disease-associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue. Evidence that Reed-Stemberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985;66:848-58 I 0 Abondanzo SL, Sate N, Strauss SE, Jaffe ES. Acute infectious mononucleosis. CD30 (Ki- 1) antigen expression and histologic correlations. Am /C/in Puthol 1990;95:698-702 II Piris M, Brown DC, Gatter KC, Mason DY. CD30 expression in non-Hodgkin’s lymphoma. Histopathology 1990; 17:2 I 1-8

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