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Quatre réponses spectaculaires à un anticorps anti-CTLA-4 après progression initiale sous traitement
A280
JDP 2011
Conclusion.— Lors d’un traitement par ipilimumab, une surveillance systématique de l’hémogramme est nécessaire afin de dépister une éosinophilie (signe d’hypersensibilité) dont la survenue peut être létale en raison de complications viscérales. Déclaration d’intérêts.— Aucun. doi:10.1016/j.annder.2011.10.367 P350
Quatre réponses spectaculaires à un anticorps anti-CTLA-4 après progression initiale sous traitement Routier a,∗ ,
Thomas a ,
Maksimovic a ,
Jouary b ,
E. M. L. T. C. Mateus a , C. Robert a a Dermatologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France b Dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Ipilimumab ; Mélanome ; Réponse thérapeutique Introduction.— Nous assistons à une avancée majeure dans le traitement du mélanome métastatique avec notamment une immunothérapie par anticorps anti-CTLA-4. Nous rapportons 4 observations de patients (pts) répondeurs après une progression initiale. Observations.— Deux pts étaient traités par ipi en ATU en 3e ligne pour des localisations pulmonaires, hépatiques et cérébrales, et en 2e ligne pour une évolution loco-régionale, respectivement. On notait pour le 1er , l’apparition d’une adénopathie axillaire et pour le 2e la majoration des lésions cutanées après la 1e injection, avant une diminution de ces lésions après la 3e . L’évaluation à S12 montrait une réponse partielle pour les 2 pts. Le 1er pt est en rémission complète (RC) à 6 mois, le 2e est en cours de réinduction devant une reprogression après 3 mois. Le 3e pt était traité par ipi (essai MEDAREX), en 4e ligne pour localisations cutanées, pulmonaires et cérébrales. On observait une majoration des lésions jusqu’à la 3e perfusion avant une franche réponse clinique confirmée au scanner. Le pt a rec ¸u ensuite 3 traitements de réinduction à 6, 20 et 33 mois devant la réapparition de lésions associés à une stéréotaxie cérébrale. Chaque cycle de traitement était suivi d’une réponse tumorale. Le 4e pt a été traité par tremelimumab (essai de phase III tremelimumab versus DTIC) pour une volumineuse métastase médiastinale unique. Lors de la première évaluation tumorale, la tumeur avait augmenté de 40 % et le pt était sorti du protocole. La tumeur paraissant opérable au prix d’une chirurgie thoracique délicate malgré son caractère volumineux, et avec l’accord du pt informé des risques, elle fut réséquée. À l’analyse histologique, toute la lésion était nécrosée sans cellule viable. Avec 3 ans de recul, le patient est toujours en RC. Discussion.— Une des particularités des réponses aux anti-CTLA4 est qu’elles sont parfois retardées ou précédées de progression initiale. La signification de ces résistances initiales reste à éclaircir : réponse retardée ou infiltration lymphocytaire donnant un aspect de « pseudo-progression » ? Des critères d’évaluation spécifiques ont été proposés afin de ne pas passer à côté de ces réponses retardées (immune related response criteria). Cependant, cette période est pénible pour les patients et les médecins, du fait de la possible confusion avec une véritable progression. Conclusion.— L’ipilimumab sera bientôt commercialisé, mais son utilisation reste à optimiser sur plusieurs plans : dosage, modalités d’administration (traitement d’induction et de maintenance ou de réinduction) et critères d’évaluation. Il est effectivement important de connaître les profils de réponse afin de ne pas interrompre un traitement qui fonctionne. Déclaration d’intérêts.— Aucun. doi:10.1016/j.annder.2011.10.368
P351
Diagnostic et prise en charge de l’hypophysite auto-immune à l’ipilimumab : à propos de trois cas夽 C. Ram-Wolff a,∗ , C. Pagès a , M. Viguier a , C. Lebbé a , C. Comte a , M. Bagot a , C. Bouche b a Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France b Endocrinologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 夽 Iconographie disponible sur CD et Internet. ∗
Auteur correspondant.
Mots clés : Auto-immunité ; Hypophysite ; Ipilimumab Introduction.— L’ipilimumab est un anticorps monoclonal antiCTLA4 permettant un allongement de survie par rapport aux chimiothérapies classiques dans le mélanome stade IV. Les effets secondaires auto-immuns sont liés à son mécanisme d’action. Nous décrivons trois cas d’hypophysite survenant sous ipilimumab. Observations.— Trois patients avaient été inclus dans un essai de phase III en adjuvant par ipilimumab (10 mg/kg) pour un mélanome de stade III. Un homme de 57 ans présentait 40 jours après la 1re perfusion des nausées et une asthénie associées à une hyponatrémie à 117 mmol/L (135 < N < 145), une hyperkaliémie à 5 mmol/L (3,5 < N < 4,5), une insuffisance thyréotrope, gonadotrope et corticotrope. L’IRM hypophysaire objectivait une augmentation de taille de l’hypophyse, en faveur d’une hypophysite, confirmant un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH. Une femme de 44 ans présentait dix jours après la quatrième perfusion une asthénie intense avec polyalgies. L’IRM cérébrale montrait une augmentation de taille de l’hypophyse et le bilan hormonal une insuffisance corticotrope et thyréotrope. Une femme de 45 ans présentait 15 jours après la troisième perfusion des céphalées intenses et des nausées. L’IRM hypophysaire montrait un aspect globuleux de l’hypophyse évoquant une hypophysite et le bilan hormonal montrait une insuffisance corticotrope et thyréotrope. Chez ces 3 patients, le traitement adjuvant était interrompu et une hormonothérapie substitutive instaurée. Après un suivi de 12 mois pour les premiers et deuxièmes patients et de deux ans pour le troisième, les troubles hormonaux persistaient nécessitant une substitution et aucune récidive du mélanome n’était observée. Discussion.— Ces trois observations montrent le polymorphisme clinique et donc la difficulté diagnostique de l’hypophysite autoimmune du fait du peu de spécificité des symptômes. Les céphalées, les nausées, les troubles visuels et l’asthénie sont fréquemment rapportés. Le diabète insipide par atteinte auto-immune de la posthypophyse (SiADH) reste exceptionnel. Tous les patients avaient une IRM hypophysaire évocatrice avec augmentation globale de taille de l’hypophyse, qui peut s’associer à une perte du signal normal de la posthypophyse et un élargissement de la tige pituitaire. Les signes radiologiques précèdent souvent les signes cliniques, confirmant l’importance de cet examen en cas de suspicion diagnostique. Les dosages hormonaux antéhypophysaires confirment ensuite le diagnostic et l’instauration d’une corticothérapie générale en urgence est indiquée. Dans tous les cas, un suivi endocrinologique est requis tant que persistent les troubles hypophysaires qui peuvent être prolongés. Conclusion.— Chez les patients sous ipilimumab, l’IRM hypophysaire et les dosages hormonaux sont indiqués en urgence au moindre doute d’hypophysite. Déclaration d’intérêts.— Aucun. doi:10.1016/j.annder.2011.10.369 P352
L’inhibition des phosphodiestérases 4 entraîne une diminution de l’invasion et de la prolifération de lignées de mélanomes mutées sur BRAF
JDP 2011
Conclusion.— Lors d’un traitement par ipilimumab, une surveillance systématique de l’hémogramme est nécessaire afin de dépister une éosinophilie (signe d’hypersensibilité) dont la survenue peut être létale en raison de complications viscérales. Déclaration d’intérêts.— Aucun. doi:10.1016/j.annder.2011.10.367 P350
Quatre réponses spectaculaires à un anticorps anti-CTLA-4 après progression initiale sous traitement Routier a,∗ ,
Thomas a ,
Maksimovic a ,
Jouary b ,
E. M. L. T. C. Mateus a , C. Robert a a Dermatologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France b Dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Ipilimumab ; Mélanome ; Réponse thérapeutique Introduction.— Nous assistons à une avancée majeure dans le traitement du mélanome métastatique avec notamment une immunothérapie par anticorps anti-CTLA-4. Nous rapportons 4 observations de patients (pts) répondeurs après une progression initiale. Observations.— Deux pts étaient traités par ipi en ATU en 3e ligne pour des localisations pulmonaires, hépatiques et cérébrales, et en 2e ligne pour une évolution loco-régionale, respectivement. On notait pour le 1er , l’apparition d’une adénopathie axillaire et pour le 2e la majoration des lésions cutanées après la 1e injection, avant une diminution de ces lésions après la 3e . L’évaluation à S12 montrait une réponse partielle pour les 2 pts. Le 1er pt est en rémission complète (RC) à 6 mois, le 2e est en cours de réinduction devant une reprogression après 3 mois. Le 3e pt était traité par ipi (essai MEDAREX), en 4e ligne pour localisations cutanées, pulmonaires et cérébrales. On observait une majoration des lésions jusqu’à la 3e perfusion avant une franche réponse clinique confirmée au scanner. Le pt a rec ¸u ensuite 3 traitements de réinduction à 6, 20 et 33 mois devant la réapparition de lésions associés à une stéréotaxie cérébrale. Chaque cycle de traitement était suivi d’une réponse tumorale. Le 4e pt a été traité par tremelimumab (essai de phase III tremelimumab versus DTIC) pour une volumineuse métastase médiastinale unique. Lors de la première évaluation tumorale, la tumeur avait augmenté de 40 % et le pt était sorti du protocole. La tumeur paraissant opérable au prix d’une chirurgie thoracique délicate malgré son caractère volumineux, et avec l’accord du pt informé des risques, elle fut réséquée. À l’analyse histologique, toute la lésion était nécrosée sans cellule viable. Avec 3 ans de recul, le patient est toujours en RC. Discussion.— Une des particularités des réponses aux anti-CTLA4 est qu’elles sont parfois retardées ou précédées de progression initiale. La signification de ces résistances initiales reste à éclaircir : réponse retardée ou infiltration lymphocytaire donnant un aspect de « pseudo-progression » ? Des critères d’évaluation spécifiques ont été proposés afin de ne pas passer à côté de ces réponses retardées (immune related response criteria). Cependant, cette période est pénible pour les patients et les médecins, du fait de la possible confusion avec une véritable progression. Conclusion.— L’ipilimumab sera bientôt commercialisé, mais son utilisation reste à optimiser sur plusieurs plans : dosage, modalités d’administration (traitement d’induction et de maintenance ou de réinduction) et critères d’évaluation. Il est effectivement important de connaître les profils de réponse afin de ne pas interrompre un traitement qui fonctionne. Déclaration d’intérêts.— Aucun. doi:10.1016/j.annder.2011.10.368
P351
Diagnostic et prise en charge de l’hypophysite auto-immune à l’ipilimumab : à propos de trois cas夽 C. Ram-Wolff a,∗ , C. Pagès a , M. Viguier a , C. Lebbé a , C. Comte a , M. Bagot a , C. Bouche b a Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France b Endocrinologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 夽 Iconographie disponible sur CD et Internet. ∗
Auteur correspondant.
Mots clés : Auto-immunité ; Hypophysite ; Ipilimumab Introduction.— L’ipilimumab est un anticorps monoclonal antiCTLA4 permettant un allongement de survie par rapport aux chimiothérapies classiques dans le mélanome stade IV. Les effets secondaires auto-immuns sont liés à son mécanisme d’action. Nous décrivons trois cas d’hypophysite survenant sous ipilimumab. Observations.— Trois patients avaient été inclus dans un essai de phase III en adjuvant par ipilimumab (10 mg/kg) pour un mélanome de stade III. Un homme de 57 ans présentait 40 jours après la 1re perfusion des nausées et une asthénie associées à une hyponatrémie à 117 mmol/L (135 < N < 145), une hyperkaliémie à 5 mmol/L (3,5 < N < 4,5), une insuffisance thyréotrope, gonadotrope et corticotrope. L’IRM hypophysaire objectivait une augmentation de taille de l’hypophyse, en faveur d’une hypophysite, confirmant un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH. Une femme de 44 ans présentait dix jours après la quatrième perfusion une asthénie intense avec polyalgies. L’IRM cérébrale montrait une augmentation de taille de l’hypophyse et le bilan hormonal une insuffisance corticotrope et thyréotrope. Une femme de 45 ans présentait 15 jours après la troisième perfusion des céphalées intenses et des nausées. L’IRM hypophysaire montrait un aspect globuleux de l’hypophyse évoquant une hypophysite et le bilan hormonal montrait une insuffisance corticotrope et thyréotrope. Chez ces 3 patients, le traitement adjuvant était interrompu et une hormonothérapie substitutive instaurée. Après un suivi de 12 mois pour les premiers et deuxièmes patients et de deux ans pour le troisième, les troubles hormonaux persistaient nécessitant une substitution et aucune récidive du mélanome n’était observée. Discussion.— Ces trois observations montrent le polymorphisme clinique et donc la difficulté diagnostique de l’hypophysite autoimmune du fait du peu de spécificité des symptômes. Les céphalées, les nausées, les troubles visuels et l’asthénie sont fréquemment rapportés. Le diabète insipide par atteinte auto-immune de la posthypophyse (SiADH) reste exceptionnel. Tous les patients avaient une IRM hypophysaire évocatrice avec augmentation globale de taille de l’hypophyse, qui peut s’associer à une perte du signal normal de la posthypophyse et un élargissement de la tige pituitaire. Les signes radiologiques précèdent souvent les signes cliniques, confirmant l’importance de cet examen en cas de suspicion diagnostique. Les dosages hormonaux antéhypophysaires confirment ensuite le diagnostic et l’instauration d’une corticothérapie générale en urgence est indiquée. Dans tous les cas, un suivi endocrinologique est requis tant que persistent les troubles hypophysaires qui peuvent être prolongés. Conclusion.— Chez les patients sous ipilimumab, l’IRM hypophysaire et les dosages hormonaux sont indiqués en urgence au moindre doute d’hypophysite. Déclaration d’intérêts.— Aucun. doi:10.1016/j.annder.2011.10.369 P352
L’inhibition des phosphodiestérases 4 entraîne une diminution de l’invasion et de la prolifération de lignées de mélanomes mutées sur BRAF