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Traitement médical de l’œdème maculaire
F M C
REVUE GÉNÉRALE
J Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 7, 748-756 © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Traitement médical de l’œdème maculaire J. Conrath Service d’Ophtalmologie, Hôpital de la Timone, Marseille. Correspondance : J. Conrath, Service d’Ophtalmologie, Hôpital de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, F-13385 Marseille, France. E-mail : [email protected] Communication présentée lors de la table ronde sur le traitement de l’œdème maculaire, en mai 2005 à Paris, au 112e congrès de la Société Française d’Ophtalmologie. Reçu le 4 septembre 2006. Accepté le 14 février 2007. Medical treatment of macular edema J. Conrath J. Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 7: 748-756 Macular edema was first described more than a century ago, and its medical treatment has made great progress thanks to recent pharmacological advances. Administration is topical, local (peri- or intraocular), or systemic. Nonsteroidal anti-inflammatory agents and corticosteroids are the mainstay therapy when inflammation is involved, as well as acetazolamide in many cases. More recently, molecules such as protein kinase-C- β inhibitors and antiVEGF agents are already or will soon be available, to add to our therapeutic armamentarium. Perhaps combination therapy will become popular, as is the case with age-related macular degeneration.
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Key-words: Macular edema, nonsteroid anti-inflammatory agents, corticosteroids, acetazolamide, protein kinase-C- β inhibitors, anti-VEGF agents. Traitement médical de l’œdème maculaire L’œdème maculaire est connu depuis plus d’un siècle, et son traitement médical bénéficie actuellement de progrès pharmacologiques très récents. Les voies d’administration sont topique, locale (péri- ou intra-oculaire) ou systémique. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens et stéroïdiens sont à la base des prises en charge lorsqu’une composante inflammatoire est impliquée, ainsi que l’acétazolamide dans de nombreux cas. Des molécules plus récentes, inhibiteurs de la protéine kinase C- β et anti-VEGF, sont ou seront disponibles prochainement. Nous irons peut-être de plus en plus vers des thérapies combinées comme pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge.
Mots-clés : Œdème maculaire, anti-inflammatoires non-stéroïdiens, corticostéroïdes, acétazolamide, inhibiteurs de la protéine kinase C- β, anti-VEGF.
INTRODUCTION Le terme « œdème maculaire » a été utilisé pour la première fois par Nuel en 1896 [1], quelque 27 années après la description de la « retinitis in glycosuria » de Noyes en 1869 [2], une des premières descriptions clinique de l’œdème maculaire diabétique. L’œdème maculaire cystoïde du pseudophaque a été décrit par Irvine en 1953 [3], puis vint la description angiographique de Gass et Norton en 1966 [4]. Le tomographe à cohérence optique (OCT) est actuellement incontournable pour évaluer l’œdème maculaire [5], avec une reproductibilité remarquable [6], et une définition quasi histologique [7] dans sa dernière version. Plus récemment, la classification clinique de l’œdème maculaire diabétique a été reprise par l’AAO en 2002 [8] pour faciliter la définition quelque peu aride de l’ETDRS. L’œdème maculaire est une des premières causes de mal voyance en occident, par le biais de l’atteinte rétinienne diabétique, première cause de baisse d’acuité visuelle dans la population active en occident [9]. Sa pathogénie est complexe, et on peut opposer très schématiquement les atteintes de la BHI (endothélium capillaire rétinien) des atteintes de la BHE (épithélium pigmentaire rétinien). Les atteintes de l’endothélium comprennent les atteintes vasculaires (maculopathie diabétique, occlusions veineuses rétiniennes, Coats, macroanévrysmes), la pathologie inflammatoire (syndrome d’Irvine-Gass, uvéites)
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Traitement médical de l’œdème maculaire
et les pathologies locales avec élément tractionnel (traction vitréomaculaire, membranes épimaculaires). Une atteinte schématique de la BHE est représentée par les rétinopathies pigmentaires, classiquement compliquées d’œdème maculaire.
de la barrière hématorétinienne interne ?) [15], – une augmentation de la pression intravasculaire (effet aggravant de l’hypertension artérielle [16] et en général de toute augmentation de la volémie).
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ŒDÈME MACULAIRE
TRAITEMENT MÉDICAL DE L’ŒDÈME MACULAIRE DIABÉTIQUE
À l’état normal, l’intégrité de la barrière hématorétinienne interne est assurée par l’étanchéité de l’endothélium vasculaire des capillaires rétiniens grâce aux jonctions serrées protéiques (zonulae occludens). D’autres éléments interviennent dans la régulation des mouvements de fluide à l’intérieur de la rétine : la pression hydrostatique (qui tend à faire sortir l’eau des vaisseaux), la pression oncotique (qui tend à la résorber) et l’action de pompe exercée par l’épithélium pigmentaire rétinien (qui tend à déshydrater la rétine) [10]. L’exemple physiopathologique le plus « complet » dans l’étude de l’œdème maculaire est sans doute l’œdème maculaire diabétique, puisque plusieurs phénomènes intriqués, secondaires à l’hyperglycémie, peuvent conduire à la formation de l’œdème : – un épaississement de la membrane basale des capillaires rétiniens et raréfaction des péricytes [11], – une altération des protéines membranaires et de l’architecture des systèmes de jonction des cellules endothéliales (le VEGF serait responsable d’une réduction des protéines comme l’occludine, un constituant des jonctions serrées [12], – des altérations hypoxiques tissulaires secondaires aux occlusions capillaires avec perte de l’autorégulation du flux sanguin rétinien [13], – des facteurs mécaniques, avec la traction exercée par la hyaloïde postérieure, pouvant créer un œdème tractionnel [14], – des facteurs inflammatoires (cause ou conséquence de la rupture
Le rôle néfaste de l’hyperglycémie a été démontré par l’étude WESDR qui a mis en évidence qu’un taux d’HbA1C plus élevé à l’inclusion était prédictif de la survenue d’un œdème maculaire. Le corollaire de cette observation, c’est qu’un équilibre glycémique optimal permet une diminution de l’incidence de l’œdème maculaire (étude DCCT) [17]. Un facteur aggravant est l’hypertension artérielle. Son rôle a été confirmé par l’UKPDS38 qui a montré une diminution de la baisse d’acuité visuelle (majoritairement due à l’œdème maculaire) de 47 % si la tension artérielle était contrôlée de manière « stricte » [18]. Le rôle des dyslipidémies dans l’œdème maculaire diabétique est diversement apprécié dans la littérature. Sans que l’on puisse en retirer un consensus, les dyslipidémies au sens large (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie) semblent être un facteur aggravant, au moins concernant la présence d’exsudats lipidiques [19, 20]. Le rôle de la protéinurie comme facteur aggravant n’est pas formellement admis : Klein et al. [21] ont mis en évidence dans une première étude un rôle négatif aggravant, mais une étude ultérieure n’a pas retrouvé la protéinurie comme facteur de risque spécifique [22].
LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON-STÉROÏDIENS Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) agissent en inhibant
la cyclo-oxygénase, enzyme qui intervient dans la cascade de l’acide arachidonique en permettant la formation de prostaglandines, proinflammatoires. Ces dernières entraînent une diminution de l’étanchéité au niveau des jonctions serrées des cellules endothéliales des capillaires maculaires. Leur première utilisation en tant que traitement de l’œdème maculaire cystoïde par voie topique remonte à 1977 [23] où l’indomethacine est retrouvé comme efficace dans la prévention du syndrome d’Irvine-Gass. Il faut cependant attendre les années 1990 pour valider de manière rigoureuse l’efficacité des AINS dans le traitement des œdèmes maculaires postopératoires. En effet Flach et al. [24] ont démontré ainsi l’intérêt du kétorolac (Acular®) dans cette indication. L’association avec un corticostéroïde (prednisolone) augmente de manière significative cette efficacité [25]. La voie topique est donc le traitement de référence (fig. 1), les AINS pouvant bien sûr être associés cependant à l’acétazolamide per os dans cette indication [26]. Les AINS locaux sont en général très bien tolérés, n’ayant pas les inconvénients classiques des corticostéroïdes (cataracte, hypertonie). Cependant, les cas de kératite ponctuée superficielle doivent faire surveiller régulièrement ces patients, avec l’interruption du traitement en cas d’ulcération, afin d’éviter la perforation cornéenne, rare mais gravissime [27]. La voie systémique a été explorée récemment en pathologie inflammatoire oculaire [28], dans une étude comparant un AINS non spécifique, le naproxène, à un inhibiteur spécifique de la cyclooxygénase 2 (ou COX2), le rofecoxib, avant son retrait du marché (risque de complications cardiovasculaires [29]. Ni l’un ni l’autre n’avait démontré une quelconque efficacité, donc nous pouvons sans doute oublier la voie orale pour le traitement des œdèmes maculaires. La voie intravitréenne a été testée chez 7 patients atteints d’œdème maculaire d’étiologies diverses dans une étude pilote, avec des doses
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Figure 1 : Image en OCT de la topographie maculaire centrale chez un patient présentant un syndrome d’Irvine-Gass, avant (gauche) et 2 mois après (droite) instillation triquotidienne de Diclofénac collyre.
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allant de 60 à 900 µg, avec une certaine efficacité : amélioration de 2 ou plus lignes chez 3 patients, les 4 autres patients ayant conservé une acuité stable [30]. Cette voie d’administration évite les effets indésirables des AINS sur la surface oculaire.
CORTICOSTÉROÏDES Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) ou corticostéroïdes agissent sur plusieurs cofacteurs de l’inflammation : – ils inhibent la phospholipase A2, enzyme haut située dans la chaine inflammatoire, diminuant ainsi la synthèse des prostaglandines mais des leucotriènes aussi [31], – ils diminuent les taux d’autres médiateurs de l’inflammation (les interleukines 5, 6, 8), le tumor necrosis factor (ou TNF), l’interferon γ [32], – ils ont une action anti-VEGF, anti-Stromal Derived Factor [33], – ils posséderaient en outre une activité vasoconstrictive [34]. Leur prescription par voie topique est habituelle dans toutes les inflammations oculaires, qu’elles soient ou non accompagnées d’œdème ma-
culaire. Leur efficacité (associée aux AINS) a été démontrée de manière prospective par Heier et al. [25], augmentant ainsi l’effet des AINS. La voie topique présente bien sûr les effets secondaires classiques (hypertonie, cataracte, sensibilité accrue à une infection de surface, etc.). Les voies locales comprennent l’injection sous-ténonienne et l’injection intra-vitréenne. Sans rentrer dans une revue exhaustive de la littérature, la voie sous-ténonienne reste quand même d’efficacité moindre, sans doute en raison de l’imprécision de la localisation du produit après injection [35] et d’une moindre concentration intra-oculaire. Une étude prospective a démontré l’intérêt de cette voie dans les uvéites [36] (gain de 2 lignes chez 56 % de 39 yeux). En revanche, deux études comparant les voies sousténonienne et intra-vitréenne ont récemment montré l’inefficacité (totale ou relative) de la voie sousténonienne pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique [37, 38], confirmant les dosages intravitréens réalisés après injection sous-ténonienne (indétectables, < 0,001 µg/ml) et injection intravitréennes (1,22 µg/ml) par Inoue et al. [39].
La pratique des injections intravitréennes d’acétate de triamcinolone a explosé depuis 2001 : en l’espace de 5 ans, son utilisation pour les pathologies oculaires inflammatoires a fait l’objet de plus de 100 publications indexées, aussi bien pour l’œdème maculaire (œdème maculaire diabétique (fig. 2) [40], suite aux occlusions veineuses rétiniennes [41], sur uvéite [42] ou syndrome d’Irvine-Gass [43]) que le glaucome néovasculaire [44] et la prolifération vitréo-rétinienne [45]. Cependant, relativement peu d’études sont randomisées et prospectives. Destiné à l’utilisation en injection intramusculaire dans les pathologies allergiques, intra-articulaire en rhumatologie ou intra-lésionnelle dans les cicatrices chéloïdes en dermatologie, l’acétate de triamcinolone n’a pas d’AMM en ophtalmologie [46]. Une formulation sans conservateur est en train d’être mise au point et est en cours d’étude dans l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine [47]. Les effets secondaires sont nombreux et notoires, allant de l’inflammation sans conséquence à la cataracte (9,9 %, [48]) ou l’hypertonie (38 %, [48]). Les complications graves (endophtalmie 0,6 %, [48],
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décollement de rétine) restent plus rares, mais le patient doit en être informé (remise et recueil auprès du patient d’une fiche de consentement éclairé fortement conseillé avant ce geste). Certaines conditions doivent être respectées pour l’injection intravitréenne d’acéto-
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nide de triamcinolone : champ à la bétadine sous anesthésie topique, lavage des mains de manière stérile, utilisation de champ opératoire et de gants, injection en inférieur ou temporal inférieur pour éviter d’obscurcir l’axe visuel central [49].
L’utilisation des corticoïdes par voie systémique est reconnue dans le traitement des uvéites depuis plus de 50 ans [50]. Leur utilisation dans l’œdème maculaire est reconnue et fortement conseillé en traitement de première intention (fig. 3) [34]. Les risques systémiques des corticoïdes
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Figure 2 : Image angiographique (en haut à gauche) et OCT (en bas à gauche) avant, puis un mois après (à droite) injection intravitréenne d’acétate de triamcinolone chez un patient présentant un œdème maculaire diabétique. Figure 3 : Image angiographique (en haut à gauche) et OCT (en bas à gauche) avant, puis 10 jours après (à droite) perfusion de methylprednisolone (1 g/j) sur 3 jours, puis relais per os à 1 mg/kg/j chez un patient présentant un œdème maculaire secondaire à une rétinochoroïdite de type Birdshot.
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sont bien connus (déminéralisation osseuse, ulcère gastrique, sensibilité accrue aux infections) et doivent être prévenus par des mesures associées de manière systématique lors de leur prescription au long cours. De même, en cas d’effets secondaires invalidants ou gênants (prise de poids, acné), des « épargnants » peuvent être associés aux corticoïdes. Le schéma thérapeutique habituel associe un traitement d’attaque à forte dose (de 1 mg/kg/j à 1 g/j), avec un relais per os à posologie progressivement décroissante selon l’étiologie de l’œdème. Cela a même été proposé avec succès dans l’œdème maculaire diabétique, sous strict contrôle endocrinologique [51].
LES DIURÉTIQUES
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L’utilisation de l’acétazolamide dans le traitement de l’œdème maculaire de diverses origines (uvéite, rétinite pigmentaire) remonte à 1988 [52, 53]. Son action repose sur deux mécanismes : une altération de polarité des systèmes de transports ioniques au niveau de l’épithélium pigmentaire de la rétine et une acidification de l’espace sous-rétinien [54]. Des études prospectives ont confirmé son intérêt dans l’œdème maculaire sur rétinite pigmentaire [55], et plus récemment, l’apport de l’OCT dans l’évaluation de l’efficacité du traitement a été souligné [56]. La voie topique des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) a aussi été utilisée pour l’œdème maculaire dans la rétinopathie pigmentaire [57]. Toutefois, la surveillance en cours de traitement (notamment par OCT) ne doit pas être négligée car il peut exister un phénomène de métaphylaxie, avec rebond et aggravation de l’œdème maculaire pendant le traitement, nécessitant son arrêt. De manière anecdotique, le furosémide a été utilisé avec un effet secondaire bénéfique sur l’œdème maculaire diabétique chez une
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patiente traitée pour syndrome néphrotique, avec amélioration spectaculaire de l’acuité visuelle, normalisation du profil et de l’épaisseur maculaire en OCT [58].
INHIBITEURS DE LA PROTÉINE KINASE C- β On observe une augmentation de l’activité de la protéine kinase C- β (PKC- β) au cours de l’hyperglycémie dans le diabète, via l’activation de la voie du diacylglycérol [59]. La PKC- β intervient dans signalisation intracellulaire (dans la production et l’action) du VEGF, régulateur de la perméabilité cellulaire endothéliale. Il existe deux molécules anti-PKC par voie orale : – une molécule non-spécifique — PKC412 (Novartis) : elle inhibe aussi bien toutes les isoformes de PKC que les récepteurs VEGF 1 et 2, montrant une efficacité avec réduction significative de l’épaisseur maculaire dans une étude randomisée de l’œdème maculaire diabétique, mais entraînant des effets secondaires importants (diarrhée, nausées, vomissements et cytolyse hépatique), nécessitant l’arrêt du traitement chez 22 % des patients recevant la dose de 150 mg/j) [60]. – une molécule spécifique — le ruboxistaurin (qui s’appellera Arxxant® aux États-Unis, produit par Lilly) : spécifique de la PKC- β, elle est très bien tolérée. Son efficacité a été démontrée à la dose de 32 mg/j de ruboxistaurin, diminution de la baisse acuité visuelle de 25 % (placébo, n = 61) à 10 % (RBX, n = 67) (p = 0,017) chez patients atteints de rétinopathie diabétique non proliférante sévère [61]. En revanche, il n’a été noté aucun effet sur la progression de la rétinopathie diabétique. Cela est sans doute dû au fait que : (1) l’activation de la PKC- β intervient tôt dans le diabète, avant même l’apparition de la rétinopathie, et chez les sujets de l’étude, les modifications structurelles et biochimiques rétiniennes étaient audelà de la possibilité d’action d’une
inhibition de la PKC- β, et (2) l’activité antiproliférative de la RBX est moindre que son activité antiperméabilité [62].
LES ANTI-VEGF Le groupe de molécules qui fait sans doute le plus parler de lui en ce moment en pathologie vitréorétinienne, voire en ophtalmologie en général, est sans doute la vaste famille des inhibiteurs du Vascular Endothelial Growth Factor (ou facteur de croissance endothélial vasculaire). Nous en citerons trois, de taille croissante, toutes utilisées surtout dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative, et plus récemment activement explorées pour le traitement de l’œdème maculaire par ailleurs.
Aptamer anti-VEGF165 Le pegaptanib (Macugen®) [63] est un agent thérapeutique nonbiologique de synthèse avec une haute spécificité de cible, une haute affinité de liaison et une absence relative d’immunogénicité caractérisant les molécules plus grosses, fragments d’anticorps et anticorps. L’acuité visuelle médiane était significativement meilleure après 36 semaines de traitement par rapport au placebo dans une étude sur l’œdème maculaire diabétique dans une étude phase II.
Fragment Fab anti-VEGF Le ranibizumab (Lucentis®) est un fragment d’anticorps commercialisé comme le pegaptanib pour la DMLA exsudative, là aussi actuellement en cours d’esssai dans l’OMD (étude RESOLVE) [64].
Anticorps monoclonal anti-VEGF Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps anti-VEGF utilisé en oncologie. L’Avastin® a vu ses indications hors-AMM étendues aux affections
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secondaires (hypertrichose, insuffisance rénale) [68]. L’octréotide (analogue de la somatostatine) a aussi été utilisé de manière anecdotique dans la prise en charge de l’œdème maculaire sur uvéite intermédiaire avec succès [69].
OXYGÉNOTHÉRAPIE HYPERBARE L’oxygénothérapie hyperbare aurait un effet vasoconstricteur, avec diminution consécutive de la pression veineuse puis entraînerait une restitution des complexes de jonction intercellulaires. Elle a été proposée dès 1987 pour le traitement de l’œdème maculaire pseudophake [70], et plus récemment de l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine [71] : il s’agit d’études préliminaires, avec de faibles effectifs et sans groupe contrôle, montrant un effet bénéfique à court terme.
LES PERSPECTIVES D’AVENIR Figure 4 : Image OCT avant (haut), puis le lendemain (bas), d’une injection intravitréenne de Bevacizumab pour œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine.
oculaires néovasculaires et œdémateuses, avec une étude montrant une efficacité certaine, quoiqu’à court terme sur l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (fig. 4) : diminution de l’épaisseur maculaire centrale de 887 µm à 372 µm et amélioration de l’acuité visuelle de 1/ 30e à 1/10e à un mois [65].
LES AUTRES MOLÉCULES Anticorps monoclonaux anti-TNF Le Tumoral Necrosis Factor (TNF) interviendrait aussi dans l’hyperper-
méabilité vasculaire. Son inhibition se fait par des molécules habituellement utilisées en rhumatologie, le plus connu étant l’infliximab (Remicade®). Deux études publiées par des équipes grecques ont montré son intérêt potentiel dans la prise en charge des œdèmes maculaires réfractaires, aussi bien dans les uvéites que dans le cadre du diabète [66, 67].
Ciclosporine A Les uvéites postérieures graves compliquées d’œdèmes maculaires sont traitées par ciclosporine A depuis plusieurs décennies, montrant une efficacité similaire à la prednisolone, avec d’autres effets
Nouvelles formulations Le Retisert® (Fluocinolone) a été évalué lors d’une étude prospective pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique [72]. Il a été montré une efficacité certaine de cette nouvelle formulation avec 28 % de patients présentant un gain de 3 lignes ou plus d’acuité visuelle contre 15 % chez le groupe placebo (p < 0,05), mais au prix d’effets secondaires très importants. En effet, 95 % de patients présentent une cataracte, 28 % nécessitent une chirurgie anti-hypertonie intra-oculaire, et 5 % l’explantation du dispositif en raison d’une hypertonie intraoculaire intractable. Par ailleurs, son prix est quelque peu dissuasif (18 000 dollars), bien que ramené à la durée d’effet, ce ne soit pas plus cher que d’autres molécules.
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Prochainement, un dispositif contenant aussi du fluocinolone qui sera injectable par voie 25 G (pas de chirurgie) sera commercialisé [73]. Le Posurdex® (dexamethasone intravitréen) est également en cours d’évaluation.
Nouvelles molécules Le VEGF Trap, utilisé en oncologie, est un fragment Fc d’anticorps humain associé à deux domaines du récepteur VEGF. Son efficacité serait supérieure aux anticorps anti-VEGF car il bloque le VEGF, mais aussi le PIGF qui intervient dans l’hyperperméabilité capillaire. Il possède des inconvénients systémiques (effets secondaires cardiovasculaires très importants), d’où la proposition de son utilisation en intravitréen pour limiter les effets systémiques [74].
CONCLUSION 754
Il existe de très nombreux traitements médicaux de l’œdème maculaire. Ils ont l’avantage théorique d’être « réversibles » (par rapport aux traitements physiques tel le laser et la chirurgie) et d’être pour un certain nombre d’entre eux non-invasifs (sauf bien sûr dans le cas des injections intravitréennes). Dans de nombreux cas, le traitement de première ligne sera dicté par l’étiologie de l’œdème maculaire. Toutefois, comme le choix n’est pas toujours évident, on va sans doute aller dans le sens de traitements combinés, suivant des algorithmes standardisés tels qu’il en existe pour l’œdème maculaire pseudophake [10], afin d’augmenter l’efficacité et de réduire les effets secondaires.
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DIPLÔME UNIVERSITAIRE IMAGERIE RÉTINIENNE ET TRAITEMENTS MACULAIRES Université PARIS XII VAL-DE-MARNE Faculté de Médecine de Créteil 756
Responsables de l’enseignement : Professeur G. SOUBRANE Professeur E. SOUIED Professeur G. COSCAS Docteur V. LE TIEN Docteur N. LEVEZIEL Docteur V. PARIER Amphithéâtre René Descartes – Bâtiment B (2e étage) Centre Ophtalmologique Universitaire de Créteil Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil CEDEX Tél : 01 45 17 52 22 - Fax : 01 45 17 52 27
Durée : 1 an
Programme 2006-2007 1er Séminaire (15-17 novembre 2007) Pathologies vasculaires rétiniennes Pathologie de l’EP et de la choroïde
3e séminaire (20-22 mars 2008) Pathologies rétiniennes héréditaires Aspects thérapeutiques des néovaisseaux choroïdiens
2e séminaire (24-26 janvier 2008) Aspects cliniques des néovaisseaux choroïdiens DMLA – aspects cliniques Autres étiologies de néovaisseaux choroïdiens, aspects cliniques
4e séminaire (12-14 juin 2008) Pathologies inflammatoires Macula chirurgicale Pathologies tumorales
REVUE GÉNÉRALE
J Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 7, 748-756 © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Traitement médical de l’œdème maculaire J. Conrath Service d’Ophtalmologie, Hôpital de la Timone, Marseille. Correspondance : J. Conrath, Service d’Ophtalmologie, Hôpital de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, F-13385 Marseille, France. E-mail : [email protected] Communication présentée lors de la table ronde sur le traitement de l’œdème maculaire, en mai 2005 à Paris, au 112e congrès de la Société Française d’Ophtalmologie. Reçu le 4 septembre 2006. Accepté le 14 février 2007. Medical treatment of macular edema J. Conrath J. Fr. Ophtalmol., 2007; 30, 7: 748-756 Macular edema was first described more than a century ago, and its medical treatment has made great progress thanks to recent pharmacological advances. Administration is topical, local (peri- or intraocular), or systemic. Nonsteroidal anti-inflammatory agents and corticosteroids are the mainstay therapy when inflammation is involved, as well as acetazolamide in many cases. More recently, molecules such as protein kinase-C- β inhibitors and antiVEGF agents are already or will soon be available, to add to our therapeutic armamentarium. Perhaps combination therapy will become popular, as is the case with age-related macular degeneration.
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Key-words: Macular edema, nonsteroid anti-inflammatory agents, corticosteroids, acetazolamide, protein kinase-C- β inhibitors, anti-VEGF agents. Traitement médical de l’œdème maculaire L’œdème maculaire est connu depuis plus d’un siècle, et son traitement médical bénéficie actuellement de progrès pharmacologiques très récents. Les voies d’administration sont topique, locale (péri- ou intra-oculaire) ou systémique. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens et stéroïdiens sont à la base des prises en charge lorsqu’une composante inflammatoire est impliquée, ainsi que l’acétazolamide dans de nombreux cas. Des molécules plus récentes, inhibiteurs de la protéine kinase C- β et anti-VEGF, sont ou seront disponibles prochainement. Nous irons peut-être de plus en plus vers des thérapies combinées comme pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge.
Mots-clés : Œdème maculaire, anti-inflammatoires non-stéroïdiens, corticostéroïdes, acétazolamide, inhibiteurs de la protéine kinase C- β, anti-VEGF.
INTRODUCTION Le terme « œdème maculaire » a été utilisé pour la première fois par Nuel en 1896 [1], quelque 27 années après la description de la « retinitis in glycosuria » de Noyes en 1869 [2], une des premières descriptions clinique de l’œdème maculaire diabétique. L’œdème maculaire cystoïde du pseudophaque a été décrit par Irvine en 1953 [3], puis vint la description angiographique de Gass et Norton en 1966 [4]. Le tomographe à cohérence optique (OCT) est actuellement incontournable pour évaluer l’œdème maculaire [5], avec une reproductibilité remarquable [6], et une définition quasi histologique [7] dans sa dernière version. Plus récemment, la classification clinique de l’œdème maculaire diabétique a été reprise par l’AAO en 2002 [8] pour faciliter la définition quelque peu aride de l’ETDRS. L’œdème maculaire est une des premières causes de mal voyance en occident, par le biais de l’atteinte rétinienne diabétique, première cause de baisse d’acuité visuelle dans la population active en occident [9]. Sa pathogénie est complexe, et on peut opposer très schématiquement les atteintes de la BHI (endothélium capillaire rétinien) des atteintes de la BHE (épithélium pigmentaire rétinien). Les atteintes de l’endothélium comprennent les atteintes vasculaires (maculopathie diabétique, occlusions veineuses rétiniennes, Coats, macroanévrysmes), la pathologie inflammatoire (syndrome d’Irvine-Gass, uvéites)
Vol. 30, n° 7, 2007
Traitement médical de l’œdème maculaire
et les pathologies locales avec élément tractionnel (traction vitréomaculaire, membranes épimaculaires). Une atteinte schématique de la BHE est représentée par les rétinopathies pigmentaires, classiquement compliquées d’œdème maculaire.
de la barrière hématorétinienne interne ?) [15], – une augmentation de la pression intravasculaire (effet aggravant de l’hypertension artérielle [16] et en général de toute augmentation de la volémie).
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ŒDÈME MACULAIRE
TRAITEMENT MÉDICAL DE L’ŒDÈME MACULAIRE DIABÉTIQUE
À l’état normal, l’intégrité de la barrière hématorétinienne interne est assurée par l’étanchéité de l’endothélium vasculaire des capillaires rétiniens grâce aux jonctions serrées protéiques (zonulae occludens). D’autres éléments interviennent dans la régulation des mouvements de fluide à l’intérieur de la rétine : la pression hydrostatique (qui tend à faire sortir l’eau des vaisseaux), la pression oncotique (qui tend à la résorber) et l’action de pompe exercée par l’épithélium pigmentaire rétinien (qui tend à déshydrater la rétine) [10]. L’exemple physiopathologique le plus « complet » dans l’étude de l’œdème maculaire est sans doute l’œdème maculaire diabétique, puisque plusieurs phénomènes intriqués, secondaires à l’hyperglycémie, peuvent conduire à la formation de l’œdème : – un épaississement de la membrane basale des capillaires rétiniens et raréfaction des péricytes [11], – une altération des protéines membranaires et de l’architecture des systèmes de jonction des cellules endothéliales (le VEGF serait responsable d’une réduction des protéines comme l’occludine, un constituant des jonctions serrées [12], – des altérations hypoxiques tissulaires secondaires aux occlusions capillaires avec perte de l’autorégulation du flux sanguin rétinien [13], – des facteurs mécaniques, avec la traction exercée par la hyaloïde postérieure, pouvant créer un œdème tractionnel [14], – des facteurs inflammatoires (cause ou conséquence de la rupture
Le rôle néfaste de l’hyperglycémie a été démontré par l’étude WESDR qui a mis en évidence qu’un taux d’HbA1C plus élevé à l’inclusion était prédictif de la survenue d’un œdème maculaire. Le corollaire de cette observation, c’est qu’un équilibre glycémique optimal permet une diminution de l’incidence de l’œdème maculaire (étude DCCT) [17]. Un facteur aggravant est l’hypertension artérielle. Son rôle a été confirmé par l’UKPDS38 qui a montré une diminution de la baisse d’acuité visuelle (majoritairement due à l’œdème maculaire) de 47 % si la tension artérielle était contrôlée de manière « stricte » [18]. Le rôle des dyslipidémies dans l’œdème maculaire diabétique est diversement apprécié dans la littérature. Sans que l’on puisse en retirer un consensus, les dyslipidémies au sens large (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie) semblent être un facteur aggravant, au moins concernant la présence d’exsudats lipidiques [19, 20]. Le rôle de la protéinurie comme facteur aggravant n’est pas formellement admis : Klein et al. [21] ont mis en évidence dans une première étude un rôle négatif aggravant, mais une étude ultérieure n’a pas retrouvé la protéinurie comme facteur de risque spécifique [22].
LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON-STÉROÏDIENS Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) agissent en inhibant
la cyclo-oxygénase, enzyme qui intervient dans la cascade de l’acide arachidonique en permettant la formation de prostaglandines, proinflammatoires. Ces dernières entraînent une diminution de l’étanchéité au niveau des jonctions serrées des cellules endothéliales des capillaires maculaires. Leur première utilisation en tant que traitement de l’œdème maculaire cystoïde par voie topique remonte à 1977 [23] où l’indomethacine est retrouvé comme efficace dans la prévention du syndrome d’Irvine-Gass. Il faut cependant attendre les années 1990 pour valider de manière rigoureuse l’efficacité des AINS dans le traitement des œdèmes maculaires postopératoires. En effet Flach et al. [24] ont démontré ainsi l’intérêt du kétorolac (Acular®) dans cette indication. L’association avec un corticostéroïde (prednisolone) augmente de manière significative cette efficacité [25]. La voie topique est donc le traitement de référence (fig. 1), les AINS pouvant bien sûr être associés cependant à l’acétazolamide per os dans cette indication [26]. Les AINS locaux sont en général très bien tolérés, n’ayant pas les inconvénients classiques des corticostéroïdes (cataracte, hypertonie). Cependant, les cas de kératite ponctuée superficielle doivent faire surveiller régulièrement ces patients, avec l’interruption du traitement en cas d’ulcération, afin d’éviter la perforation cornéenne, rare mais gravissime [27]. La voie systémique a été explorée récemment en pathologie inflammatoire oculaire [28], dans une étude comparant un AINS non spécifique, le naproxène, à un inhibiteur spécifique de la cyclooxygénase 2 (ou COX2), le rofecoxib, avant son retrait du marché (risque de complications cardiovasculaires [29]. Ni l’un ni l’autre n’avait démontré une quelconque efficacité, donc nous pouvons sans doute oublier la voie orale pour le traitement des œdèmes maculaires. La voie intravitréenne a été testée chez 7 patients atteints d’œdème maculaire d’étiologies diverses dans une étude pilote, avec des doses
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Figure 1 : Image en OCT de la topographie maculaire centrale chez un patient présentant un syndrome d’Irvine-Gass, avant (gauche) et 2 mois après (droite) instillation triquotidienne de Diclofénac collyre.
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allant de 60 à 900 µg, avec une certaine efficacité : amélioration de 2 ou plus lignes chez 3 patients, les 4 autres patients ayant conservé une acuité stable [30]. Cette voie d’administration évite les effets indésirables des AINS sur la surface oculaire.
CORTICOSTÉROÏDES Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) ou corticostéroïdes agissent sur plusieurs cofacteurs de l’inflammation : – ils inhibent la phospholipase A2, enzyme haut située dans la chaine inflammatoire, diminuant ainsi la synthèse des prostaglandines mais des leucotriènes aussi [31], – ils diminuent les taux d’autres médiateurs de l’inflammation (les interleukines 5, 6, 8), le tumor necrosis factor (ou TNF), l’interferon γ [32], – ils ont une action anti-VEGF, anti-Stromal Derived Factor [33], – ils posséderaient en outre une activité vasoconstrictive [34]. Leur prescription par voie topique est habituelle dans toutes les inflammations oculaires, qu’elles soient ou non accompagnées d’œdème ma-
culaire. Leur efficacité (associée aux AINS) a été démontrée de manière prospective par Heier et al. [25], augmentant ainsi l’effet des AINS. La voie topique présente bien sûr les effets secondaires classiques (hypertonie, cataracte, sensibilité accrue à une infection de surface, etc.). Les voies locales comprennent l’injection sous-ténonienne et l’injection intra-vitréenne. Sans rentrer dans une revue exhaustive de la littérature, la voie sous-ténonienne reste quand même d’efficacité moindre, sans doute en raison de l’imprécision de la localisation du produit après injection [35] et d’une moindre concentration intra-oculaire. Une étude prospective a démontré l’intérêt de cette voie dans les uvéites [36] (gain de 2 lignes chez 56 % de 39 yeux). En revanche, deux études comparant les voies sousténonienne et intra-vitréenne ont récemment montré l’inefficacité (totale ou relative) de la voie sousténonienne pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique [37, 38], confirmant les dosages intravitréens réalisés après injection sous-ténonienne (indétectables, < 0,001 µg/ml) et injection intravitréennes (1,22 µg/ml) par Inoue et al. [39].
La pratique des injections intravitréennes d’acétate de triamcinolone a explosé depuis 2001 : en l’espace de 5 ans, son utilisation pour les pathologies oculaires inflammatoires a fait l’objet de plus de 100 publications indexées, aussi bien pour l’œdème maculaire (œdème maculaire diabétique (fig. 2) [40], suite aux occlusions veineuses rétiniennes [41], sur uvéite [42] ou syndrome d’Irvine-Gass [43]) que le glaucome néovasculaire [44] et la prolifération vitréo-rétinienne [45]. Cependant, relativement peu d’études sont randomisées et prospectives. Destiné à l’utilisation en injection intramusculaire dans les pathologies allergiques, intra-articulaire en rhumatologie ou intra-lésionnelle dans les cicatrices chéloïdes en dermatologie, l’acétate de triamcinolone n’a pas d’AMM en ophtalmologie [46]. Une formulation sans conservateur est en train d’être mise au point et est en cours d’étude dans l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine [47]. Les effets secondaires sont nombreux et notoires, allant de l’inflammation sans conséquence à la cataracte (9,9 %, [48]) ou l’hypertonie (38 %, [48]). Les complications graves (endophtalmie 0,6 %, [48],
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décollement de rétine) restent plus rares, mais le patient doit en être informé (remise et recueil auprès du patient d’une fiche de consentement éclairé fortement conseillé avant ce geste). Certaines conditions doivent être respectées pour l’injection intravitréenne d’acéto-
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nide de triamcinolone : champ à la bétadine sous anesthésie topique, lavage des mains de manière stérile, utilisation de champ opératoire et de gants, injection en inférieur ou temporal inférieur pour éviter d’obscurcir l’axe visuel central [49].
L’utilisation des corticoïdes par voie systémique est reconnue dans le traitement des uvéites depuis plus de 50 ans [50]. Leur utilisation dans l’œdème maculaire est reconnue et fortement conseillé en traitement de première intention (fig. 3) [34]. Les risques systémiques des corticoïdes
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Figure 2 : Image angiographique (en haut à gauche) et OCT (en bas à gauche) avant, puis un mois après (à droite) injection intravitréenne d’acétate de triamcinolone chez un patient présentant un œdème maculaire diabétique. Figure 3 : Image angiographique (en haut à gauche) et OCT (en bas à gauche) avant, puis 10 jours après (à droite) perfusion de methylprednisolone (1 g/j) sur 3 jours, puis relais per os à 1 mg/kg/j chez un patient présentant un œdème maculaire secondaire à une rétinochoroïdite de type Birdshot.
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sont bien connus (déminéralisation osseuse, ulcère gastrique, sensibilité accrue aux infections) et doivent être prévenus par des mesures associées de manière systématique lors de leur prescription au long cours. De même, en cas d’effets secondaires invalidants ou gênants (prise de poids, acné), des « épargnants » peuvent être associés aux corticoïdes. Le schéma thérapeutique habituel associe un traitement d’attaque à forte dose (de 1 mg/kg/j à 1 g/j), avec un relais per os à posologie progressivement décroissante selon l’étiologie de l’œdème. Cela a même été proposé avec succès dans l’œdème maculaire diabétique, sous strict contrôle endocrinologique [51].
LES DIURÉTIQUES
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L’utilisation de l’acétazolamide dans le traitement de l’œdème maculaire de diverses origines (uvéite, rétinite pigmentaire) remonte à 1988 [52, 53]. Son action repose sur deux mécanismes : une altération de polarité des systèmes de transports ioniques au niveau de l’épithélium pigmentaire de la rétine et une acidification de l’espace sous-rétinien [54]. Des études prospectives ont confirmé son intérêt dans l’œdème maculaire sur rétinite pigmentaire [55], et plus récemment, l’apport de l’OCT dans l’évaluation de l’efficacité du traitement a été souligné [56]. La voie topique des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) a aussi été utilisée pour l’œdème maculaire dans la rétinopathie pigmentaire [57]. Toutefois, la surveillance en cours de traitement (notamment par OCT) ne doit pas être négligée car il peut exister un phénomène de métaphylaxie, avec rebond et aggravation de l’œdème maculaire pendant le traitement, nécessitant son arrêt. De manière anecdotique, le furosémide a été utilisé avec un effet secondaire bénéfique sur l’œdème maculaire diabétique chez une
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patiente traitée pour syndrome néphrotique, avec amélioration spectaculaire de l’acuité visuelle, normalisation du profil et de l’épaisseur maculaire en OCT [58].
INHIBITEURS DE LA PROTÉINE KINASE C- β On observe une augmentation de l’activité de la protéine kinase C- β (PKC- β) au cours de l’hyperglycémie dans le diabète, via l’activation de la voie du diacylglycérol [59]. La PKC- β intervient dans signalisation intracellulaire (dans la production et l’action) du VEGF, régulateur de la perméabilité cellulaire endothéliale. Il existe deux molécules anti-PKC par voie orale : – une molécule non-spécifique — PKC412 (Novartis) : elle inhibe aussi bien toutes les isoformes de PKC que les récepteurs VEGF 1 et 2, montrant une efficacité avec réduction significative de l’épaisseur maculaire dans une étude randomisée de l’œdème maculaire diabétique, mais entraînant des effets secondaires importants (diarrhée, nausées, vomissements et cytolyse hépatique), nécessitant l’arrêt du traitement chez 22 % des patients recevant la dose de 150 mg/j) [60]. – une molécule spécifique — le ruboxistaurin (qui s’appellera Arxxant® aux États-Unis, produit par Lilly) : spécifique de la PKC- β, elle est très bien tolérée. Son efficacité a été démontrée à la dose de 32 mg/j de ruboxistaurin, diminution de la baisse acuité visuelle de 25 % (placébo, n = 61) à 10 % (RBX, n = 67) (p = 0,017) chez patients atteints de rétinopathie diabétique non proliférante sévère [61]. En revanche, il n’a été noté aucun effet sur la progression de la rétinopathie diabétique. Cela est sans doute dû au fait que : (1) l’activation de la PKC- β intervient tôt dans le diabète, avant même l’apparition de la rétinopathie, et chez les sujets de l’étude, les modifications structurelles et biochimiques rétiniennes étaient audelà de la possibilité d’action d’une
inhibition de la PKC- β, et (2) l’activité antiproliférative de la RBX est moindre que son activité antiperméabilité [62].
LES ANTI-VEGF Le groupe de molécules qui fait sans doute le plus parler de lui en ce moment en pathologie vitréorétinienne, voire en ophtalmologie en général, est sans doute la vaste famille des inhibiteurs du Vascular Endothelial Growth Factor (ou facteur de croissance endothélial vasculaire). Nous en citerons trois, de taille croissante, toutes utilisées surtout dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative, et plus récemment activement explorées pour le traitement de l’œdème maculaire par ailleurs.
Aptamer anti-VEGF165 Le pegaptanib (Macugen®) [63] est un agent thérapeutique nonbiologique de synthèse avec une haute spécificité de cible, une haute affinité de liaison et une absence relative d’immunogénicité caractérisant les molécules plus grosses, fragments d’anticorps et anticorps. L’acuité visuelle médiane était significativement meilleure après 36 semaines de traitement par rapport au placebo dans une étude sur l’œdème maculaire diabétique dans une étude phase II.
Fragment Fab anti-VEGF Le ranibizumab (Lucentis®) est un fragment d’anticorps commercialisé comme le pegaptanib pour la DMLA exsudative, là aussi actuellement en cours d’esssai dans l’OMD (étude RESOLVE) [64].
Anticorps monoclonal anti-VEGF Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps anti-VEGF utilisé en oncologie. L’Avastin® a vu ses indications hors-AMM étendues aux affections
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Traitement médical de l’œdème maculaire
secondaires (hypertrichose, insuffisance rénale) [68]. L’octréotide (analogue de la somatostatine) a aussi été utilisé de manière anecdotique dans la prise en charge de l’œdème maculaire sur uvéite intermédiaire avec succès [69].
OXYGÉNOTHÉRAPIE HYPERBARE L’oxygénothérapie hyperbare aurait un effet vasoconstricteur, avec diminution consécutive de la pression veineuse puis entraînerait une restitution des complexes de jonction intercellulaires. Elle a été proposée dès 1987 pour le traitement de l’œdème maculaire pseudophake [70], et plus récemment de l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine [71] : il s’agit d’études préliminaires, avec de faibles effectifs et sans groupe contrôle, montrant un effet bénéfique à court terme.
LES PERSPECTIVES D’AVENIR Figure 4 : Image OCT avant (haut), puis le lendemain (bas), d’une injection intravitréenne de Bevacizumab pour œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine.
oculaires néovasculaires et œdémateuses, avec une étude montrant une efficacité certaine, quoiqu’à court terme sur l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (fig. 4) : diminution de l’épaisseur maculaire centrale de 887 µm à 372 µm et amélioration de l’acuité visuelle de 1/ 30e à 1/10e à un mois [65].
LES AUTRES MOLÉCULES Anticorps monoclonaux anti-TNF Le Tumoral Necrosis Factor (TNF) interviendrait aussi dans l’hyperper-
méabilité vasculaire. Son inhibition se fait par des molécules habituellement utilisées en rhumatologie, le plus connu étant l’infliximab (Remicade®). Deux études publiées par des équipes grecques ont montré son intérêt potentiel dans la prise en charge des œdèmes maculaires réfractaires, aussi bien dans les uvéites que dans le cadre du diabète [66, 67].
Ciclosporine A Les uvéites postérieures graves compliquées d’œdèmes maculaires sont traitées par ciclosporine A depuis plusieurs décennies, montrant une efficacité similaire à la prednisolone, avec d’autres effets
Nouvelles formulations Le Retisert® (Fluocinolone) a été évalué lors d’une étude prospective pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique [72]. Il a été montré une efficacité certaine de cette nouvelle formulation avec 28 % de patients présentant un gain de 3 lignes ou plus d’acuité visuelle contre 15 % chez le groupe placebo (p < 0,05), mais au prix d’effets secondaires très importants. En effet, 95 % de patients présentent une cataracte, 28 % nécessitent une chirurgie anti-hypertonie intra-oculaire, et 5 % l’explantation du dispositif en raison d’une hypertonie intraoculaire intractable. Par ailleurs, son prix est quelque peu dissuasif (18 000 dollars), bien que ramené à la durée d’effet, ce ne soit pas plus cher que d’autres molécules.
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Prochainement, un dispositif contenant aussi du fluocinolone qui sera injectable par voie 25 G (pas de chirurgie) sera commercialisé [73]. Le Posurdex® (dexamethasone intravitréen) est également en cours d’évaluation.
Nouvelles molécules Le VEGF Trap, utilisé en oncologie, est un fragment Fc d’anticorps humain associé à deux domaines du récepteur VEGF. Son efficacité serait supérieure aux anticorps anti-VEGF car il bloque le VEGF, mais aussi le PIGF qui intervient dans l’hyperperméabilité capillaire. Il possède des inconvénients systémiques (effets secondaires cardiovasculaires très importants), d’où la proposition de son utilisation en intravitréen pour limiter les effets systémiques [74].
CONCLUSION 754
Il existe de très nombreux traitements médicaux de l’œdème maculaire. Ils ont l’avantage théorique d’être « réversibles » (par rapport aux traitements physiques tel le laser et la chirurgie) et d’être pour un certain nombre d’entre eux non-invasifs (sauf bien sûr dans le cas des injections intravitréennes). Dans de nombreux cas, le traitement de première ligne sera dicté par l’étiologie de l’œdème maculaire. Toutefois, comme le choix n’est pas toujours évident, on va sans doute aller dans le sens de traitements combinés, suivant des algorithmes standardisés tels qu’il en existe pour l’œdème maculaire pseudophake [10], afin d’augmenter l’efficacité et de réduire les effets secondaires.
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Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant to Treat Diabetic Macular Edema: 3-Year Results of a Multi-Center Clinical Trial. ARVO E-abstract 2006, 5442. 73. See RF, Peairs JJ, Srivastava S, Mruthyunjaya P, Stinnett SS, Guo H, et al. Safety
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Results of a Phase I, Dose-Escalation, Safety, Tolerability, and Bioactivity Study of Intravitreous VEGF Trap in Patients With Neovascular Age-Related Macular Degeneration. ARVO E-abstract 2006, 2144.
DIPLÔME UNIVERSITAIRE IMAGERIE RÉTINIENNE ET TRAITEMENTS MACULAIRES Université PARIS XII VAL-DE-MARNE Faculté de Médecine de Créteil 756
Responsables de l’enseignement : Professeur G. SOUBRANE Professeur E. SOUIED Professeur G. COSCAS Docteur V. LE TIEN Docteur N. LEVEZIEL Docteur V. PARIER Amphithéâtre René Descartes – Bâtiment B (2e étage) Centre Ophtalmologique Universitaire de Créteil Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil CEDEX Tél : 01 45 17 52 22 - Fax : 01 45 17 52 27
Durée : 1 an
Programme 2006-2007 1er Séminaire (15-17 novembre 2007) Pathologies vasculaires rétiniennes Pathologie de l’EP et de la choroïde
3e séminaire (20-22 mars 2008) Pathologies rétiniennes héréditaires Aspects thérapeutiques des néovaisseaux choroïdiens
2e séminaire (24-26 janvier 2008) Aspects cliniques des néovaisseaux choroïdiens DMLA – aspects cliniques Autres étiologies de néovaisseaux choroïdiens, aspects cliniques
4e séminaire (12-14 juin 2008) Pathologies inflammatoires Macula chirurgicale Pathologies tumorales