Utilisation des immunoglobulines polyclonales intraveineuses dans les pathologies auto-immunes et inflammatoires

Transfusion Clinique et Biologique 14 (2007) 63–68 http://france.elsevier.com/direct/TRACLI/

E´tat de l’art

Utilisation des immunoglobulines polyclonales intraveineuses dans les pathologies auto-immunes et inflammatoires Use of intravenous polyclonal immunoglobulins in autoimmune and inflammatory disorders Ste´phanie Graff-Dubois a, Sophie Sibe´ril a, Sriramulu Elluru a,b, Vir-Singh Negi c, Sandrine Delignat a, Luc Mouthon d, Se´bastien Lacroix-Desmazes a, Michel D. Kazatchkine a, Jagadeesh Bayary a, Srini V. Kaveri a,* a

Inserm U 872, universite´ Rene´-Descartes (Paris-5), universite´ Pierre-et-Marie-Curie (UPMC Paris-6) et e´quipe 16 (immunopathologie et immunointervention the´rapeutique), centre de recherche des Cordeliers, Inserm UMR s 872, 15, rue de l’E´cole-de-Me´decine, 75006 Paris, France b Universite´ de technologie, Compie`gne, France c Department of Medicine, JIPMER, Pondicherry, Inde d Service de me´decine interne, hoˆpital Cochin, centre de re´fe´rence pour les vascularites et la scle´rodermie syste´mique, AP–HP, faculte´ de me´decine, universite´ Rene´-Descartes, Paris, France Disponible sur Internet le 10 mai 2007

Re´sume´ Utilise´es initialement pour le traitement des de´ficits immunitaires, les immunoglobulines polyclonales intraveineuses (IgIV) ont par la suite vu leur utilite´ en tant qu’agent immunore´gulateur dans le traitement de pathologies auto-immunes et inflammatoires. Le mode d’action des IgIV reste e´nigmatique, impliquant probablement des me´canismes de´pendant des fragments constants (Fc) et/ou variables F(ab’). Les IgIV interagissent avec un large panel d’acteurs du syste`me immunitaire comme les cytokines, le comple´ment, les re´cepteurs Fc ainsi que des mole´cules de surface, re´gulant ainsi les fonctions effectrices de nombreuses cellules du syste`me immunitaire. Ces proprie´te´s re´gulatrices refle`tent l’importance des anticorps naturels dans le maintien de l’home´ostasie. Nous pre´senterons dans cette revue les avance´es re´centes dans la compre´hension des effets immunomodulateurs des IgIV et nous soulignerons l’inte´reˆt de de´velopper de nouvelles strate´gies afin d’anticiper la pe´nurie attendue et grandissante des IgIV a` travers le monde. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Abstract Initially used for the treatment of immunodeficiencies, intravenous immunoglobulins (IVIg) have increasingly been used as immunomodulatory agent in autoimmune and inflammatory disorders. The mode of action of IVIg is enigmatic, probably involving Fc-dependent and/or F(ab’)2-dependent non-exclusive mechanisms of action. IVIg broadly interacts with the different components of the immune system: cytokines, complement, Fc receptors and several cell surface immunocompetent molecules. IVIg also has an impact on effector functions of immune cells. These mechanisms of action of IVIg reflect the importance of natural antibodies in the maintenance of immune homeostasis. We discuss here the recent advances in the understanding of immunoregulatory effects of IVIg, and we pointed out the need of new strategies to overcome the predicted increasing worldwide shortage of IVIg. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Immunoglobulines intraveineuses ; Auto-immunite´ ; Inflammation ; Modulation de la re´ponse immunitaire Keywords: Intravenous immunoglobulins; Autoimmunity; Inflammation; Immune-modulation

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S.V. Kaveri). 1246-7820/$ – see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.tracli.2007.04.003

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1. Introduction : que sont les immunoglobulines polyclonales intraveineuses (IgIV) ? Les IgIV sont compose´es d’immunoglobulines de types G (IgG) obtenues a` partir de plasmas provenant de plusieurs milliers de donneurs sains. Dans leur composition, les lots cliniques d’IgIV reproduisent la distribution des diffe´rentes sous-classes d’IgG et il est probable que la totalite´ du re´pertoire des re´gions variables des anticorps contenues dans le se´rum de donneurs sains y soit repre´sente´e [1,2]. 2. Les applications cliniques des IgIV : une liste non exhaustive. . . Les IgIV peuvent eˆtre utilise´es en tant qu’agent de substitution ou bien agent immunomodulateur. Dans le cadre des the´rapies de remplacement, les IgIV sont indique´es dans le traitement de de´ficits immunitaires primaires ou secondaires, caracte´rise´s par une absence ou une carence de la production d’anticorps. Ces indications comprennent, par exemple, les hypoglobuline´mies, la leuce´mie lymphocytaire chronique de type B, la maladie de rejet du greffon contre l’hoˆte (GVHD) apre`s transplantation de moelle osseuse, le sida chez l’enfant et le syndrome de Wiskott–Aldrich. Dans le traitement des troubles inflammatoires syste´miques, les IgIV sont couramment utilise´es pour pre´venir les ane´vrismes des arte`res coronaires, principale complication du syndrome de Kawasaki, ainsi que dans le purpura thrombocytope´nique idiopathique (PTI) et le syndrome de Guillain–Barre. Les IgIV sont par ailleurs utilise´es dans le traitement de nombreuses pathologies, rares ou re´pandues, en particulier neurologiques ou dermatologiques lie´es ou non a` des infections [3–6]. 3. Les effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires des IgIV Le mode d’action des IgIV est complexe, impliquant probablement et de fac¸on non exclusive des me´canismes lie´s aux fragments Fc et/ou F(ab’) des Ig. Les IgIV interagissent avec de nombreux composants du syste`me immunitaire, notamment les cytokines, le comple´ment, les re´cepteurs Fc et plusieurs mole´cules de surface de cellules immunocompe´tentes [1,7]. De plus, les IgIV interfe`rent avec des cellules effectrices du syste`me immunitaire (les lymphocytes T et B, les cellules dendritiques) et re´gulent un large panel de ge`nes [8,9]. 3.1. La re´gion Fc des IgIV : implication dans le roˆle immunomodulateur des IgIV Inde´pendamment de leur spe´cificite´ antige´nique, les proprie´te´s anti-inflammatoires des IgIV sont attribue´es a` l’interaction du fragment constant (Fc) des IgG avec leur re´cepteur Fcg (RFcg). Le PTI est une pathologie auto-immune caracte´rise´e par une clairance massive des plaquettes conse´cutive a` la pre´sence d’auto-anticorps dirige´es contre des mole´cules exprime´es a` leur surface. Dans le traitement du PTI par les IgIV, il a e´te´ montre´ que celles-ci bloquent les RFc

exprime´s a` la surface de cellules phagocytaires, telles que les monocytes et les macrophages, responsables de l’ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) [10,11]. En plus de leur saturation, les IgIV modulent l’expression des RFcg chez l’homme et la souris [12–14]. L’effet immunomodulateur des IgIV fait e´galement intervenir des effets conse´cutifs a` une signalisation cellulaire. Ainsi, la liaison du RFcgIIB inhibiteur avec le re´cepteur des lymphocytes B (B Cell Receptor) inhibe l’activation des lymphocytes B et induit leur anergie, voire leur apoptose, via la phosphorylation du motif ITIM. Ce dernier me´canisme pourrait fournir les bases de l’inhibition de la production d’auto-anticorps par les IgIV. Cependant, une e´tude re´cente a mis en e´vidence l’implication se´quentielle des RFcg activateurs, puis du RFcg inhibiteur dans le controˆle du PTI [15]. Dans un mode`le murin de PTI, le transfert de cellules dendritiques CD11c+ pre´-incube´es en pre´sence d’IgIV conduit a` une ame´lioration de la maladie. Ce me´canisme implique dans un premier temps l’engagement de RFcg activateurs, exprime´s a` la surface des cellules dendritiques (DC de Dendritic Cells). Cela sugge`re que ces RFcg activateurs interviennent e´galement dans l’inhibition de re´ponses immunitaires [15,16]. Une e´tude re´cente montrant que les IgIV inhibent l’effet de l’interferon gamma (IFNg) en modulant ne´gativement l’expression de la sous-unite´ IFNGR2 de son re´cepteur, conforte cette hypothe`se. En effet, cette immunomodulation est de´pendante de l’engagement du RFcgIII activateur [17]. Enfin, un autre me´canisme expliquant l’effet immunore´gulateur des IgIV a e´te´ re´cemment documente´ : la saturation des RFc ne´onataux (RFcn) par les IgIVaboutit a` une clairance acce´le´re´e des anticorps pathoge´niques dans un mode`le murin d’arthrite auto-immune [18]. 3.2. Le roˆle immunomodulateur des anticorps antiidiotypiques pre´sents dans les IgIV Les IgIV contiennent des anticorps anti-idiotypes dirige´s contre des auto-anticorps associe´s a` des pathologies autoimmunes [19]. Ces anticorps anti-idiotypes sont capables de neutraliser des auto-anticorps pathoge´niques tandis que les IgIV ne contiennent pas d’anticorps dirige´s contre les allotypes communs d’immunoglobulines. Les interactions entre les IgIV et les idiotypes de BCR fournissent les bases mole´culaires de la capacite´ des IgIV a` re´guler des clones B autore´actifs in vivo [20]. En fait, l’immunomodulation de certains lymphocytes B autore´actifs spe´cifiques a e´te´ montre´e in vivo dans un mode`le ou` des souris severe combined immunodeficiency (SCID) ont rec¸u des cellules lymphoı¨des de patients atteints de pathologies auto-immunes et traite´s par des IgIV [21,22]. La re´duction du titre d’auto-anticorps a e´galemement e´te´ observe´e dans diffe´rentes conditions in vivo apre`s un traitement par les IgIV [23,24]. Il a e´te´ montre´ que les IgIV se lient directement aux fragments Fab des IgG et IgM clone´s par « phage display » a` partir de patients atteints de pathologies auto-immunes et inflammatoires [25–27]. L’analyse des se´quences a re´ve´le´ que les re´gions VH des fragments reconnus par les IgIV sont identiques a` celles observe´es pour plusieurs autres autoanticorps. De plus, ces re´gions VH sont issues des re´arrangements des ge`nes VH tre`s fre´quemment retrouve´s dans les

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lymphocytes B d’individus sains. Ces e´tudes sugge`rent donc que les interactions anti-idiotypiques pre´senteraient un roˆle important dans le de´veloppement et le controˆle du re´pertoire des cellules B. 3.3. Modulation des cytokines par les IgIV Une part importante des effets anti-inflammatoires des IgIV passe par la re´gulation de la production et des effets des cytokines ainsi que de leurs antagonistes [28]. Il a e´te´ montre´ que les IgIV ciblaient spe´cifiquement la production du re´cepteur antagoniste de l’IL-1 (IL-1ra) dans des cultures de monocytes purifie´s, sans affecter la production des cytokines pro-inflammatoires IL-1a, IL-1b, IL-6 et TNFa [29,30]. Le taux d’IL-1b circulant diminue apre`s traitement par les IgIV chez les patients atteints du syndrome de Guillain–Barre´ [31]. Des infusions d’IgIV chez des patients atteints de la maladie de Kawasaki re´duisent la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6, IL-8 et le TNFa [32]. L’effet antiinflammatoire des IgIV est e´galemement largement de´pendant de leur capacite´ a` moduler la production de cytokines de types T helper 1 (Th1) et T helper 2 (Th2). 3.4. Interaction des IgIV avec des effecteurs du syste`me du comple´ment Les IgIV peuvent pre´venir la ge´ne´ration du complexe d’attaque membranaire (MAC) (C5b-9) et la le´sion tissulaire qui en re´sulte, en neutralisant les composants actifs du comple´ment. Les IgIV peuvent se lier aux composants actifs C3b et C4b de fac¸on de´pendante ou inde´pendante du C1q [33,34]. De plus, des auto-anticorps naturels anti-C3b qui inhibent l’activite´ de la C3 convertase in vitro ont e´te´ identifie´s [35]. Ces deux me´canismes d’inhibition du comple´ment peuvent potentiellement jouer un roˆle dans le traitement de patients atteints de dermatomyosites par les IgIV [36]. 3.5. Roˆles antiprolife´ratif et anti-apoptotique des IgIV Les IgIV sont capables d’inhiber la prolife´ration des cellules T induites in vitro par des mitoge`nes. Elles modulent e´galement la prolife´ration de re´ponses antige`ne de´pendante ou inde´pendante [37]. Des e´tudes ont permis de mettre en e´vidence l’arreˆt du cycle cellulaire en phase G0/G1 de cellules mises en pre´sence d’IgIV, empeˆchant ainsi les cellules d’entrer en phase S [38]. Il a e´te´ montre´ re´cemment que les IgIV contiennent des anticorps dirige´s contre le facteur de croissance des cellules nerveuses (NGF). Ces anticorps anti-NGF ont un effet inhibiteur sur la prolife´ration et la diffe´renciation de ligne´es cellulaires neuronales [39]. Les e´tudes concernant les effets potentiels des IgIV sur l’apoptose ont mis en e´vidence des re´sultats inte´ressants. En effet, les IgIV bloquent l’apoptose de ke´ratinocytes induite par la voie Fas (CD95)/FasL in vitro [40]. Ces re´sultats peuvent expliquer l’efficacite´ des IgIV dans le traitement de patients pre´sentant une ne´crolyse toxique e´pidermique, syndrome dans lequel les ke´ratinocytes exprimant Fas et FasL subissent une

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apoptose massive [40]. Par ailleurs, nous avons montre´, avec d’autres groupes, que des IgG naturels anti-CD95 purifie´s a` partir de pre´paration d’IgIV peuvent induire l’apoptose de diffe´rentes ligne´es cellulaires T et B ainsi que certaines ligne´es primaires in vitro [41,42]. Il est donc possible que des anticorps agonistes ou antagonistes dirige´s contre CD95 soient pre´sents dans les IgIV et que la re´sultante de´pende de leur proportion respective et de leur avidite´. 3.6. Effets des IgIV sur les fonctions effectrices des cellules immunitaires Les IgIV peuvent interagir avec des mole´cules pre´sentes a` la surface des cellules T, B et des cellules dendritiques [43–51]. Ces anticorps dirige´s contre des mole´cules membranaires fonctionnelles ont un roˆle dans l’activation, la diffe´renciation et les fonctions effectrices des cellules immunes. Bien que les me´canismes d’action ne soient pas encore e´lucide´s, plusieurs effets, sur les cellules B et les cellules dendritiques notamment, ont e´te´ re´cemment propose´s. Le roˆle des IgIV sur les lymphocytes B a e´te´ e´tudie´ dans des syste`mes de culture permettant une expansion a` long terme des lymphocytes B in vitro en pre´sence de CD40. Tout d’abord, il a e´te´ montre´ que les IgIV inhibent la prolife´ration et la se´cre´tion d’IgE par des lymphocytes B active´s par le CD40 et purifie´s a` partir des amygdales [52]. De plus, des doses the´rapeutiques d’IgIV re´duisent l’expansion de lymphocytes B active´s par le CD40 en pre´sence de cytokines in vitro. Cette re´duction de prolife´ration n’apparaıˆt pas due a` une diminution du taux de prolife´ration luimeˆme, mais semble plutoˆt imputable a` la conversion d’une fraction de lymphocytes B en lymphocytes non prolife´ratifs se´cre´tant des IgG [53]. Nous avons e´tudie´ les effets des IgIV sur la diffe´rentiation, la maturation et la fonction des cellules dendritiques. Nous avons montre´ qu’a` des doses the´rapeutiques, les IgIV inhibent la diffe´rentiation et la maturation des DCs in vitro. En pre´sence des IgIV, la capacite´ des DCs a` se´cre´ter de l’IL-12 est inhibe´e alors que la se´cre´tion d’IL-10 est, quant a` elle, stimule´e. Les IgIV induisent e´galement la downmodulation des mole´cules de costimulation qui, associe´e a` la modulation du profil cytokinique, conduit a` l’inhibition de la prolife´ration et de l’activation de lymphocytes T autoet allore´actifs [54]. Nous avons par la suite montre´ que les IgIV interfe`rent avec la diffe´rentiation de cellules dendritiques provenant de patients atteints de lupus e´rythe´mateux syste´mique (SLE de Systemic Lupus Erythematosus). Cette inhibition est associe´e a` une diminution de l’expression des mole´cules du CMH ainsi que des marqueurs de costimulation CD80 et CD86 [55]. E´tant donne´ le roˆle critique de ces mole´cules dans l’activation de la re´ponse T, ces re´sultats offrent une explication plausible a` l’efficacite´ des IgIV dans le traitement des SLE ainsi que dans d’autres pathologies auto-immunes. 4. Les IgIV dans le traitement des de´ficits immunitaires : plus qu’un simple transfert d’anticorps ? Les IgIV sont largement utilise´es en comple´mentation dans le traitement de certains de´ficits immunitaires. Le taux d’IgG

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plasmatique chez des patients apre`s infusion d’IgIV a` des doses de remplacement atteint 12–14 mg/mL par opposition aux 25–35 mg/mL atteints lorsque les IgIV sont administre´es a` fortes doses en tant qu’agent immunore´gulateur (dans le traitement des de´sordres auto-immuns ou inflammatoires). Nous avons re´cemment e´tudie´ l’effet de ces doses de remplacement sur la biologie de cellules dendritiques provenant de patients atteints de de´ficits immunitaires. Nous avons regarde´ le statut des DCs de patients pre´sentant une agammaglobuline´mie lie´e a` l’X, maladie caracte´rise´e par un appauvrissement en lymphocytes B et en anticorps circulants. Chez ces patients, la diffe´renciation des DCs a` partir des monocytes est quasi nulle. Nous avons montre´ que des concentrations physiologiques en anticorps naturels anti-CD40, purifie´s a` partir des IgIV pouvaient restaurer des phe´notypes normaux. De plus, le processus de maturation induit par les anticorps naturels dirige´s contre CD40 est accompagne´ d’une augmentation de la production de l’IL-10 et d’une diminution de celle de l’IL-12. L’activation de la voie CAMP-response element-binding protein-1 (CREB-1) est e´galement observe´e dans ces conditions [51]. Ces re´sultats sugge`rent que les cellules B jouent un roˆle dans le de´veloppement des cellules dendritiques, au moins a` travers la production d’anticorps naturels anti-CD40. Les de´ficits immunitaires communs variables (CVID) se pre´sentent comme un groupe de de´ficits immunitaires he´te´roge`nes associe´ a` de faibles concentrations en Ig se´riques, un de´faut de production d’anticorps spe´cifiques et a` une susceptibilite´ accrue aux infections bacte´riennes des tractus respiratoires et gastro-intestinaux [56]. Les IgIV ont montre´ leur efficacite´ dans le fait qu’elles pre´viennent les patients des infections re´currentes chez la plupart des patients CVID. Les me´canismes expliquant l’efficacite´ du traitement de ces pathologies par les IgIV restent encore a` e´lucider. Nous avons analyse´ l’effet des doses de remplacement d’IgIV sur la diffe´rentiation de DCs provenant de patients CVID. Comme cela avait e´te´ pre´ce´demment de´crit, ces DCs pre´sentent un de´faut de diffe´rentiation [57]. Cependant, les DCs diffe´rentie´es in vitro en pre´sence d’IgIV voient une expression accrue du CD1a (marqueur des DCs diffe´rentie´es) et des mole´cules de co-stimulation CD80, CD86 et CD40 (mole´cules cle´s du dialogue T-DCs), compare´ a` des DCs diffe´rentie´es en pre´sence de plasma autologue seul [58]. Ainsi, contrairement aux effets inhibiteurs de´crits pour des fortes doses d’IgIV [55], les IgIV a` des doses de remplacement exercent des effets agonistes sur la diffe´rentiation des DCs. 5. Conclusions : les IgIV dans l’avenir Les recherches sur les me´canismes d’action des IgIV apparaissent de plus en plus justifie´es, non seulement pour e´largir le panel des indications de traitement par les IgIV mais e´galement pour anticiper la pe´nurie grandissante et annonce´e des IgIV [59]. En plus de leur utilisation grandissante dans des essais cliniques, les IgIV sont e´galement utilise´es dans pre`s de 100 indications, hors autorisation de mise sur le marche´ (AMM), ce qui repre´sente en France pre`s de 40 % des prescriptions selon des e´tudes de marche´. Ainsi, il est urgent de concevoir de nouvelles strate´gies visant a` anticiper cette

pe´nurie mondiale : essais cliniques combinant IgIV et anticorps monoclonaux [60] ; utilisation des fractions IgM comme une source alternative d’immunoglobulines pour certaines indications, notamment les pathologies auto-immunes [22,61] ; utilisation de substituts ne contenant pas d’IgIVet passant par la formation de complexes immuns [62]. Le mode de production des IgIV doit e´galement faire l’objet d’e´tudes pousse´es afin d’optimiser leur efficacite´ clinique. Une strate´gie visant a` diminuer la dose et la fre´quence d’administration des IgIV pourrait passer par l’enrichissement des pre´parations d’IgIV avec des anticorps naturels recombinants qui ont un roˆle pre´dominant dans l’effet immunomodulateur des IgIV [1]. Kaneko et al. ont montre´ re´cemment que l’activite´ anti-inflammatoire des IgIV re´sultait de la sialylation des fragment Fc [63]. Ainsi, des fragments Fc d’Ig recombinants sialyle´s pourraient se pre´senter comme une alternative the´rapeutique attractive dans le traitement de plusieurs pathologies auto-immunes ou inflammatoires. Remerciements Ce travail a e´te´ re´alise´ avec le soutien financier de l’Inserm, du CNRS, de l’UPMC Paris-6, ainsi que le LFB et CSL Behring. Nous remercions since`rement le Dr Zera Tellier pour ses pre´cieux conseils. Re´fe´rences [1] Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. N Engl J Med 2001;345:747–55. [2] Jolles S, Sewell WA, Misbah SA. Clinical uses of intravenous immunoglobulin. Clin Exp Immunol 2005;142:1–11. [3] Orange JS, Hossny EM, Weiler CR, Ballow M, Berger M, Bonilla FA, et al. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 2006;117:S525–53. [4] Gold R, Stangel M, Dalakas MC. Drug Insight: the use of intravenous immunoglobulin in neurology-therapeutic considerations and practical issues. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:36–44. [5] Sherer Y, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin for immunomodulation of systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2006;5:153–5. [6] Sapir T, Blank M, Shoenfeld Y. Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulins as a treatment for autoimmune diseases, cancer, and recurrent pregnancy loss. Ann N Y Acad Sci 2005;1051:743–78. [7] Sapir T, Shoenfeld Y. Facing the enigma of immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulin. Clin Rev Allergy Immunol 2005;29:185–99. [8] Ghielmetti M, Bellis M, Spycher MO, Miescher S, Vergeres G. Gene expression profiling of the effects of intravenous immunoglobulin in human whole blood. Mol Immunol 2006;43:939–49. [9] Raju R, Dalakas MC. Gene expression profile in the muscles of patients with inflammatory myopathies: effect of therapy with IVIg and biological validation of clinically relevant genes. Brain 2005;128:1887–96. [10] Debre M, Bonnet MC, Fridman WH, Carosella E, Philippe N, Reinert P, et al. Infusion of Fc gamma fragments for treatment of children with acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet 1993;342:945–9. [11] Bussel JB. Fc receptor blockade and immune thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2000;37:261–6. [12] Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science 2001;291: 484–6.

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