- Email: [email protected]
Wpływ zakażenia cytomegalowirusem na stan słuchu u dzieci
pediatria polska 88 (2013) 159–163
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Artykuł oryginalny/Original research article
Wpływ zakażenia cytomegalowirusem na stan słuchu u dzieci The influence of cytomegalovirus infection on the hearing status in children Dorota Sułat-Syncerek 1, Jolanta Sobolewska-Dryjańska 1, Małgorzata Śmiechura 2, Tomasz Gęsicki 2, Wiesław Konopka 2,3, Teresa Woźniakowska-Gęsicka 1,* 1
III Klinika Pediatrii, Instytut ,,Centrum Zdrowia Matki Polki’’ w Łodzi, Poland Klinika Otolaryngologii, Instytut ,,Centrum Zdrowia Matki Polki’’ w Łodzi, Poland 3 Zakład Audiologii, Foniatrii i Otolaryngologii Dziecięcej UM w Łodzi, Poland 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Introduction: Hearing loss is a frequent complication of congenital infection with cytome-
Otrzymano: 04.12.2012
galovirus (CMV), present in approximately 10–15%, and about 30–60% of all infected, and
Zaakceptowano: 08.01.2013
children with symptomatic form of infection, respectively. Hypoacusis in the course of
Dostępne online: 11.01.2013
congenital CMV infection may be uni-, and bilateral, with symptoms occurring immediately after birth, or in the first year of living. The degree of hearing loss is various, ranging from medium to severe, with impairment in high frequencies, its course being variable
Słowa kluczowe: utrata słuchu cytomegalowirus
or gradually worsening. The aim of the study was evaluation of hearing among children
dzieci
25 children with cytomegalovirus infection diagnosed by serologic tests and PCR analysis
with cytomegalovirus infection. Materials and methods: The study involved a group of of viral genetic material in blood and urine. In 18 and 7 children, congenital and acquired
Keywords: Hearing loss Cytomegalovirus Children
CMV infection was diagnosed, respectively. All children underwent pediatric and laryngological examination aimed at excluding any abnormalities involving ears, nose, pharynx. Audiometric evaluation consisted on pure-tone threshold audiometry, ABR (Auditory Brainstem Response), transiently evoked otoacoustic emissions (TEOAE) and impedance audiometry. Results: In 10 children with congenital CMV infection bilateral, diagnosed bilateral sensorineural hearing loss were diagnosed. There were children with retarded psychomotor development, lesions in central nervous system (CNS). In 5 children there was no hearing impairment in spite of CMV infection symptoms from other organs. In all children with CMV infection acquired after birth the hearing was normal. Conclusions: The congenital CMV infection affects hearing negatively. Audiological care is recommended in all children with congenital and acquired cytomegalovirus infection until the end of speech development period, since hearing loss may also occur in asymptomatic infection (congenital and acquired). Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
* Adres do korespondencji: III Klinika Pediatrii, Instytut ,,Centrum Zdrowia Matki Polki’’, ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź. Tel.: +48 42 271 21 12; fax: +48 42 271 14 41. Adres email: [email protected] (T. Woźniakowska-Gęsicka). 0031-3939/$ – see front matter . Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2013.01.003
160
pediatria polska 88 (2013) 159–163
Wstęp Ludzki wirus cytomegalii (HCMV) jest szeroko rozpowszechnionym patogenem, który u ludzi ze sprawnym układem odpornościowym ma niewielkie znaczenie kliniczne, natomiast u pacjentów z obniżoną odpornością, u płodów i najmłodszych dzieci może powodować ciężkie, zagrażające życiu schorzenie. Specyficznym problemem klinicznym są zakażenia noworodków, będące następstwem infekcji wrodzonej lub okołoporodowej. Jest to najczęstsza droga rozwoju zakażenia. Badania epidemiologiczne wykazują, że prawie 90% kobiet w wieku prokreacyjnym miało immunogenny kontakt z wirusem cytomegalii, o czym świadczy obecność swoistych przeciwciał [1, 2]. Ryzyko zakażenia płodu podczas ciąży zależy od typu infekcji u matki. W pierwotnym zakażeniu ciężarnych ok. 30–40% płodów ulega zakażeniu wewnątrzmacicznemu, podczas gdy w zakażeniach wtórnych (reinfekcja/reaktywacja) – tylko 0,2–1,8% [3, 4, 6]. Do zakażenia płodu może dojść w każdym trymestrze ciąży, chociaż ryzyko zakażenia wzrasta w miarę jej trwania [4, 5]. Na skutek zakażenia wirusem cytomegalii w życiu płodowym może dojść do resorpcji embrionu, poronienia, urodzenia martwego płodu, opóźnienia wzrastania wewnątrzmacicznego, porodu przedwczesnego, objawowego zakażenia wrodzonego i przetrwałego zakażenia postnatalnego. Obraz kliniczny wrodzonej cytomegalii u noworodków i niemowląt jest bardzo zróżnicowany i zależy od okresu, w którym doszło do zakażenia [6]. U ponad 90% dzieci z wodzonym zakażeniem w okresie noworodkowym nie występują żadne objawy kliniczne choroby, natomiast w 10% przypadków zakażenie CMV powoduje ciężkie schorzenie z ryzykiem śmiertelności wynoszącym 10–30%. Noworodki z objawową postacią zakażenia w chwili porodu mogą wykazywać cechy zaburzonego wewnątrzmacicznego wzrastania płodu, zapalenie wątroby z żółtaczką i hepatosplenomegalią, trombocytopenię z wybroczynami, zapalenie płuc i ciężkie uszkodzenie układu nerwowego z małogłowiem, zwapnieniami śródmózgowymi, zapalenie siatkówki i naczyniówki, a także uszkodzenie słuchu. Następstwa ze strony ośrodkowego układu nerwowego i narządu zmysłów mogą wystąpić także u dzieci, które urodziły się bez objawów chorobowych. U ok. 10–17% w późniejszym okresie obserwuje się głuchotę, zaburzenia psychomotoryczne lub upośledzenie rozwoju umysłowego [1, 2, 4, 8]. Do zakażenia może dojść w okresie okołoporodowym, zarówno w trakcie przechodzenia przez kanał rodny CMV-pozytywnej matki, jak i podczas karmienia piersią, oraz przez kontakt z matką wydalającą wirusa ze śluzem szyjkowym, śliną lub moczem, jeśli nie przestrzega ona zasad higieny. Ponad 30% seropozytywnych kobiet wydziela CMV z mlekiem do roku po porodzie (głównie od 2 do 4 miesiąca) [3, 9]. Również u zakażonych dzieci przez długi okres stwierdza się obecność wirusa w moczu i drogach oddechowych, co powoduje jego rozpowszechnianie w populacji małych dzieci, szczególnie w zamkniętych środowiskach (żłobki, przedszkola, szpitale) [10, 11]. Innym czynnikiem zakażenia CMV, niezależnym od wieku, są przetoczenia krwi. Możliwość zakażenia wzrasta proporcjonalnie do liczby przetoczonych jednostek krwi
i liczby seropozytywnych dawców [3, 7, 12, 13]. Szczególną grupę ryzyka stanowią osoby poddawane zabiegom transplantacji narządów. Ulegają one zakażeniu pierwotnemu lub wtórnemu. Źródłem pierwotnego zakażenia może być nie tylko przeszczep, ale też krew używana do przetoczeń i środowisko oddziału intensywnej terapii. Częstość zakażeń pierwotnych jest oceniana na około 70%, ale nie u wszystkich zakażonych rozwija się choroba [7, 12, 14]. Celem pracy była ocena słuchu u dzieci z zakażeniem cytomegalowirusem.
Materiał i metody Badaniami objęto 25 dzieci (10 chłopców i 15 dziewczynek) w wieku od 6. miesiąca do 12. roku życia, leczonych w III Klinice Pediatrii i Poradni Chorób Infekcyjnych ICZMP w Łodzi. Rozpoznanie aktywnego zakażenia cytomegalowirusowego ustalono na podstawie obrazu klinicznego, badań serologicznych i molekularnych. Swoiste przeciwciała antyCMV oznaczono metodą immunoenzymatyczną ELISA. Obecność materiału genetycznego wirusa (CMV DNA) w surowicy lub moczu wykazano przy użyciu polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR). U wszystkich matek przeprowadzono szczegółowy wywiad odnośnie do przebiegu ciąży, porodu i okresu wczesnodziecięcego, a także obecnego stanu zdrowia dziecka. Analizując wywiad i czas wystąpienia klinicznych i serologicznych wskaźników zakażenia, u 18 dzieci rozpoznano wrodzoną cytomegalię, a u 7 nabytą. U wszystkich dzieci wykonano pełne badanie pediatryczne oraz laryngologiczne (u 18 z wrodzonym zakażeniem i u 7 z nabytym) celem wykluczenia nieprawidłowości w zakresie uszu, nosa i gardła. Następnie wykonano audiologiczną ocenę słuchu określającą rodzaj, stopień i lokalizację uszkodzenia. Diagnostyka audiologiczna obejmowała badanie audiometrią tonalną progową dla przewodnictwa powietrznego dla częstotliwości 125–8000 Hz i przewodnictwa kostnego dla częstotliwości 250–4000 Hz. Badanie audiometrii impedancyjnej przeprowadzono, rejestrując tympanogram i odruch z mięśnia strzemiączkowego. Stosowano pobudzenie ipsii kontrlateralne przy tonie próbnym sondy 226 Hz. Przeprowadzono rejestrację wywołanych potencjałów słuchowych z pnia mózgu (ABR; Auditory Brainstem Respons) oraz otoemisji akustycznej wywołanej trzaskiem (TEOAE; Transiently Evoked Otoacoustic Emissions).
Wyniki W grupie 18 dzieci z wrodzonym zakażeniem CMV u 13 (9 dziewczynek, 4 chłopców) rozpoznano obustronny głęboki niedosłuch odbiorczy. U 10 dzieci z tej grupy z cechami głębokiego niedosłuchu podczas badania audiometrią tonalną progową w badaniu ABR nie uzyskano powtarzalnych odpowiedzi na bodziec dźwiękowy o natężeniu 80 dB dla ucha prawego i lewego. Obecność fali V stwierdzono obustronnie przy natężeniu bodźca 90 dB. Nie zarejestrowano w tej grupie odpowiedzi TEOAE. U trojga dzieci badaniem ABR stwierdzono obustronnie brak powtarzalnych odpowiedzi z pnia
pediatria polska 88 (2013) 159–163
mózgu na trzask o natężeniu 100 dB. Nie zarejestrowano również wywołanej emisji otoakustycznej (TEOAE). Badanie z zastosowaniem audiometrii impedancyjnej wykazało obecność tympanogramów typu A oraz brak odruchów strzemiączkowych zarówno przy stymulacji ipsi-, jak i kontrlateralnej u wszystkich osób z tej grupy. Słuch w granicach normy stwierdzono u 5 dzieci (3 dziewczynki, 2 chłopców) z wrodzoną cytomegalią, zarówno w badaniu audiometrią tonalną progową, jak i ABR – obecność fali V przy stymulacji bodźcem o natężeniu 20 dB, prawidłowych wynikach audiometrii impedancyjnej, jak i obecności prawidłowej wywołanej emisji otoakustycznej (TEOAE). Wśród 7 dzieci z niedosłuchem odbiorczym w okresie niemowlęcym dodatkowo rozpoznano opóźnienie rozwoju psychoruchowego, poszerzenie układu komorowego. U jednego dziecka w badaniu USG uwidoczniono echa okołokomorowe, stwierdzono dodatkowo niedrożność dwunastnicy i cholestazę, ponadto u kolejnego dziecka już w 22. tyg. ciąży widoczne były zmiany w USG pod postacią: poszerzenia komór bocznych mózgu, wysięku w worku osierdziowym, małowodzia, ognisk hypoechogenicznych w wątrobie i jelitach. W grupie 5 dzieci z wrodzonym zakażeniem i prawidłowym słuchem zarejestrowano dodatkowe obciążenia w postaci: hiperbilirubinemii (18,21 mg/dl) – jedno dziecko, powiększenia wątroby i śledziony – jedno dziecko, jednostronnego porażenia nerwu twarzowego – dwoje dzieci. Tylko jedno dziecko z badanej grupy nie wykazywało uszkodzenia innych narządów. W grupie 7 dzieci z cytomegalią nabytą w audiometrii tonalnej progowej u wszystkich stwierdzono próg słuchu w granicach normy (10–20 dB), prawidłowe wyniki audiometrii impedancyjnej i próg słuchu w badaniu ABR na poziomie 15–20 dB. Mimo prawidłowego słuchu u 2 dzieci zdiagnozowano u nich opóźnienie rozwoju psychoruchowego, co prawdopodobnie nie miało związku z nabytym zakażeniem CMV.
Omówienie Rozpoznanie zakażenia cytomegalowirusem jest ciągle trudne ze względu na brak charakterystycznych objawów klinicznych i w większości przypadków bezobjawowy przebieg, a także na możliwość wystąpienia w tym okresie innych zakażeń. Trudności diagnostyczne dodatkowo pogłębia brak powszechnie dostępnej, swoistej i czułej metody diagnostycznej oraz brak przesiewowych badań prenatalnych. Tymczasem około 1% (zakres od 0,2–2,5%) ogółu noworodków ulega prenatalnemu zakażeniu cytomegalowirusem [1, 4, 10, 15, 16]. Poporodowa diagnostyka jest konieczna u noworodków, które po urodzeniu wykazują objawy choroby lub których matki przebyły pierwotne zakażenie w okresie ciąży. Wczesna diagnostyka poporodowa wrodzonego zakażenia polega na wykryciu wirusa w moczu, w surowicy lub ślinie noworodka w ciągu pierwszego tygodnia życia. W tym przypadku badania serologiczne w kierunku anty-CMV IgM ustępują znacznie pod względem czułości metodzie PCR,
161
ponieważ odpowiedź serologiczna może się ujawnić po 1–3 tygodni od zakażenia, co w wielu przypadkach uniemożliwia w pełni skuteczne leczenie [7, 10]. W USA wirus cytomegalii jest najczęstszą przyczyną zakażeń wrodzonych oraz uszkodzeń słuchu o charakterze odbiorczym, opóźnienia rozwoju umysłowego oraz mózgowego porażenia dziecięcego. Uważa się, że wystąpienie objawowej cytomegalii jest związane w 90% z ryzykiem ujawnienia się okulistycznych i audiologicznych uszkodzeń o różnym stopniu nasilenia. Natomiast u dzieci z utajonym zakażeniem ryzyko upośledzenia słuchu mieści się w granicach 10–15% [17–21]. Niedosłuch w przebiegu wrodzonej infekcji CMV może być jednostronny lub obustronny, może ujawnić się tuż po urodzeniu, jak i w pierwszych latach życia. Stopień niedosłuchu jest różny od średniego do głębokiego, o przebiegu zmiennym, jak i stopniowo pogarszającym się. Z tego powodu ponad połowa przypadków nie jest wykrywana podczas przesiewowych badań noworodków [21]. Ostatnie doniesienia wskazują, że u 21% dzieci niedosłuch rozpoznawany jest w okresie noworodkowym, natomiast u 25% dopiero w 4. roku życia [22, 24]. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Polsce metodą otoemisji akustycznej wywołanej trzaskiem – TOAE, brak odpowiedzi stwierdzono u 12,04% noworodków. Uważa się, że badanie jedynie noworodków z grupy ryzyka nie wykrywa około 25–40% dzieci z niedosłuchem, a badanie przesiewowe wszystkich noworodków nie wykrywa około 20–25% dzieci z niedosłuchem, który ujawnia się w pierwszym roku życia [25]. W przypadku zakażeń wewnątrzmacicznych u około 60% noworodków dochodzi do bezpośredniego uszkodzenia struktur ucha wewnętrznego, co skutkuje utratą słuchu o charakterze postępującym, a u około 30% dzieci może prowadzić do głuchoty. Dollard i wsp. [26] odnotowali odbiorcze uszkodzenie słuchu u 14,1% dzieci z wrodzonym zakażeniem CMV, natomiast Fowler i Boppana [24] podobne zaburzenie wykryli u 41% dzieci z objawami wrodzonego zakażenia. Według innych autorów, u 30–50% dzieci z klinicznymi cechami infekcji CMV występuje niedosłuch odbiorczy, a tylko u 8–12% w przypadkach bezobjawowej infekcji [17, 18, 21–24, 26, 27]. W naszym materiale spośród 25 dzieci (18 z wrodzonym, 7 z nabytym zakażeniem CMV) niedosłuch stwierdzono tylko u 13 (72,2%) dzieci z wrodzonym zakażeniem. Być może dalsza obserwacja wykaże późne następstwa wrodzonego zakażenia, na co zwraca się uwagę we wszystkich doniesieniach. Zaburzenia rozwoju spowodowane uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego i innych narządów zmysłów mogą wystąpić także u dzieci, które urodziły się bez objawów klinicznych. W badanej grupie dzieci z wrodzonym zakażeniem CMV dotyczyło to jednego dziecka. Pierwotne zakażenie u matki przebiega najczęściej bezobjawowo, stąd konieczność badań przesiewowych w celu uniknięcia transmisji zakażenia na płód, które prowadzi do jego nieodwracalnych uszkodzeń. Brak identyfikacji zakażenia u ciężarnej może skutkować zakażeniem prenatalnym, jak i postnatalnym, ponieważ ślina oraz pokarm matki są najczęstszym źródłem zakażenia po urodzeniu. Zakażenie, które nastąpiło po urodzeniu, częściej przybiera łagodniejszą postać i może przebiegać bezobjawowo [28, 29]. Znalazło to
162
pediatria polska 88 (2013) 159–163
potwierdzenie w prezentowanej pracy, gdzie u dzieci z nabytą postacią zakażenia nie stwierdzono ubytków słuchu, jednak ze względu na małą grupę badanych szersze wnioskowanie nie jest możliwe. Doświadczenia własne wskazują, że chociaż w Polsce coraz częściej wykonuje się swoiste badania laboratoryjne dla rozpoznania zakażenia wrodzonego, to jednak w większości przypadków ma to miejsce już po okresie noworodkowym. Według większości autorów, wykrycie wirusa w pierwszych 3 tygodniach życia dziecka stanowi potwierdzenie zakażenia wrodzonego, natomiast stwierdzenie zakażenia pomiędzy 4. a 12. tygodniem życia wskazuje na prawdopodobnie wrodzone zakażenie [1, 30–32, 34]. Powyższa sytuacja stanowi trudność w ustaleniu faktycznego czasu zakażenia i analizy rzeczywistego ryzyka zakażenia wertykalnego. Ponieważ rozpoznanie wrodzonego zakażenia CMV stawiane jest często zbyt późno, wydaje się, że konieczne jest wprowadzenie przesiewowych badań ciężarnych w celu jak najwcześniejszej identyfikacji zakażonych noworodków oraz wdrożenia odpowiedniego postępowania profilaktyczno-terapeutycznego. W leczeniu wrodzonej choroby cytomegalowirusowej lekiem z wyboru jest gancyklowir, niecykliczny analog dezoksyguanozyny, którego podawanie, zwłaszcza u niemowląt, jest kontrowersyjne z powodu dużej toksyczności. Badania prowadzone w ostatnich latach w ośrodkach klinicznych w USA pokazały, że gancyklowir podawany przez 6 tygodni noworodkom chorym na wrodzoną, objawową cytomegalię zmniejsza ryzyko wystąpienia wad słuchu. Jednakże podczas leczenia konieczne jest monitorowanie wskaźników hematologicznych oraz czynności nerek i wątroby. Innym lekiem podawanym w zakażeniach CMV jest foskarnet, który u 10–23% pacjentów wykazuje działanie neurotoksyczne. W ostatnich latach coraz częściej pojawiają się doniesienia na temat oporności szczepów CMV na dotychczas stosowane leki, dlatego też trwają badania nad nowymi pochodnymi, takimi jak: Cidowir, Lobucowir czy Valganciclowir. Trwają również prace nad opracowywaniem szczepionki przeciwko cytomegalowirusowi. Jednak ze względu na liczne mutacje wirusa oraz możliwość nadkażenia nowym szczepem, nawet w przypadku przeprowadzenia uodporniania czynnego, istnieje ryzyko ponownego zakażenia. Wobec powyższego nadal bardzo ważne pozostają działania prewencyjne, takie jak odpowiednie nawyki higieniczne oraz unikanie zmian partnerów seksualnych przez kobiety w wieku rozrodczym. Aby uniknąć uszkodzenia słuchu rozwijającego się późno u dzieci z grupy ryzyka w przebiegu zakażenia wirusem CMV, wskazane jest objęcie tych osób stałą opieką audiologiczną [7, 10, 27, 33–37].
Wnioski Wrodzone zakażenie cytomegalowirusem obciążone jest dużym ryzykiem uszkodzenia słuchu. W naszych badaniach ubytki słuchu stwierdzono u 72,7% dzieci z wrodzoną postacią zakażenia, nie stwierdzono ich u dzieci z zakażeniem nabytym w okresie postnatalnym. U dzieci z wrodzoną, jak i nabytą, postacią choroby wskazana jest stała opieka audiologiczna do czasu zakończenia okresu rozwoju mowy,
ze względu na ryzyko rozwoju opóźnionego uszkodzenia słuchu nawet w przypadku braku objawów po urodzeniu. Rozpoznanie wrodzonego zakażenia CMV ustalane jest zbyt późno, dlatego też konieczne jest wprowadzenie przesiewowych badań kobiet ciężarnych w celu wczesnej identyfikacji zakażonych noworodków i podjęcia stosownej interwencji terapeutycznej.
Wkład autorów/Authors' contribution TW-G, WK – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. DS-S, JS-D – zebranie i interpretacja danych, przygotowanie literatury. MŚ, TG – zebranie i interpretacja danych.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalną Komisję Bioetyki, a ich uczestnicy wyrazili zgodę na udział.
pi smiennictwo/references
[1] Barałkiewicz G, Juszczyk J. Zakażenie wirusem cytomegalii – przegląd zagadnienia. Hepatol Pol 1996;3:239–245. [2] Lipka B, Milewska-Bobula B, Idzik M, Marciński P, Dunin-Wąsowicz D, Kassur-Siemieńska B, et al. Zmiany w narządzie wzroku i słuchu u dzieci z wrodzoną toksoplazmozą i cytomegalią. Post Neonatol 2002;2: 62–65. [3] Idzik M, Milewska-Bobula B, Augustynowicz E, Vogtt E, Ochalska M. Zakażenie ludzkim wirusem cytomegalii (HCMV) w okresie przed i po urodzeniu ze szczególnym uwzględnieniem dróg zakażenia. Pediatr Pol 1996;71:517–521. [4] Stagno Sa. W: Remington JS, Klein JO, reds. Cytomegalovirus, infectious diseases of the fetus and newborn infant. ed. 3. Philadelphia: W.B. Saunders; 1990. p. 241–281. [5] Myśliwiec H, Serwin AB, Chodynicka B. Odmatczyne zakażenie wirusem cytomegalii. Prz Dermatol 2003;90: 207–210. [6] Milewska-Bobula B, Lipka B. Cytomegalia wrodzona – postępy w rozpoznawaniu i leczeniu. Prz Epidemiol 2009;63:79–83. [7] Woźniakowska-Gęsicka T, Wróblewska W, Wiśniewska-Ligier M. Rola wirusa cytomegalii w patologii wieku rozwojowego. Pediatr Pol 2006;81:674–678.
pediatria polska 88 (2013) 159–163
[8] Dworsky M, Yow M, Stagno S, Pass RF, Alford C. Cytomegalovirus infection of breast milk and transmission in infancy. Pediatrics 1983;72:295–299. [9] Wróblewska W, Woźniakowska-Gęsicka T, Wiśniewska-Ligier M, Kiciński P. Trudności diagnostyczne wrodzonych i nabytych zakażeń cytomegalowirusowych u dzieci. Klin Pediatr 2008;16:8–12. [10] Rokicka-Milewska R, Pacholska J, Lukowska K, Paciorkiewicz W, Jastrzębska M. Cytomegalovirus infection in children with blood diseases. Acta Haematol Pol 1992;23:191–195. [11] Szumera B, Lalik B, Szlęk R. Współczesne osiągnięcia w badaniach nad cytomegalią. Prz Pediatr 2006;36(1):51–63. [12] Luban NL, Wiliams AE, MacDonald MG, Mikesell GT, Williams KM, Sacher RA. Low incidence of acquired cytomegalovirus infection in neonates transfused with washed red blood cells. Am J Dis Child 1987;141:416–419. [13] Bowden RA. Transfusion – transmitted cytomegalovirus infection. Transfus Med II 1995;9:155–156. [14] Barbi M, Binda S, Caroppa S, Amborestti U, Corbetta C, Sergi P. A wider role for congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. Pediatr Infect Dis J 2003;22:39–42. [15] Wojculewicz J, Wierzba J, Jańczewska I, Irga N, Czajkowska T. Skąpa i bezobjawowa postać zakażenia wirusem cytomegalii u noworodków – obserwacje własne. Post Neonatol 2002;(supl 2):182–185. [16] Schleiss MR, Choo DI. Mechanisms of congenital cytomegalovirus-induced deafness. Drug Discovery Today Dis Mech 2006;3:105–113. [17] Ogawa H, Suzutani T, Baba Y, Koyano S, Nozawa N, Ishibashi K, et al. Etiology of severe sensorineural hearing loss in children: independent impact of congenital cytomegalovirus infection and GJB2 mutations. J Infect Dis 2007;195:782–788. [18] Dahle AJ, Fowler KB, Wright JV, Boppena SB, Britt WJ, Pass RF. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am Acad Audiol 2000;11:283–290. [19] Demmler GJ. Infections diseases Society of America and centers for disease control. Rev Infect Dis 1991;13:315–329. [20] Ross S, Fowler K, Ashrith G, Stagno S, Britt W, Pass R, et al. Hearing loss In children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr 2006;148:332–336. [21] Fowler KB, Dahle AJ, Boppana SB, Pass RF. Newborn hearing screening: will children with hearing loss due to congenital cytomegalovirus infection be missed? J Pediatr 1999;135: 60–64. [22] Grosse SD, Dollard SC, Ross DS. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative assessment. J Clin Virol 2008;41:57–63. [23] Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening – a silent revolution. N Engl J Med 2006;18(354):2151–2164.
163
[24] Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit. J Clin Virol 2006;35:226–231. [25] Skarżyński H, Mueller-Malesińska M. Wczesne wykrywanie uszkodzeń słuchu u noworodków i niemowląt. Przew Lek 2001;4:111–118. [26] Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17:355–363. [27] Malarowska M, Mazur-Melewska K, Mania A, Kemnitz P, Cudnoch K, Kowala-Piaskowska A, et al. Charakterystyka kliniczna cytomegalii wrodzonej i nabytej u dzieci na podstawie własnych obserwacji. Prz Pediatr 2009;39(3): 178–182. [28] Gratacap-Cavalier B, Bosson JL, Morand P, Dutertre P, Chanzy B, Jouk PS, et al. Cytomegalovirus seroprevalence in French pregnant women: parity and place of birth as major predictive factors. Eur J Epidemiol 1998;14:147–152. [29] Ljungman P, Plotkin SA. Workshop on CMV disease, definitions, clinical severity scores, and new syndromes. Scand J Infect Dis 1995;99:87–89. [30] Lebensztejn DM, Kaczmarski M, Sienkiewicz D, Kreczko S, Tryniszewska E. Obraz kliniczny zakażeń wirusem cytomegalii u dzieci. Pediatr Pol 1999;74:171–175. [31] Liberek A, Rytlewska M, Szlagatys-Sidorkiewicz A, Bako W, Łuczak G, Sikorska-Wiśniewska G, et al. Cytomegalovirus disease in neonates and infants – clinical presentation, diagnostic and therapeutic problems – own experience. Med Sci Monit 2002;8:815–820. [32] Milewska-Bobula B, Idzik M. Rozpoznawanie i leczenie zakażeń wirusem cytomegalii u noworodków i niemowląt. Nowa Pediatr 1997;3:10–12. [33] Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003;143:16–25. [34] Leśnikowski Z, Paradowska E, Przepiórkiewicz M, Olejniczak AB, Emery VC. Leki przeciwko ludzkiemu wirusowi cytomegalii. Pol Merk Lek 2002;13(75):242–249. [35] Nigro G, Sali E, Anceschi MM, Mazzocco M, Maranghi L, Clerico A, et al. Foscarnet therapy for congenital cytomegalovirus liver fibrosis following prenatal ascites. J Matern Fetal Neonatal Med 2004;15:325–329. [36] Lackner A, Achman A, Alborno T, Moser M, Engele H, Raggam RB, et al. Effect on hearing of ganciclovir therapy for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: four to 10 year follow up. J Laryngol Otol 2009;123:391–396. [37] Rosentathal L, Fowler K, Boppana W, Britt J, Pass RF, Schmid SD, et al. Cytomegalovirus Shedding and delayed sensorineural hearing loss. Results from longitudinal follow-up of children with a congenital infection. Pediatr Infec Dis J 2009;28(6):515–520.
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Artykuł oryginalny/Original research article
Wpływ zakażenia cytomegalowirusem na stan słuchu u dzieci The influence of cytomegalovirus infection on the hearing status in children Dorota Sułat-Syncerek 1, Jolanta Sobolewska-Dryjańska 1, Małgorzata Śmiechura 2, Tomasz Gęsicki 2, Wiesław Konopka 2,3, Teresa Woźniakowska-Gęsicka 1,* 1
III Klinika Pediatrii, Instytut ,,Centrum Zdrowia Matki Polki’’ w Łodzi, Poland Klinika Otolaryngologii, Instytut ,,Centrum Zdrowia Matki Polki’’ w Łodzi, Poland 3 Zakład Audiologii, Foniatrii i Otolaryngologii Dziecięcej UM w Łodzi, Poland 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Introduction: Hearing loss is a frequent complication of congenital infection with cytome-
Otrzymano: 04.12.2012
galovirus (CMV), present in approximately 10–15%, and about 30–60% of all infected, and
Zaakceptowano: 08.01.2013
children with symptomatic form of infection, respectively. Hypoacusis in the course of
Dostępne online: 11.01.2013
congenital CMV infection may be uni-, and bilateral, with symptoms occurring immediately after birth, or in the first year of living. The degree of hearing loss is various, ranging from medium to severe, with impairment in high frequencies, its course being variable
Słowa kluczowe: utrata słuchu cytomegalowirus
or gradually worsening. The aim of the study was evaluation of hearing among children
dzieci
25 children with cytomegalovirus infection diagnosed by serologic tests and PCR analysis
with cytomegalovirus infection. Materials and methods: The study involved a group of of viral genetic material in blood and urine. In 18 and 7 children, congenital and acquired
Keywords: Hearing loss Cytomegalovirus Children
CMV infection was diagnosed, respectively. All children underwent pediatric and laryngological examination aimed at excluding any abnormalities involving ears, nose, pharynx. Audiometric evaluation consisted on pure-tone threshold audiometry, ABR (Auditory Brainstem Response), transiently evoked otoacoustic emissions (TEOAE) and impedance audiometry. Results: In 10 children with congenital CMV infection bilateral, diagnosed bilateral sensorineural hearing loss were diagnosed. There were children with retarded psychomotor development, lesions in central nervous system (CNS). In 5 children there was no hearing impairment in spite of CMV infection symptoms from other organs. In all children with CMV infection acquired after birth the hearing was normal. Conclusions: The congenital CMV infection affects hearing negatively. Audiological care is recommended in all children with congenital and acquired cytomegalovirus infection until the end of speech development period, since hearing loss may also occur in asymptomatic infection (congenital and acquired). Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
* Adres do korespondencji: III Klinika Pediatrii, Instytut ,,Centrum Zdrowia Matki Polki’’, ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź. Tel.: +48 42 271 21 12; fax: +48 42 271 14 41. Adres email: [email protected] (T. Woźniakowska-Gęsicka). 0031-3939/$ – see front matter . Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2013.01.003
160
pediatria polska 88 (2013) 159–163
Wstęp Ludzki wirus cytomegalii (HCMV) jest szeroko rozpowszechnionym patogenem, który u ludzi ze sprawnym układem odpornościowym ma niewielkie znaczenie kliniczne, natomiast u pacjentów z obniżoną odpornością, u płodów i najmłodszych dzieci może powodować ciężkie, zagrażające życiu schorzenie. Specyficznym problemem klinicznym są zakażenia noworodków, będące następstwem infekcji wrodzonej lub okołoporodowej. Jest to najczęstsza droga rozwoju zakażenia. Badania epidemiologiczne wykazują, że prawie 90% kobiet w wieku prokreacyjnym miało immunogenny kontakt z wirusem cytomegalii, o czym świadczy obecność swoistych przeciwciał [1, 2]. Ryzyko zakażenia płodu podczas ciąży zależy od typu infekcji u matki. W pierwotnym zakażeniu ciężarnych ok. 30–40% płodów ulega zakażeniu wewnątrzmacicznemu, podczas gdy w zakażeniach wtórnych (reinfekcja/reaktywacja) – tylko 0,2–1,8% [3, 4, 6]. Do zakażenia płodu może dojść w każdym trymestrze ciąży, chociaż ryzyko zakażenia wzrasta w miarę jej trwania [4, 5]. Na skutek zakażenia wirusem cytomegalii w życiu płodowym może dojść do resorpcji embrionu, poronienia, urodzenia martwego płodu, opóźnienia wzrastania wewnątrzmacicznego, porodu przedwczesnego, objawowego zakażenia wrodzonego i przetrwałego zakażenia postnatalnego. Obraz kliniczny wrodzonej cytomegalii u noworodków i niemowląt jest bardzo zróżnicowany i zależy od okresu, w którym doszło do zakażenia [6]. U ponad 90% dzieci z wodzonym zakażeniem w okresie noworodkowym nie występują żadne objawy kliniczne choroby, natomiast w 10% przypadków zakażenie CMV powoduje ciężkie schorzenie z ryzykiem śmiertelności wynoszącym 10–30%. Noworodki z objawową postacią zakażenia w chwili porodu mogą wykazywać cechy zaburzonego wewnątrzmacicznego wzrastania płodu, zapalenie wątroby z żółtaczką i hepatosplenomegalią, trombocytopenię z wybroczynami, zapalenie płuc i ciężkie uszkodzenie układu nerwowego z małogłowiem, zwapnieniami śródmózgowymi, zapalenie siatkówki i naczyniówki, a także uszkodzenie słuchu. Następstwa ze strony ośrodkowego układu nerwowego i narządu zmysłów mogą wystąpić także u dzieci, które urodziły się bez objawów chorobowych. U ok. 10–17% w późniejszym okresie obserwuje się głuchotę, zaburzenia psychomotoryczne lub upośledzenie rozwoju umysłowego [1, 2, 4, 8]. Do zakażenia może dojść w okresie okołoporodowym, zarówno w trakcie przechodzenia przez kanał rodny CMV-pozytywnej matki, jak i podczas karmienia piersią, oraz przez kontakt z matką wydalającą wirusa ze śluzem szyjkowym, śliną lub moczem, jeśli nie przestrzega ona zasad higieny. Ponad 30% seropozytywnych kobiet wydziela CMV z mlekiem do roku po porodzie (głównie od 2 do 4 miesiąca) [3, 9]. Również u zakażonych dzieci przez długi okres stwierdza się obecność wirusa w moczu i drogach oddechowych, co powoduje jego rozpowszechnianie w populacji małych dzieci, szczególnie w zamkniętych środowiskach (żłobki, przedszkola, szpitale) [10, 11]. Innym czynnikiem zakażenia CMV, niezależnym od wieku, są przetoczenia krwi. Możliwość zakażenia wzrasta proporcjonalnie do liczby przetoczonych jednostek krwi
i liczby seropozytywnych dawców [3, 7, 12, 13]. Szczególną grupę ryzyka stanowią osoby poddawane zabiegom transplantacji narządów. Ulegają one zakażeniu pierwotnemu lub wtórnemu. Źródłem pierwotnego zakażenia może być nie tylko przeszczep, ale też krew używana do przetoczeń i środowisko oddziału intensywnej terapii. Częstość zakażeń pierwotnych jest oceniana na około 70%, ale nie u wszystkich zakażonych rozwija się choroba [7, 12, 14]. Celem pracy była ocena słuchu u dzieci z zakażeniem cytomegalowirusem.
Materiał i metody Badaniami objęto 25 dzieci (10 chłopców i 15 dziewczynek) w wieku od 6. miesiąca do 12. roku życia, leczonych w III Klinice Pediatrii i Poradni Chorób Infekcyjnych ICZMP w Łodzi. Rozpoznanie aktywnego zakażenia cytomegalowirusowego ustalono na podstawie obrazu klinicznego, badań serologicznych i molekularnych. Swoiste przeciwciała antyCMV oznaczono metodą immunoenzymatyczną ELISA. Obecność materiału genetycznego wirusa (CMV DNA) w surowicy lub moczu wykazano przy użyciu polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR). U wszystkich matek przeprowadzono szczegółowy wywiad odnośnie do przebiegu ciąży, porodu i okresu wczesnodziecięcego, a także obecnego stanu zdrowia dziecka. Analizując wywiad i czas wystąpienia klinicznych i serologicznych wskaźników zakażenia, u 18 dzieci rozpoznano wrodzoną cytomegalię, a u 7 nabytą. U wszystkich dzieci wykonano pełne badanie pediatryczne oraz laryngologiczne (u 18 z wrodzonym zakażeniem i u 7 z nabytym) celem wykluczenia nieprawidłowości w zakresie uszu, nosa i gardła. Następnie wykonano audiologiczną ocenę słuchu określającą rodzaj, stopień i lokalizację uszkodzenia. Diagnostyka audiologiczna obejmowała badanie audiometrią tonalną progową dla przewodnictwa powietrznego dla częstotliwości 125–8000 Hz i przewodnictwa kostnego dla częstotliwości 250–4000 Hz. Badanie audiometrii impedancyjnej przeprowadzono, rejestrując tympanogram i odruch z mięśnia strzemiączkowego. Stosowano pobudzenie ipsii kontrlateralne przy tonie próbnym sondy 226 Hz. Przeprowadzono rejestrację wywołanych potencjałów słuchowych z pnia mózgu (ABR; Auditory Brainstem Respons) oraz otoemisji akustycznej wywołanej trzaskiem (TEOAE; Transiently Evoked Otoacoustic Emissions).
Wyniki W grupie 18 dzieci z wrodzonym zakażeniem CMV u 13 (9 dziewczynek, 4 chłopców) rozpoznano obustronny głęboki niedosłuch odbiorczy. U 10 dzieci z tej grupy z cechami głębokiego niedosłuchu podczas badania audiometrią tonalną progową w badaniu ABR nie uzyskano powtarzalnych odpowiedzi na bodziec dźwiękowy o natężeniu 80 dB dla ucha prawego i lewego. Obecność fali V stwierdzono obustronnie przy natężeniu bodźca 90 dB. Nie zarejestrowano w tej grupie odpowiedzi TEOAE. U trojga dzieci badaniem ABR stwierdzono obustronnie brak powtarzalnych odpowiedzi z pnia
pediatria polska 88 (2013) 159–163
mózgu na trzask o natężeniu 100 dB. Nie zarejestrowano również wywołanej emisji otoakustycznej (TEOAE). Badanie z zastosowaniem audiometrii impedancyjnej wykazało obecność tympanogramów typu A oraz brak odruchów strzemiączkowych zarówno przy stymulacji ipsi-, jak i kontrlateralnej u wszystkich osób z tej grupy. Słuch w granicach normy stwierdzono u 5 dzieci (3 dziewczynki, 2 chłopców) z wrodzoną cytomegalią, zarówno w badaniu audiometrią tonalną progową, jak i ABR – obecność fali V przy stymulacji bodźcem o natężeniu 20 dB, prawidłowych wynikach audiometrii impedancyjnej, jak i obecności prawidłowej wywołanej emisji otoakustycznej (TEOAE). Wśród 7 dzieci z niedosłuchem odbiorczym w okresie niemowlęcym dodatkowo rozpoznano opóźnienie rozwoju psychoruchowego, poszerzenie układu komorowego. U jednego dziecka w badaniu USG uwidoczniono echa okołokomorowe, stwierdzono dodatkowo niedrożność dwunastnicy i cholestazę, ponadto u kolejnego dziecka już w 22. tyg. ciąży widoczne były zmiany w USG pod postacią: poszerzenia komór bocznych mózgu, wysięku w worku osierdziowym, małowodzia, ognisk hypoechogenicznych w wątrobie i jelitach. W grupie 5 dzieci z wrodzonym zakażeniem i prawidłowym słuchem zarejestrowano dodatkowe obciążenia w postaci: hiperbilirubinemii (18,21 mg/dl) – jedno dziecko, powiększenia wątroby i śledziony – jedno dziecko, jednostronnego porażenia nerwu twarzowego – dwoje dzieci. Tylko jedno dziecko z badanej grupy nie wykazywało uszkodzenia innych narządów. W grupie 7 dzieci z cytomegalią nabytą w audiometrii tonalnej progowej u wszystkich stwierdzono próg słuchu w granicach normy (10–20 dB), prawidłowe wyniki audiometrii impedancyjnej i próg słuchu w badaniu ABR na poziomie 15–20 dB. Mimo prawidłowego słuchu u 2 dzieci zdiagnozowano u nich opóźnienie rozwoju psychoruchowego, co prawdopodobnie nie miało związku z nabytym zakażeniem CMV.
Omówienie Rozpoznanie zakażenia cytomegalowirusem jest ciągle trudne ze względu na brak charakterystycznych objawów klinicznych i w większości przypadków bezobjawowy przebieg, a także na możliwość wystąpienia w tym okresie innych zakażeń. Trudności diagnostyczne dodatkowo pogłębia brak powszechnie dostępnej, swoistej i czułej metody diagnostycznej oraz brak przesiewowych badań prenatalnych. Tymczasem około 1% (zakres od 0,2–2,5%) ogółu noworodków ulega prenatalnemu zakażeniu cytomegalowirusem [1, 4, 10, 15, 16]. Poporodowa diagnostyka jest konieczna u noworodków, które po urodzeniu wykazują objawy choroby lub których matki przebyły pierwotne zakażenie w okresie ciąży. Wczesna diagnostyka poporodowa wrodzonego zakażenia polega na wykryciu wirusa w moczu, w surowicy lub ślinie noworodka w ciągu pierwszego tygodnia życia. W tym przypadku badania serologiczne w kierunku anty-CMV IgM ustępują znacznie pod względem czułości metodzie PCR,
161
ponieważ odpowiedź serologiczna może się ujawnić po 1–3 tygodni od zakażenia, co w wielu przypadkach uniemożliwia w pełni skuteczne leczenie [7, 10]. W USA wirus cytomegalii jest najczęstszą przyczyną zakażeń wrodzonych oraz uszkodzeń słuchu o charakterze odbiorczym, opóźnienia rozwoju umysłowego oraz mózgowego porażenia dziecięcego. Uważa się, że wystąpienie objawowej cytomegalii jest związane w 90% z ryzykiem ujawnienia się okulistycznych i audiologicznych uszkodzeń o różnym stopniu nasilenia. Natomiast u dzieci z utajonym zakażeniem ryzyko upośledzenia słuchu mieści się w granicach 10–15% [17–21]. Niedosłuch w przebiegu wrodzonej infekcji CMV może być jednostronny lub obustronny, może ujawnić się tuż po urodzeniu, jak i w pierwszych latach życia. Stopień niedosłuchu jest różny od średniego do głębokiego, o przebiegu zmiennym, jak i stopniowo pogarszającym się. Z tego powodu ponad połowa przypadków nie jest wykrywana podczas przesiewowych badań noworodków [21]. Ostatnie doniesienia wskazują, że u 21% dzieci niedosłuch rozpoznawany jest w okresie noworodkowym, natomiast u 25% dopiero w 4. roku życia [22, 24]. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Polsce metodą otoemisji akustycznej wywołanej trzaskiem – TOAE, brak odpowiedzi stwierdzono u 12,04% noworodków. Uważa się, że badanie jedynie noworodków z grupy ryzyka nie wykrywa około 25–40% dzieci z niedosłuchem, a badanie przesiewowe wszystkich noworodków nie wykrywa około 20–25% dzieci z niedosłuchem, który ujawnia się w pierwszym roku życia [25]. W przypadku zakażeń wewnątrzmacicznych u około 60% noworodków dochodzi do bezpośredniego uszkodzenia struktur ucha wewnętrznego, co skutkuje utratą słuchu o charakterze postępującym, a u około 30% dzieci może prowadzić do głuchoty. Dollard i wsp. [26] odnotowali odbiorcze uszkodzenie słuchu u 14,1% dzieci z wrodzonym zakażeniem CMV, natomiast Fowler i Boppana [24] podobne zaburzenie wykryli u 41% dzieci z objawami wrodzonego zakażenia. Według innych autorów, u 30–50% dzieci z klinicznymi cechami infekcji CMV występuje niedosłuch odbiorczy, a tylko u 8–12% w przypadkach bezobjawowej infekcji [17, 18, 21–24, 26, 27]. W naszym materiale spośród 25 dzieci (18 z wrodzonym, 7 z nabytym zakażeniem CMV) niedosłuch stwierdzono tylko u 13 (72,2%) dzieci z wrodzonym zakażeniem. Być może dalsza obserwacja wykaże późne następstwa wrodzonego zakażenia, na co zwraca się uwagę we wszystkich doniesieniach. Zaburzenia rozwoju spowodowane uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego i innych narządów zmysłów mogą wystąpić także u dzieci, które urodziły się bez objawów klinicznych. W badanej grupie dzieci z wrodzonym zakażeniem CMV dotyczyło to jednego dziecka. Pierwotne zakażenie u matki przebiega najczęściej bezobjawowo, stąd konieczność badań przesiewowych w celu uniknięcia transmisji zakażenia na płód, które prowadzi do jego nieodwracalnych uszkodzeń. Brak identyfikacji zakażenia u ciężarnej może skutkować zakażeniem prenatalnym, jak i postnatalnym, ponieważ ślina oraz pokarm matki są najczęstszym źródłem zakażenia po urodzeniu. Zakażenie, które nastąpiło po urodzeniu, częściej przybiera łagodniejszą postać i może przebiegać bezobjawowo [28, 29]. Znalazło to
162
pediatria polska 88 (2013) 159–163
potwierdzenie w prezentowanej pracy, gdzie u dzieci z nabytą postacią zakażenia nie stwierdzono ubytków słuchu, jednak ze względu na małą grupę badanych szersze wnioskowanie nie jest możliwe. Doświadczenia własne wskazują, że chociaż w Polsce coraz częściej wykonuje się swoiste badania laboratoryjne dla rozpoznania zakażenia wrodzonego, to jednak w większości przypadków ma to miejsce już po okresie noworodkowym. Według większości autorów, wykrycie wirusa w pierwszych 3 tygodniach życia dziecka stanowi potwierdzenie zakażenia wrodzonego, natomiast stwierdzenie zakażenia pomiędzy 4. a 12. tygodniem życia wskazuje na prawdopodobnie wrodzone zakażenie [1, 30–32, 34]. Powyższa sytuacja stanowi trudność w ustaleniu faktycznego czasu zakażenia i analizy rzeczywistego ryzyka zakażenia wertykalnego. Ponieważ rozpoznanie wrodzonego zakażenia CMV stawiane jest często zbyt późno, wydaje się, że konieczne jest wprowadzenie przesiewowych badań ciężarnych w celu jak najwcześniejszej identyfikacji zakażonych noworodków oraz wdrożenia odpowiedniego postępowania profilaktyczno-terapeutycznego. W leczeniu wrodzonej choroby cytomegalowirusowej lekiem z wyboru jest gancyklowir, niecykliczny analog dezoksyguanozyny, którego podawanie, zwłaszcza u niemowląt, jest kontrowersyjne z powodu dużej toksyczności. Badania prowadzone w ostatnich latach w ośrodkach klinicznych w USA pokazały, że gancyklowir podawany przez 6 tygodni noworodkom chorym na wrodzoną, objawową cytomegalię zmniejsza ryzyko wystąpienia wad słuchu. Jednakże podczas leczenia konieczne jest monitorowanie wskaźników hematologicznych oraz czynności nerek i wątroby. Innym lekiem podawanym w zakażeniach CMV jest foskarnet, który u 10–23% pacjentów wykazuje działanie neurotoksyczne. W ostatnich latach coraz częściej pojawiają się doniesienia na temat oporności szczepów CMV na dotychczas stosowane leki, dlatego też trwają badania nad nowymi pochodnymi, takimi jak: Cidowir, Lobucowir czy Valganciclowir. Trwają również prace nad opracowywaniem szczepionki przeciwko cytomegalowirusowi. Jednak ze względu na liczne mutacje wirusa oraz możliwość nadkażenia nowym szczepem, nawet w przypadku przeprowadzenia uodporniania czynnego, istnieje ryzyko ponownego zakażenia. Wobec powyższego nadal bardzo ważne pozostają działania prewencyjne, takie jak odpowiednie nawyki higieniczne oraz unikanie zmian partnerów seksualnych przez kobiety w wieku rozrodczym. Aby uniknąć uszkodzenia słuchu rozwijającego się późno u dzieci z grupy ryzyka w przebiegu zakażenia wirusem CMV, wskazane jest objęcie tych osób stałą opieką audiologiczną [7, 10, 27, 33–37].
Wnioski Wrodzone zakażenie cytomegalowirusem obciążone jest dużym ryzykiem uszkodzenia słuchu. W naszych badaniach ubytki słuchu stwierdzono u 72,7% dzieci z wrodzoną postacią zakażenia, nie stwierdzono ich u dzieci z zakażeniem nabytym w okresie postnatalnym. U dzieci z wrodzoną, jak i nabytą, postacią choroby wskazana jest stała opieka audiologiczna do czasu zakończenia okresu rozwoju mowy,
ze względu na ryzyko rozwoju opóźnionego uszkodzenia słuchu nawet w przypadku braku objawów po urodzeniu. Rozpoznanie wrodzonego zakażenia CMV ustalane jest zbyt późno, dlatego też konieczne jest wprowadzenie przesiewowych badań kobiet ciężarnych w celu wczesnej identyfikacji zakażonych noworodków i podjęcia stosownej interwencji terapeutycznej.
Wkład autorów/Authors' contribution TW-G, WK – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. DS-S, JS-D – zebranie i interpretacja danych, przygotowanie literatury. MŚ, TG – zebranie i interpretacja danych.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalną Komisję Bioetyki, a ich uczestnicy wyrazili zgodę na udział.
pi smiennictwo/references
[1] Barałkiewicz G, Juszczyk J. Zakażenie wirusem cytomegalii – przegląd zagadnienia. Hepatol Pol 1996;3:239–245. [2] Lipka B, Milewska-Bobula B, Idzik M, Marciński P, Dunin-Wąsowicz D, Kassur-Siemieńska B, et al. Zmiany w narządzie wzroku i słuchu u dzieci z wrodzoną toksoplazmozą i cytomegalią. Post Neonatol 2002;2: 62–65. [3] Idzik M, Milewska-Bobula B, Augustynowicz E, Vogtt E, Ochalska M. Zakażenie ludzkim wirusem cytomegalii (HCMV) w okresie przed i po urodzeniu ze szczególnym uwzględnieniem dróg zakażenia. Pediatr Pol 1996;71:517–521. [4] Stagno Sa. W: Remington JS, Klein JO, reds. Cytomegalovirus, infectious diseases of the fetus and newborn infant. ed. 3. Philadelphia: W.B. Saunders; 1990. p. 241–281. [5] Myśliwiec H, Serwin AB, Chodynicka B. Odmatczyne zakażenie wirusem cytomegalii. Prz Dermatol 2003;90: 207–210. [6] Milewska-Bobula B, Lipka B. Cytomegalia wrodzona – postępy w rozpoznawaniu i leczeniu. Prz Epidemiol 2009;63:79–83. [7] Woźniakowska-Gęsicka T, Wróblewska W, Wiśniewska-Ligier M. Rola wirusa cytomegalii w patologii wieku rozwojowego. Pediatr Pol 2006;81:674–678.
pediatria polska 88 (2013) 159–163
[8] Dworsky M, Yow M, Stagno S, Pass RF, Alford C. Cytomegalovirus infection of breast milk and transmission in infancy. Pediatrics 1983;72:295–299. [9] Wróblewska W, Woźniakowska-Gęsicka T, Wiśniewska-Ligier M, Kiciński P. Trudności diagnostyczne wrodzonych i nabytych zakażeń cytomegalowirusowych u dzieci. Klin Pediatr 2008;16:8–12. [10] Rokicka-Milewska R, Pacholska J, Lukowska K, Paciorkiewicz W, Jastrzębska M. Cytomegalovirus infection in children with blood diseases. Acta Haematol Pol 1992;23:191–195. [11] Szumera B, Lalik B, Szlęk R. Współczesne osiągnięcia w badaniach nad cytomegalią. Prz Pediatr 2006;36(1):51–63. [12] Luban NL, Wiliams AE, MacDonald MG, Mikesell GT, Williams KM, Sacher RA. Low incidence of acquired cytomegalovirus infection in neonates transfused with washed red blood cells. Am J Dis Child 1987;141:416–419. [13] Bowden RA. Transfusion – transmitted cytomegalovirus infection. Transfus Med II 1995;9:155–156. [14] Barbi M, Binda S, Caroppa S, Amborestti U, Corbetta C, Sergi P. A wider role for congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. Pediatr Infect Dis J 2003;22:39–42. [15] Wojculewicz J, Wierzba J, Jańczewska I, Irga N, Czajkowska T. Skąpa i bezobjawowa postać zakażenia wirusem cytomegalii u noworodków – obserwacje własne. Post Neonatol 2002;(supl 2):182–185. [16] Schleiss MR, Choo DI. Mechanisms of congenital cytomegalovirus-induced deafness. Drug Discovery Today Dis Mech 2006;3:105–113. [17] Ogawa H, Suzutani T, Baba Y, Koyano S, Nozawa N, Ishibashi K, et al. Etiology of severe sensorineural hearing loss in children: independent impact of congenital cytomegalovirus infection and GJB2 mutations. J Infect Dis 2007;195:782–788. [18] Dahle AJ, Fowler KB, Wright JV, Boppena SB, Britt WJ, Pass RF. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am Acad Audiol 2000;11:283–290. [19] Demmler GJ. Infections diseases Society of America and centers for disease control. Rev Infect Dis 1991;13:315–329. [20] Ross S, Fowler K, Ashrith G, Stagno S, Britt W, Pass R, et al. Hearing loss In children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr 2006;148:332–336. [21] Fowler KB, Dahle AJ, Boppana SB, Pass RF. Newborn hearing screening: will children with hearing loss due to congenital cytomegalovirus infection be missed? J Pediatr 1999;135: 60–64. [22] Grosse SD, Dollard SC, Ross DS. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative assessment. J Clin Virol 2008;41:57–63. [23] Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening – a silent revolution. N Engl J Med 2006;18(354):2151–2164.
163
[24] Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit. J Clin Virol 2006;35:226–231. [25] Skarżyński H, Mueller-Malesińska M. Wczesne wykrywanie uszkodzeń słuchu u noworodków i niemowląt. Przew Lek 2001;4:111–118. [26] Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17:355–363. [27] Malarowska M, Mazur-Melewska K, Mania A, Kemnitz P, Cudnoch K, Kowala-Piaskowska A, et al. Charakterystyka kliniczna cytomegalii wrodzonej i nabytej u dzieci na podstawie własnych obserwacji. Prz Pediatr 2009;39(3): 178–182. [28] Gratacap-Cavalier B, Bosson JL, Morand P, Dutertre P, Chanzy B, Jouk PS, et al. Cytomegalovirus seroprevalence in French pregnant women: parity and place of birth as major predictive factors. Eur J Epidemiol 1998;14:147–152. [29] Ljungman P, Plotkin SA. Workshop on CMV disease, definitions, clinical severity scores, and new syndromes. Scand J Infect Dis 1995;99:87–89. [30] Lebensztejn DM, Kaczmarski M, Sienkiewicz D, Kreczko S, Tryniszewska E. Obraz kliniczny zakażeń wirusem cytomegalii u dzieci. Pediatr Pol 1999;74:171–175. [31] Liberek A, Rytlewska M, Szlagatys-Sidorkiewicz A, Bako W, Łuczak G, Sikorska-Wiśniewska G, et al. Cytomegalovirus disease in neonates and infants – clinical presentation, diagnostic and therapeutic problems – own experience. Med Sci Monit 2002;8:815–820. [32] Milewska-Bobula B, Idzik M. Rozpoznawanie i leczenie zakażeń wirusem cytomegalii u noworodków i niemowląt. Nowa Pediatr 1997;3:10–12. [33] Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, Demmler GJ, Dankner W, Shelton M, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003;143:16–25. [34] Leśnikowski Z, Paradowska E, Przepiórkiewicz M, Olejniczak AB, Emery VC. Leki przeciwko ludzkiemu wirusowi cytomegalii. Pol Merk Lek 2002;13(75):242–249. [35] Nigro G, Sali E, Anceschi MM, Mazzocco M, Maranghi L, Clerico A, et al. Foscarnet therapy for congenital cytomegalovirus liver fibrosis following prenatal ascites. J Matern Fetal Neonatal Med 2004;15:325–329. [36] Lackner A, Achman A, Alborno T, Moser M, Engele H, Raggam RB, et al. Effect on hearing of ganciclovir therapy for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: four to 10 year follow up. J Laryngol Otol 2009;123:391–396. [37] Rosentathal L, Fowler K, Boppana W, Britt J, Pass RF, Schmid SD, et al. Cytomegalovirus Shedding and delayed sensorineural hearing loss. Results from longitudinal follow-up of children with a congenital infection. Pediatr Infec Dis J 2009;28(6):515–520.