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Formes cliniques des cancers thoraciques
Cours du GOLF 2006
Formes cliniques des cancers thoraciques Mésothéliome pleural
P. Astoul
Résumé
Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital SainteMarguerite, Marseille, France. Correspondance : P. Astoul Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital SainteMarguerite, 70, bd Ste-Marguerite, Marseille, France. UPRES 3287, Faculté de Médecine La Timone, Université de la Méditerranée, Marseille, France. [email protected] Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S177-16S187 Doi : 10.1019/20064149
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive, rare, mais dont l’incidence augmente dans le monde du fait de l’utilisation massive d’amiante il y a plusieurs décennies, facteur représentant l’étiologie principale et dont la recherche de l’exposition doit être systématique devant toute suspicion ou confirmation. L’intérêt pour cette maladie augmente pour plusieurs raisons qui tiennent à l’augmentation de son incidence dans les deux prochaines décennies, la large exposition de plusieurs corps de métiers, les compensations au titre des maladies professionnelles et d’autres aspects médico-légaux, la notion d’exposition environnementale corrélée à la notion d’absence de seuil d’exposition et la forte médiatisation à ce titre (3 millions de page Internet consacrées au mésothéliome). L’intérêt médical pour cette maladie a également évolué passant d’un fatalisme quasiment exclusif à un réel investissement dans la prise en charge de cette maladie avec la notion de chirurgie acceptable, de nouvelles drogues cytotoxiques et associations efficaces, de l’émergence des biothérapies, de nouvelles modalités de radiothérapie et surtout du développement de stratégies multidisciplinaires concertées qui permettent actuellement de construire des essais prospectifs, comparatifs, randomisés qui faisaient largement défaut dans ce domaine. Mots-clés : Mésothéliome • Amiante • Plèvre • Thoracoscopie.
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Clinical types of thoracic cancer Pleural mesothelioma
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Summary Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare aggressive tumour, but the worldwide incidence is increasing on account of the extensive use of asbestos in the recent past. This is the principal aetiological factor and evidence of exposure should be sought in every case under investigation. Interest in this disease has increased for several reasons: the increase in incidence in the last twenty years, the heavy exposure of several groups of workers, claims for compensation for industrial disease and other medico-legal aspects, the question of environmental exposure with no threshold and the great media interest in the subject (3 million internet pages devoted to mesothelioma). Medical interest in this disease has evolved from almost total fatalism to a real interest in active management with acceptable surgery, new cytotoxic drugs and effective combinations, biological therapies, new modalities of radiotherapy and, above all, the development of multidisciplinary strategies to set up prospective randomised comparative trials which have been largely absent in this field. Key-words: Mesothelioma • Asbestos • Thoracoscopy
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Introduction Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive, rare, mais dont l’incidence augmente dans le monde du fait de l’utilisation massive d’amiante il y a plusieurs décennies, facteur représentant l’étiologie principale et dont la recherche de l’exposition doit être systématique devant toute suspicion ou confirmation. L’intérêt pour cette maladie augmente pour plusieurs raisons qui tiennent à l’augmentation de son incidence dans les deux prochaines décennies, la large exposition de plusieurs corps de métiers, les compensations au titre des maladies professionnelles et d’autres aspects médicolégaux, la notion d’exposition environnementale corrélée à la notion d’absence de seuil d’exposition, et la forte médiatisation à ce titre (3 millions de page Internet consacrées au mésothéliome). L’intérêt médical pour cette maladie a également évolué passant d’un fatalisme quasiment exclusif à un réel investissement dans la prise en charge de cette maladie avec la notion de chirurgie acceptable, de nouvelles drogues cytotoxiques et associations efficaces, de l’émergence des biothérapies, de nouvelles modalités de radiothérapie et surtout du développement de stratégies multidisciplinaires concertées qui 16S178
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permettent actuellement de construire des essais prospectifs, comparatifs, randomisés qui faisaient largement défaut dans ce domaine. Le but de cet article est de passer en revue les avancées récentes dans la compréhension de cette maladie, de son diagnostic et surtout de sa prise en charge. Les grades de recommandations proposés entre parenthèses sont issus des « Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’experts (CPLF, Nice 2006) » déjà publiées dans la Revue des Maladies Respiratoires.
Étiologie du mésothéliome L’amiante est le principal agent causal associé au MPM. Il existe deux principaux types de fibres d’amiante représentées par les amphiboles (longues et fines) et les chrysotiles, ces deux types étant actuellement considérés comme étant oncogènes, même si les fibres de type chrysotile le sont à un degré moindre [1]. Le MPM se développe au début à la surface du mésothélium de la plèvre pariétale, plutôt que de la plèvre viscérale par un mécanisme hypothétique consistant à un passage des fibres à travers la plèvre viscérale avec, pour conséquence, une érosion répétée, une agression de la plèvre pariétale entraînant une inflammation et des mécanismes de réparation conduisant à terme à l’oncogenèse [2]. Le virus simien 40 (SV40 DNA virus) a été impliqué comme cofacteur dans l’étiologie du MPM. Ce virus qui bloque les gènes suppresseurs des tumeurs, est un virus oncogène pour les cellules siminiennes et chez les rongeurs, et des séquences de DNA SV40 ont été trouvées dans des tumeurs osseuses et cérébrales, des lymphomes, des MPM ainsi que dans des lésions prolifératives atypiques superficielles et non invasives du mésothélium [3]. Ce virus SV40 aurait pu être transmis chez l’homme par le vaccin injectable antipoliomyélitique réalisé il y a 35 à 50 ans. Son rôle dans la genèse du MPM est cependant très controversé, car non démontré. Le MPM peut également, dans de rares cas, être causé par les radiations ionisantes et un petit nombre d’autres facteurs. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Le rôle de l’amiante comme principal agent étiologique du mésothéliome pleural est acquis. La relation doseeffet a été démontrée, sans qu’il soit possible d’identifier un niveau d’exposition cumulée en dessous duquel il n’existe pas d’excès de risque de la maladie. Il est donc recommandé de cibler les populations exposées à l’amiante comme principale population à risque (A).
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Il est recommandé de continuer les recherches sur les autres facteurs étiologiques potentiels, notamment dans les populations de sexe féminin, en raison de la moindre prévalence des expositions à l’amiante (A). Des facteurs de susceptibilité génétique pourraient contribuer au développement de mésothéliome. Cette hypothèse repose essentiellement sur des observations de cas familiaux de mésothéliomes. Néanmoins, actuellement il n’y a pas de gène candidat identifié prédisposant au mésothéliome.
Épidémiologie
Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : L’anamnèse professionnelle et environnementale est l’outil fondamental pour repérer les expositions à l’amiante. Elle devrait être systématiquement utilisée chez tout patient atteint de mésothéliome pleural (A). Son exploitation nécessite néanmoins une approche par des structures spécialisées comme les Consultations Spécialisées en Pathologie Professionnelle, lorsque les expositions à l’amiante ne sont pas évidentes (avis d’experts).
Tableau I.
Incidence du mésothéliome dans 11 pays industrialisés (d’après [5]).
Elle est étroitement liée à l’utilisation de l’amiante et Pays Cas Années Cas/million/an accompagne l’industrialisation, bien que des causes endémiques, Australie 490 2000 35 en particulier en Turquie, en rapport avec une exposition à l’érioFinlande 74 1999 18 nite aient été décrites [4]. L’épidémie de mésothéliome s’est déveFrance 750 1996 16 loppée depuis la Seconde Guerre mondiale, entretenue par la Allemagne 1 007 1997 15 large utilisation de l’amiante dans le secteur industriel (tableau I) Grande-Bretagne 1 595 1999 33 [5]. La latence entre le début de l’exposition et la découverte de Italie 930 1995 19 la maladie, le plus souvent supérieure à 30 ans, est une caractéPays-Bas 377 1997 30 ristique du MPM bien que des périodes plus courtes d’incubaNouvelle-Zélande 50 1996 18 tion ont été rapportées. En comparaison avec le cancer bronNorvège 48 1995 14 chique, le MPM n’est pas corrélé au tabagisme, car les Suède 105 2000 15 carcinogènes contenus dans la fumée du tabac n’atteignent proÉtats-Unis 2 800 2000 14 bablement pas le mésothélium et, à l’inverse de la relation cancer Tous les pays 8 236 18 bronchique-tabagisme, si le risque de MPM est proche de zéro dans les quinze premières années après le début de l’exposition, il augmente avec le temps tout au long de la vie [6]. Plombier, tuyauteur (8-71) 35 (a) / Essentiellement trois groupes de 9 (b) 18 / 6 Soudeur, oxycoupeur (8-72) sujets exposés à l’amiante peuvent être Tôlier, chaudronnier (8-73) 51 / 23 définis. Les sujets exposés soit directe45 / 20 Manœuvre n.c.a.* (9-99) ment à l’amiante de manière massive Ajusteur-monteur, installateur (8-41) 41 / 23 dans les mines par exemple, les tra16 / 8 Ebéniste (8-11) vailleurs dans les usines utilisant de 41 / 27 Ajusteur-monteur n.c.a* (8-49) OR significatif l’amiante ou ses dérivés, ou les autres traAgent de maîtrise (7-00) 33 / 26 vailleurs manipulant ces produits dans OR non significatif 21 / 17 Charpentier, menuisier (9-54) divers corps de métiers, comme l’a 18 / 16 Mécanicien véhicule à moteur (8-43) récemment précisé une étude réalisée par Conducteur machines-outils (8-34) l’Institut National de Veille Sanitaire 21 / 15 Odds ratio 0 1 2 3 4 5 6 7 (OR) dans le cadre du Projet national de Surveillance du Mésothéliome [7] (fig. 1 et * n.c.a. : non classé ailleurs 2), et dans 20 à 30 % des cas chez des (a) et (b) : nombre de cas et de témoins ayant travaillé au moins une fois dans la profession sujets exposés à l’amiante dans des situations multiples non connues ou accidenFig. 1. telles dans le cas ou des fibres d’amiante Risque de mésothéliome pleural par profession (879 hommes : 360 cas et 519 témoins ; sont rejetées dans l’atmosphère dans les nomenclature des professions CITP Ed. 1968) (PNSM, 2003) [7]. pays industrialisés [8].
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Les études moléculaires chez l’animal et l’homme mettent en évidence une susceptibilité génétique au développement d’une tumeur induite par l’amiante. Les analyses cytogénétiques montrent des anomalies caryotypiques à type d’aneuploïdie et de réarrangements structuraux complexes (pour plus de détails [13]).
L’activité professionnelle (secteur d’activité et métier) considérée comme possiblement à l’origine de l’exposition à l’amiante devrait systématiquement figurer dans le dossier personnel du patient (avis d’experts). Le clinicien peut se référer à des listes de secteurs d’activités, de professions et de gestes professionnels exposant à l’amiante pour évaluer l’importance de l’exposition (C).
Étiopathogénie
Diagnostic
Plusieurs explications sont avancées pour expliquer l’étiopathogénie du MPM. Les critères métrologiques sont au premier plan, et les fibres longues et fines sont les plus dangereuses, car elles pénètrent en profondeur dans le poumon, érodant le mésothélium de surface, et provoquant au niveau pariétal des phénomènes multiples, où alternent destruction, réparation et inflammation locale [2, 9]. Ces modifications conduisent à des phénomènes cicatriciels à type de plaques ou à des cancers (MPM). Les fibres interfèrent également avec les phénomènes de mitose avec, à terme, une aneuploïdie et d’autres dommages chromosomiques qui caractérisent le MPM [10]. Des radicaux libres oxygénés toxiques sont également relargués par les cellules mésothéliales lésées par les fibres, ce qui induit des lésions du DNA [11]. Pour finir, les fibres d’amiante par l’induction de phénomènes de phosphorylation, augmentent l’expression d’une réponse précoce à plusieurs proto-oncogènes pour la cellule mésothéliale [12].
Présentation clinique Il s’agit le plus souvent d’un tableau de pleurésie non spécifique plus ou moins associée à une douleur thoracique chez un homme le plus souvent en bon état général. La perte de poids et l’altération de l’état général sont des éléments tardifs et signent une maladie avancée au même titre que l’apparition d’une ascite, d’un syndrome cave, ou d’une métastase extrathoracique rarement retrouvée du vivant du patient, mais relativement fréquente dans les études autopsiques [14]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur des critères cliniques (A).
Imagerie OR = 12,2 63 (a) / 12 (b)
Construction et réparation navale (3 841)
Fab. éléments construction (3 813)
52 / 20
Industrie chimique (3 511)
17 / 8
BTP : installation (5 000 ; 453*)
44 / 21
Construction ferrovière (3 842)
16 / 12 OR significatif
Fab. machines (non électriques) (3 829)
19 / 9
Sidérurgie (3 710)
OR non significatif
18 / 16
BTP : construction (5 000 ; 451-452*)
81 / 60
Fab. ouvrages (sauf machines) (3 819)
21 / 14 0
1
2
3
4
5
6
Odds ratio > 7(OR)
* NACE Rév. 1 (a) et (b) : nombre de cas et de témoins ayant travaillé au moins une fois dans le secteur.
Fig. 2.
Risque de mésothéliome pleural par secteur d’activité (879 hommes : 360 cas et 519 témoins ; nomenclature des secteurs CITI Rév.2) (PNSM, 2003) [7].
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Radiographie thoracique
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Transfo. amiante (3 699 ; 2 665, 2 681-2 682*)
Les manifestations radiologiques du MPM sont le plus souvent unilatérales sous forme d’une pleurésie avec ou sans déplacement médiastinal. Seulement 5 % ont une maladie bilatérale. Occasionnellement le MPM peut se présenter sous forme d’une masse ou d’un épaississement pleural avec envahissement des scissures en l’absence d’épanchement. Seulement 20 % des patients avec MPM auront des signes radiologiques d’asbestose (fibrose interstitielle bilatérale des bases), tandis que la présence de plaques pleurales plus ou moins calcifiées est fréquente. Dans les stades avancés, le déplacement médiastinal homolatéral à la lésion est dû à
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l’engainement du poumon par l’anneau tumoral et entraîne une perte de volume pulmonaire importante. Les patients présentant un MPM à un stade avancé peuvent avoir un élargissement médiastinal radiologique dû au développement tumoral ou à un envahissement ganglionnaire, à un épanchement péricardique en rapport avec une atteinte de la séreuse. À un stade ultime, une érosion costale est possible ou une atteinte de la paroi avec volumineuse masse. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur la radiographie thoracique (A).
paroi thoracique adjacente éventuellement envahie. La RMN évalue l’envahissement du diaphragme et des structures du médiastin grâce à ses coupes frontales et sagittales. L’injection de gadolinium au cours de l’examen permet de mieux classer les atteintes T3 et T4. La TDM et la RMN sont prises en défaut pour la réalisation du bilan d’extension locorégionale du mésothéliome pleural malin. Ces examens ne permettent pas de différencier, avec une bonne précision, l’envahissement tumoral de l’inflammation non spécifique associée [15]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il n’est pas recommandé d’effectuer une IRM thoracique à titre systématique pour le diagnostic du mésothéliome pleural (C).
Tomodensitométrie thoracique (TDM) La TDM est supérieure à la radiographie thoracique et permet un bilan locorégional du MPM [15]. Elle doit être idéalement réalisée après une évacuation de l’épanchement pleural [16]. La TDM peut retrouver un épaississement pleural (92 %) plus souvent localisé dans la partie basse du thorax et un épaississement intrascissural (86 %), des nodules pleuraux ou des masses pleurales qui évoluent vers une atteinte tumorale diffuse pleurale encerclant le poumon avec rétraction de l’hémithorax. La TDM permet également de faire le bilan initial de l’extension essentiellement locorégionale, pour définir la stratégie thérapeutique en recherchant notamment un envahissement de la paroi thoracique, du péricarde, du diaphragme, voire du médiastin . L’extension vers les ganglions lymphatiques du médiastin (N1-N3) est retrouvée dans 34 à 50 % des cas. Ces adénopathies sont difficiles à mettre en évidence et peuvent être de taille normale. L’envahissement de la plèvre médiastinale peut masquer leur présence. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de réaliser, après évacuation de l’épanchement pleural éventuel, une TDM thoracoabdominale hélicoïdale multibarettes avec des reconstructions sagittales et frontales, pour le diagnostic et l’évaluation du stade du mésothéliome pleural (A).
Résonance magnétique nucléaire (RMN) L’examen permet de détecter une augmentation significative du signal en séquence T1 et une augmentation modérée en séquence T2, le mésothéliome étant alors distingué de la
Tomographie à émission de positrons (TEP) L’utilisation de la TEP a été proposée dans la détection et le bilan d’extension des mésothéliomes malins. Il est important de pratiquer l’examen au 18FDG avant le talcage pleural. En effet, celui-ci entraîne une inflammation non spécifique responsable d’une hyperfixation intense. La fixation du 18FDG est significativement augmentée en cas de mésothéliome malin. Une sensibilité de 91 % et une spécificité de 100 % ont été retrouvées pour différencier le mésothéliome malin des lésions bénignes pleurales. La TEP est performante pour détecter une pathologie maligne devant un épaississement pleural retrouvé à la TDM. Les lésions bénignes pleurales induites par l’exposition à l’amiante, comme la pleurésie bénigne, l’épaississement bénin et les atélectasies rondes par enroulement ne fixent pas le 18FDG [15]. La mesure de l’intensité de la fixation tumorale en calculant la valeur standardisée de fixation ou « Standard Uptake Value » (SUV) est significativement élevée dans le mésothéliome malin par rapport aux lésions bénignes pleurales [17]. Le bénéfice le plus important de la TEP avec fusion des images anatomiques (TDM ou RMN) est probablement l’évaluation de l’atteinte ganglionnaire et métastatique, tandis que les études évaluant l’extension locorégionale du mésothéliome malin sont discordantes [18]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Pour le diagnostic du mésothéliome pleural, il est recommandé de ne pas effectuer systématiquement une TEP (avis d’experts).
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Ponction pleurale et biopsie percutanée Les pleurésies en rapport avec un MPM sont le plus souvent exsudatives avec un taux de protides pleuraux très élevé et une prédominance lymphocytaire. La concentration en LDH pleural excède souvent celle retrouvée dans les pleurésies métastatiques avec des taux supérieurs à 600 UI/l. Le liquide se caractérise le plus souvent par son aspect visqueux, en rapport avec une élévation importante de l’acide hyaluronique. Cette élévation suggère un MPM, mais n’est pas suffisante au diagnostic. La ponction pleurale ou la biopsie percutanée peuvent faire le diagnostic de pleurésie maligne, mais ne ramène pas le plus souvent assez de matériel pour confirmer le MPM. La cytologie du liquide pleural est utile pour le diagnostic de cancer, mais fait rarement la différence entre mésothéliome et adénocarcinome pleural, ou pour le type sarcomatoïde entre un fibrosarcome et un hémangiopéricytome [19]. Le diagnostic est porté dans seulement 20-30 % des cas par la cytologie et 20-23 % des cas par la biopsie percutanée. La combinaison des deux donne un rendement de 35-40 %. Le marquage immunohistochimique et l’utilisation d’anticorps monoclonaux peuvent être une aide importante au diagnostic [19]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur l’analyse du liquide pleural (A). Les biopsies transpariétales avec ou sans repérage par TDM ou échographie ne sont pas recommandées dans le diagnostic du mésothéliome pleural sauf pour les patients pour lesquels une thoracoscopie ne peut être envisagée (A).
Pleuroscopie La pleuroscopie ou thoracoscopie médicale, examen simple réalisable en toute innocuité sous anesthésie locale ou générale, est le moyen le plus sensible pour obtenir le diagnostic de mésothéliome pleural malin [19]. L’indication principale est représentée par l’exploration d’une pleurésie exsudative chez un sujet ayant été en contact avec l’amiante. La pleuroscopie permet de distinguer le stade le plus précoce avec atteinte de la plèvre costale ou diaphragmatique exclusive souvent d’aspect inflammatoire et l’envahissement de la plèvre viscérale, important marqueur pronostique. La pleuroscopie est essentielle à la prise en charge du mésothéliome pleural malin pour plusieurs raisons : – elle permet d’apporter des éléments pouvant expliquer l’histoire naturelle de cette maladie, en mettant en évidence une accumulation au niveau de certains sites de la plèvre pariétale de fibres d’amiante présentant toutes les caractéristiques 16S182
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d’oncogénicité. Elles sont souvent associées à des dépôts anthracosiques représentées par des « taches noires » qui, dans ces situations, doivent servir de cibles pour les prélèvements biopsiques [20] ; – sur le plan clinique, son intérêt est : 1) diagnostique : la sensibilité et la spécificité de la pleuroscopie sont supérieures aux autres méthodes. Le rapport coût-efficacité de cette méthode est en outre supérieur à celui de la chirurgie ; 2) pronostique : la pleuroscopie permet de mettre en évidence l’atteinte de la plèvre viscérale, facteur péjoratif ; 3) thérapeutique : elle permet de réaliser une symphyse par talc en cas d’épanchement récidivant et dans les stades précoces de proposer pour certaines équipes un traitement intrapleural isolé ou néoadjuvant. Par pleuroscopie, le rendement diagnostique est superposable à celui obtenu par voie chirurgicale et très supérieur à celui de la cytologie du liquide et de la biopsie cutanée. Elle est indiquée dans pratiquement tous les cas de suspicion de mésothéliome représentés dans la majorité des cas par une pleurésie chronique et plus rarement par une tumeur pleurale sans épanchement, un pneumothorax, ou une pleurésie purulente. Dans approximativement 80 % des cas, une exposition à l’amiante est retrouvée. Dans la majorité des cas, la plèvre est complètement libre ou présente des brides fibreuses très fines non vascularisées qui ne gênent pas l’examen endoscopique pleural. Des brides plus épaisses, vascularisées peuvent cependant nécessiter leur effondrement à la pince coagulante de façon à obtenir une cavité pleurale de taille suffisamment importante pour permettre une exploration. Le but de cette exploration est de dégager la partie postéro-inférieure de la cavité pleurale afin d’analyser à ce niveau la plèvre pariétale où siègent le plus souvent les lésions malignes. Plusieurs aspects, souvent non spécifiques, peuvent être notés : – le plus souvent, il s’agit de nodules ou de masses de diamètre plus ou moins important. L’aspect caractéristique « en grains de raisins » est retrouvé seulement dans 10 à 15 % des cas ; – un épaississement pleural peut représenter la seule anomalie. Il est plus ou moins régulier et c’est parfois une simple élevure de la plèvre pâle, blanchâtre, très dure sous la pince et peu vascularisé qui évoque la malignité ; – une pachypleurite d’aspect néoplasique associée à des nodules ou des masses pleurales est retrouvée dans plus d’un tiers des cas ; – enfin, une inflammation non spécifique avec fines granulations, une lymphangite, un aspect congestif et hypervascularisé de la plèvre associé à un épaississement localisé de celleci est possible.
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La sensibilité de l’examen pleuroscopique est dans tous les cas supérieure à 95 %. Les échecs sont le plus souvent dus à l’impossibilité pour l’opérateur d’obtenir une cavité pleurale analysable du fait d’adhérences ne permettant pas la réalisation d’une pneumoséreuse (pneumothorax artificiel induit par l’opérateur avant la pleuroscopie). Le recours à la chirurgie pour biopsie pleurale diagnostique, quoique plus agressif, est alors possible. Par contraste, la sensibilité cumulée de l’analyse du liquide pleural et la biopsie pleurale percutanée se situe aux alentours de 40 % qui est améliorée lorsque les prélèvements sont guidés par l’imagerie [21]. Bien évidemment, celle-ci est dépendante de l’importance des lésions pleurales et à un stade tardif (où le traitement est inefficace et ne peut être que palliatif ) cette sensibilité augmente. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé, sauf contre-indications liées à l’état du patient ou à une impossibilité technique (symphyse pleurale), de réaliser une thoracoscopie pour le diagnostic de mésothéliome pleural (A). Un abord direct de la plèvre par mini-thoracotomie doit être réservée aux cas de suspicion de symphyse pleurale ne permettant pas la réalisation d’une thoracoscopie (A).
Analyse anatomopathologique Le mésothéliome est réputé pour être une tumeur très pléiomorphe Cette grande capacité de se présenter sous des aspects très variés chez un même patient ou d’un patient à un autre explique la difficulté qu’ont les pathologistes à faire le diagnostic. Le terme d’épithélioïde et de sarcomatoïde a été préféré à celui d’épithélial et de sarcomateux pour définir les différents aspects revêtus par cette tumeur. Il existe en outre une multitude de variantes histologiques qu’il est important de connaître. La nouvelle classification de l’OMS 2004 a été volontairement simplifiée pour ne conserver que les types histologiques qui obtenaient l’agrément de tous les pathologistes. La nouvelle classification de l’OMS 2004 des tumeurs pleuropulmonaires sépare les mésothéliomes malins des tumeurs autres d’origine mésothéliale (tableau II) [22]. Le MPM se caractérise par la présence d’un marquage pour EMA (antigène épithélial de membrane), la calrétinine (marquage essentiellement nucléaire), WT1, cytokératine 5/6, HBME-1 (anticorps dirigé contre les cellules mésothéliales), la mésothéline et l’absence de marquage pour l’antigène ACE, TTF-1, B72.3, MOC-31, Ber-EP4 et la glycoprotéine épithéliale BG8. Ces marquages sont cependant de spécificité et de sensibilité variables. La microscopie électronique peut être utile pour différencier MPM d’un adénocarcinome ou une forme desmoplastique ou sarcomatoïde d’une pleurésie fibreuse [23].
Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Les biopsies à l’aiguille fine ne sont pas recommandées pour le diagnostic de mésothéliome en raison d’une sensibilité faible (environ 30 %). La thoracoscopie doit être préférée permettant un diagnostic dans plus de 90 % des cas (A). En présence de plaques fibrohyalines, il est recommandé de réaliser des biopsies en bordure de la plaque lors de la thoracoscopie (avis d’experts). Devant une plèvre uniformément fine, l’exploration visuelle complète de la plèvre est recommandée et nécessite des biopsies sous forme de lambeaux de plèvre. (avis d’experts). Il est recommandé de ne pas faire le diagnostic de mésothéliome pleural sur un examen extemporané (A). Il est recommandé d’utiliser la classification de l’OMS 2004 des tumeurs mésothéliales qui a seule valeur de référence pour le diagnostic, le pronostic et la prise en charge des patients (A).
Tableau II.
Classification des tumeurs pleurales - OMS 2004 [22]. Tumeurs primitives pleurales d’origine mésothéliale Mésothéliome malin diffus Mésothéliome malin épithélioïde Mésothéliome malin sarcomatoïde - Mésothéliome malin desmoplastique Mésothéliome malin biphasique Mésothéliome malin localisé Tumeurs primitives pleurales autres d’origine mésothéliale Tumeur adénomatoïde Mésothéliome papillaire superficiel bien différencié Tumeurs primitives pleurales d’origine mésenchymateuse Hémangioendothéliome épithélioïde - Angiosarcome Sarcome synovial - Monophasique - Biphasique Tumeur fibreuse solitaire Pseudotumeur calcifiante Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes/sarcome d’Ewing Syndromes lymphoprolifératifs Lymphome associé aux séreuses Lymphome associé aux pyo-pneumothorax
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Il est recommandé de toujours fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur une analyse immunohistochimique (A). Le Panel International des Mésothéliomes a mis en place des recommandations. Celles-ci sont d’utiliser deux marqueurs à valeur diagnostique positive de mésothéliome (parmi des marqueurs tels que les anti-calrétinine : signal nucléaire, les anti-WT1 : signal nucléaire, les anti-EMA : signal membranaire, ou encore pour le mésothéliome épithélioide, l’anti-CK5/6) et deux marqueurs à valeur diagnostique négative (Ber-EP4 : signal membranaire, anti-TTF1 : signal nucléaire, anti-ACE monoclonal, B72-3, anti-RO/RP, anti-EMA : marquage cytoplasmique) pour valider le diagnostic (A). Pour les formes sarcomatoides, il est nécessaire d’utiliser deux anticorps anti-cytokératines de large spectre, la négativité de l’immunomarquage par un seul anticorps n’éliminant pas le diagnostic (avis d’experts), et deux marqueurs à valeur négative (tels que l’antiCD34 et le BCL2, anti-desmine, anti-PS100) pour certifier ce diagnostic (A). Il est recommandé de demander une relecture par un panel d’experts pour les patients inclus dans des essais thérapeutiques randomisés ou en cas de doute diagnostique (avis d’experts).
Marqueurs sériques Le dosage sanguin des peptides solubles apparentés à la mésothéline (soluble mesothelin-related peptides, SMRP) montre des taux élevés chez plus de 84 % des patients présentant un MPM et dans moins de 2 % des patients avec une autre maladie pleurale ou pulmonaire [24]. Son utilisation à des fins diagnostiques ne peut cependant pas être dissociée des considérations cytologiques ou histologiques. Il peut s’avérer utile dans la surveillance d’un traitement. D’autres marqueurs sériques ont été utilisés (CA 125, CA 15-3, acide hyaluronique, ostéopontine) et pourraient jouer un rôle diagnostique (à définir) en augmentant la sensibilité et la spécificité du dosage des SMRP. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas utiliser le dosage de l’acide hyaluronique pleural pour le diagnostic de mésothéliome mais de poursuivre les recherches sur les nouveaux marqueurs solubles comme les SMRP et l’ostéopontine afin de déterminer leur place dans le diagnostic du mésothéliome pleural (A).
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Facteurs pronostiques et classification La médiane de survie des patients porteurs d’un MPM est courte, mais variable en fonction de paramètres pronostiques et de l’extension de la maladie. Cette dernière conditionne le pronostic avec un bénéfice significatif en termes de survie en cas de formes précoces diagnostiquées par thoracoscopie (stade Ia de la classification de l’IMIG ) [25]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de réaliser un bilan minimal comprenant : un examen clinique, une radiographie de thorax, une TDM thoraco-abdominale avec injection de produit de contraste (après évacuation du liquide pleural), une thoracoscopie avec un compte rendu standardisé, l’examen anatomopathologique statuant sur le type histologique (A). En cas de projet de chirurgie, Il est recommandé de compléter le bilan pré-thérapeutique par une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) du thorax (facultative), une tomographie par émission de positons couplée à la TDM (TEP-TDM), des explorations fonctionnelles respiratoires, une scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion et une échographie cardiaque (B). Bien qu’elle ne soit applicable que chez les patients opérés, il est recommandé d’utiliser la classification IMIG, en attendant l’établissement d’un nouveau système de classification plus adapté au mésothéliome pleural (B).
Il existe de nombreux facteurs pronostiques validés par plusieurs groupes coopératifs (CALGB/EORTC) ayant abouti à des scores pronostiques qui sont soit cliniques (sexe, index de performance, poids, âge), soit biologiques (histologie, hémogramme, syndrome inflammatoire, LDH).
Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il n’est pas recommandé d’utiliser ces facteurs pronostiques à l’échelon individuel en pratique quotidienne. En revanche, il est recommandé d’utiliser ces facteurs pronostiques en recherche clinique, car ils peuvent contribuer au classement des patients en groupes homogènes et faciliter la comparaison des résultats d’études différentes (B).
Formes cliniques des cancers thoraciques • Mésothéliome pleural
Prise en charge thérapeutique du MPM Chirurgie
Trois modalités de prise en charge chirurgicale peuvent être envisagées. À visée diagnostique (thoracoscopie chirurgicale, biopsie pleurale par thoracotomie, médiastinoscopie), palliative comprenant pleurectomie ou thoracoscopie pour symphyse, ou plus rarement dérivation pleuro-péritonéale, curatrice incluant pleurectomie/décortication et pleuro-pneumonectomie extrapleurale [26, 27]. Seule cette dernière a pour but de réséquer en totalité la tumeur en fonction du bilan préopératoire. La mortalité opératoire se situe autour de 6 % pour des sujets sélectionnés, notamment sur le plan cardiaque et de l’état général [28]. Cette chirurgie est le plus souvent suivie d’un traitement adjuvant par radiothérapie et/ou chimiothérapie afin d’éliminer la maladie résiduelle microscopique et dans certains cas des survies prolongées ont été obtenues [26]. Il n’existe cependant aucun essai comparatif et cette attitude thérapeutique n’est pas consensuelle. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas réaliser de pleurectomie dans les stades autres que le stade Ia (avis d’experts). La pleurectomie décortication d’exérèse étant considéré comme non carcinologique, cette intervention n’est pas recommandée (avis d’experts). La technique de PPE est la seule chirurgie recommandée pour le mésothéliome pleural (hors stade T1a), car seule à pouvoir être considérée comme carcinologiquement valable pour des patients sélectionnés sous réserve d’être réalisée dans le cadre d’essais cliniques randomisés (avis d’experts). Quelle que soit la stratégie thérapeutique envisagée, le traitement chirurgical du mésothéliome pleural ne peut se concevoir qu’au travers d’une prise en charge pluridisciplinaire (A).
Les études chez l’animal et les essais cliniques sur l’immunothérapie suggèrent que le MPM est sensible à ces agents. Les essais sur l’interféron alpha, l’interleukine-2 intrapleurale et l’action de certains facteurs de croissance injectés par voie pleurale ont montré des réponses tumorales, mais ne peuvent être conseillés en pratique courante hors essai thérapeutique [32, 33]. Certaines réponses ont également été obtenues par thérapie génique, mais nécessitent des investigations supplémentaires [34]. Radiothérapie
Le MPM est réputé réfractaire à la radiothérapie, bien que des études aient montré que la sensibilité était dépendante de la ploïdie des cellules tumorales [35]. La difficulté est essentiellement d’ordre balistique en rapport avec la configuration de la maladie au niveau de l’hémithorax et de la présence du poumon sous-jacent. La radiothérapie peut être utilisée en situation préventive au niveau des trajets des points de ponction et de drainage ou à visée antalgique dans certaines situations d’infiltration pariétale limitée ou d’atteinte osseuse [36]. La place de l’irradiation conformationnelle en modulation d’intensité (RCMI) dans le MPM, notamment après pleuropneumonectomie extrapleurale, doit être précisée [37]. Soins actifs de confort
Les pleurésies récidivantes doivent être contrôlées par l’évacuation du liquide et la réalisation d’une symphyse pleurale dans l’idéal par talcage pleural par thoracoscopie [38]. Les douleurs peuvent être d’origine variable par envahissement local avec douleur somatique ou envahissement neurologique ou vertébral avec douleur neurologique. Le contrôle de la douleur peut être difficile et le recours aux opioïdes rapides avec titration. Les douleurs somatiques répondent également aux antiinflammatoires non stéroïdiens en plus des opiacés. Les anticonvulsivants peuvent avoir leur place dans cette stratégie antalgique. Les facteurs psychologiques doivent également être pris en compte par les soignants [39]. Aspects médico-sociaux
Chimiothérapie, biothérapies et thérapie génique
Aucune association de chimiothérapie ne s’est révélée curatrice, mais plusieurs combinaisons ont montré une amélioration de la qualité de vie en situation palliative [29]. L’association de cisplatine et d’un antimétabolite (pémétrexed ou raltitrexed) a cependant montré une augmentation significative de la survie comparée à une monochimiotérapie par cisplatine [30, 31]. Pour les patients en bon état général, ces deux schémas thérapeutiques doivent être considérés en premier lieu (grade A) sans attendre l’apparition de signes fonctionnels (grade C) dans l’idéal dans le cadre d’essais thérapeutiques. Aucune chimiothérapie de deuxième ligne ne peut être recommandée actuellement hors essai thérapeutique (avis d’experts).
L’intérêt d’une démarche médico-sociale est collectif (cf. chapitre épidémiologie) et individuel. Pour le patient, elle ouvre droit à l’obtention d’une reconnaissance de maladie professionnelle en cas d’exposition professionnelle, d’une indemnisation par le Fonds d’Indemnisation des Victimes de l’Amiante (FIVA), l’ouverture d’un droit à bénéficier d’une cessation anticipée d’activité (à partir de l’âge de 50 ans).
Conclusions L’association entre l’exposition à l’amiante sous toutes ses formes et le mésothéliome pleural malin est si forte que l’épidémiologie de cette maladie est quasiment superposable à celle © 2006 SPLF, tous droits réservés
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du contact avec cette fibre, même si d’autres rares étiologies ont été avancées. En fait, qui a été exposé à l’amiante, à quel type de fibres d’amiante, où, quand, et comment a eu lieu cette exposition et ce qui en a résulté résument cette épidémiologie. Avec un pic d’incidence attendu dans les deux prochaines décennies, le mésothéliome pleural est un modèle de maladie professionnelle et, malgré sa relative rareté, ses aspects sociaux et médico-légaux sont au premier plan. En outre, pour quelques patients atteints par cette maladie, des milliers exposés à l’amiante vivent dans l’angoisse de cette « épée de Damoclès » au-dessus de leur tête. La recherche actuelle concernant d’éventuels marqueurs sériques plus ou moins prédictifs d’une évolution vers cette maladie, si elle va permettre une surveillance de sujets étiquetés « à risque », ainsi qu’un diagnostic et une prise en charge sans doute plus précoce, va certainement amplifier cet état d’esprit. Cette angoisse est exacerbée par la réputation de tumeur incurable pour laquelle aucune thérapeutique dite « conventionnelle » n’a fait la preuve de son efficacité et le fatalisme a longtemps été de mise. Ces dernières années ont cependant vu émerger de réels progrès dans tous les domaines de la prise en charge de la maladie. Sur le plan épidémiologique, les populations de patients en contact avec l’amiante sont mieux ciblées, des surveillances systématiques de certaines catégories de travailleurs sont mises en place sous couvert de divers instruments médico-légaux. Sur le plan étiopathogénique et moléculaire, la migration des fibres d’amiante ainsi que la genèse de la maladie pleurale sont mieux cernées. Le diagnostic plus précoce de la maladie doit beaucoup à l’indication rapide de la thoracoscopie qui permet d’évaluer la cavité pleurale et réaliser des prélèvements pleuraux de bonne qualité à fin d’analyses anatomopathologiques en s’aidant de l’outil immunohistochimique. Associées à la thoracoscopie, les techniques d’imagerie actuelles permettent une évaluation précise de la maladie avant la prise en charge thérapeutique. En effet, à côté des progrès de la radiothérapie sur le plan balistique et de l’émergence de nouvelles drogues de chimiothérapie qui ont fait la preuve de leur action antitumorale, l’outil chirurgical fait à nouveau partie de manière raisonnable, car raisonnée de l’arsenal thérapeutique pour cette maladie. Le progrès sans doute le plus important cependant est la concertation de tous les acteurs impliqués dans la prise en charge de cette maladie du diagnostic jusqu’au traitement avec, le plus souvent in fine, une prise en charge thérapeutique multidisciplinaire. Le mésothéliome pleural est également sous cet aspect un modèle de collaboration entre médecins et chirurgiens au même titre que pour le cancer broncho-pulmonaire [40].
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16 17
18
19 20
Références 1
16S186
Roggli VL, Sharma A, Butnor KJ, Sporn T, Vollmer RT : Malignant mesothelioma and occupational exposure to asbestos: a clinicopathological correlation of 1,445 cases. Ultrastruct Pathol 2002 ; 26 : 55-65.
Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S177-16S187
21
Boutin C, Rey F : Thoracoscopy in pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part 1: diagnosis. Cancer 1993 ; 72 : 389-93. MacLachlan DS : SV40 in human tumors: new documents shed light on the apparent controversy. Anticancer Res 2002 ; 22 : 3495-9. Baris YL, Simonato L, Artvinli M : Epidemiological and environmental evidence of health effects of exposure to erionite fibres. Int J Cancer 1987 ; 39 : 10-7. Tossavainen A : Global use of asbestos and the incidence of mesothelioma. Int J Occup Environ Health 2004 ; 10 : 22-5. Berry G, de Klerk NH, Reid A, Ambrosini GL, Fritschi L, Olsen NJ, Merler E, Musk AW : Malignant pleural and peritoneal mesotheliomas in former miners and millers of crocidolite at Wittenoom, Western Australia. Occup Environ Med 2004 ; 61 : 14. Gilg Soit Ilg A, Rolland P, Brochard P, Launoy G, Galateau-Sallé F, Pairon JC, Astoul P, Imbernon E, Goldberg M : Estimation de l’incidence nationale du mésothéliome pleural à partir du Programme national de Surveillance du Mésothéliome, 1998-199. BEH 2003 ; 40 : 185-8. De Klerk NH, Musk AW : Epidemiology of mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian PA, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 : 339-50. Pott F, Ziem U, Reiffer FJ, Huth F, Ernst E, Mohr U : Carcinogenicity studies on fibres, metal coumpounds and some others dust in rats. Exp pathol 1987 ; 32 : 129-52. Ault JG, Cole RW, Jensen CG, Jensen LC, Bachert LA, Rieder CL : Behavior of crocidolite asbestos during mitosis in living vertebrate lung epithelial cells. Cancer Res 1995 ; 55 : 792-8. Shatos MA, Doherty JM, Marsh JP, Mossman BT : Prevention of asbestos-induced cell death in rat lung fibroblasts and alveolar macrophages by scavengers of active oxygen species. Environ Res 1987 ; 44 : 103-16. Manning CB, Cummins AB, Jung MW, Berlanger I, Timblin CR, Palmer C, Taatjes DJ, Hemenway D, Vacek P, Mossman BT : A mutant epidermal growth factor receptor targeted to lung epithelium inhibits asbestos-induced proliferation and proto-oncogene expression. Cancer Res 2002 ; 62 : 4169-75. Robinson BWS, Lake RA : Advances in malignant mesothelioma. N Engl J Med 2005 ; 353 : 1591-603. Musk AW : More cases of military mesothelioma. Chest 1995 ; 108 : 587-93. Wang ZJ, Reddy GP, Gotway MB, Higgins CB, Jablons DM, Ramaswamy M, Hawkins RA, Webb WR : Malignant pleural mesothelioma: evaluation with CT, MR imaging, and PET. Radiographics 2004 ; 24 : 105-19. Garg K, Lynch DA : Imaging of thoracic occupational and environmental malignancies. J Thorac Imaging 2002 ; 17 : 198-202. Carretta A, Landoni C, Melloni G, Ceseroli GL, Compierchio, Fazio F, Zannini P : 18-FDG positron emission tomography in the evaluation of malignant pleural diseases-a pilot study. Eur J Cardiothorax Surg 2000 ; 17 : 377- 83. Flores RM, Akhurst T, Gonen M, Larson SM, Rusch VW : Positron emission tomography defines metastatic disease but not locoregional disease in patients with malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2003 ; 126 : 11-6. Astoul P : Pleural mesothelioma. Curr Opin Pulm Med 1999 ; 5 : 259-68. Boutin C, Dumortier P, Rey F, Viallat JR, De Vuyst P : Black spots concentrate oncogenic asbestos fibers in the parietal pleura. Am J Respir Crit Care Med 1996 ; 153 : 444-9. Maskell NA, Gleeson FD, Davies RJ : Standard pleural biopsy versus CTguided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003 ; 361 : 1326-30.
Formes cliniques des cancers thoraciques • Mésothéliome pleural
22 23
24 25
26
27
28
29
30
31
WHO classification of lung, thymus and heart tumours Springer Verlag. IARC 2004. Segal A, Whitaker D, Henderson D, Shilkin K : Pathology of mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian AP, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 :143-84. Robinson BWS, Creaney J, Lake RA, et al. : Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003 ; 362 : 1612-6. International Mesothelioma Interest Group : A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. Chest 1995 ; 108 : 1122-8. Rusch VW : Pleurectomy/decortication for palliation in the setting of multimodality treatment for diffuse malignant pleural mesothelioma. Semin Thorac cardiovasc Surg 1997 ; 9 : 367-72. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al. : Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative longterm survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999 ; 117 : 54-63. Sugarbaker DJ, Jaklitsch MT, Bueno R, et al. : Prévention, early detection, and management of complications after 328 consecutive extrapleural pneumonectomies. J Thorac Cardiovasc Surg 2004 ; 128 : 138-46. Nowak AK, Byrne MJ, Williamson R, Ryan G, Segal A, Fielding D, Mitchell P, Musk AW, Robinson BW : A multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma. Br J Cancer 2002 ; 87 : 491-6. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. : Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2636-44. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, Van Klaveren RJ, Van Marck EA, Vincent M, Legrand C, Bottomley A, Debruyne C, Giaccone G; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung
32
33
34
35
36 37
38 39
40
Cancer Group; National Cancer Institute of Canada. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 6881-9. Mukherjee S, Robinson BWS : Immunotherapy of malignant mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian AP, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 : 325-38. Robinson BWS, Bowman R, Christmas T, Musk AW, Manning LS : Immunotherapy for malignant mesothelioma: use of interleukin-2 and interferon alpha. Interferons Cytokines 1991 ; 18 : 5-7. Sterman DH, Kaiser LR, Albelda SM : Gene therapy for malignant pleural mesothelioma. Hematol Oncol Clin North Am 1998 ; 12 : 55368. Häkkinen AM, Laasonen A, Linnainmaa K, Mattson K, Pyrhönen S : Radiosensitivity of mesothelioma cell lines. Acta Oncologica 1996 ; 4 : 451-56. Baldini EH : External beam radiation therapy for the treatment of pleural mesothelioma. Thorac Surg Clin 2004 ; 14 : 543-8. Ahamad A, Stevens CW, Smythe WR, et al. : Promising early local control of malignant pleural mesothelioma following postoperative intensity modulated radiotherapy (IMRT) to the chest. Cancer J 2003 ; 9 : 476-84. Shaw P, Agarwal R : Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD002916.. Lee YC, Thompson RI, Dean A, Robinson BWS : Clinical and palliative care aspects of malignant mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian AP, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 : 111-26. Astoul P : Introduction: Mésothéliome pleural. In: Astoul Ph, ed. Mésothéliome pleural. Paris, 2005 Elsevier SAS, 2004.
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Formes cliniques des cancers thoraciques Mésothéliome pleural
P. Astoul
Résumé
Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital SainteMarguerite, Marseille, France. Correspondance : P. Astoul Département des Maladies Respiratoires, Unité d’Oncologie Thoracique, Hôpital SainteMarguerite, 70, bd Ste-Marguerite, Marseille, France. UPRES 3287, Faculté de Médecine La Timone, Université de la Méditerranée, Marseille, France. [email protected] Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S177-16S187 Doi : 10.1019/20064149
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive, rare, mais dont l’incidence augmente dans le monde du fait de l’utilisation massive d’amiante il y a plusieurs décennies, facteur représentant l’étiologie principale et dont la recherche de l’exposition doit être systématique devant toute suspicion ou confirmation. L’intérêt pour cette maladie augmente pour plusieurs raisons qui tiennent à l’augmentation de son incidence dans les deux prochaines décennies, la large exposition de plusieurs corps de métiers, les compensations au titre des maladies professionnelles et d’autres aspects médico-légaux, la notion d’exposition environnementale corrélée à la notion d’absence de seuil d’exposition et la forte médiatisation à ce titre (3 millions de page Internet consacrées au mésothéliome). L’intérêt médical pour cette maladie a également évolué passant d’un fatalisme quasiment exclusif à un réel investissement dans la prise en charge de cette maladie avec la notion de chirurgie acceptable, de nouvelles drogues cytotoxiques et associations efficaces, de l’émergence des biothérapies, de nouvelles modalités de radiothérapie et surtout du développement de stratégies multidisciplinaires concertées qui permettent actuellement de construire des essais prospectifs, comparatifs, randomisés qui faisaient largement défaut dans ce domaine. Mots-clés : Mésothéliome • Amiante • Plèvre • Thoracoscopie.
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P. Astoul
Clinical types of thoracic cancer Pleural mesothelioma
P. Astoul
Summary Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare aggressive tumour, but the worldwide incidence is increasing on account of the extensive use of asbestos in the recent past. This is the principal aetiological factor and evidence of exposure should be sought in every case under investigation. Interest in this disease has increased for several reasons: the increase in incidence in the last twenty years, the heavy exposure of several groups of workers, claims for compensation for industrial disease and other medico-legal aspects, the question of environmental exposure with no threshold and the great media interest in the subject (3 million internet pages devoted to mesothelioma). Medical interest in this disease has evolved from almost total fatalism to a real interest in active management with acceptable surgery, new cytotoxic drugs and effective combinations, biological therapies, new modalities of radiotherapy and, above all, the development of multidisciplinary strategies to set up prospective randomised comparative trials which have been largely absent in this field. Key-words: Mesothelioma • Asbestos • Thoracoscopy
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Introduction Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive, rare, mais dont l’incidence augmente dans le monde du fait de l’utilisation massive d’amiante il y a plusieurs décennies, facteur représentant l’étiologie principale et dont la recherche de l’exposition doit être systématique devant toute suspicion ou confirmation. L’intérêt pour cette maladie augmente pour plusieurs raisons qui tiennent à l’augmentation de son incidence dans les deux prochaines décennies, la large exposition de plusieurs corps de métiers, les compensations au titre des maladies professionnelles et d’autres aspects médicolégaux, la notion d’exposition environnementale corrélée à la notion d’absence de seuil d’exposition, et la forte médiatisation à ce titre (3 millions de page Internet consacrées au mésothéliome). L’intérêt médical pour cette maladie a également évolué passant d’un fatalisme quasiment exclusif à un réel investissement dans la prise en charge de cette maladie avec la notion de chirurgie acceptable, de nouvelles drogues cytotoxiques et associations efficaces, de l’émergence des biothérapies, de nouvelles modalités de radiothérapie et surtout du développement de stratégies multidisciplinaires concertées qui 16S178
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permettent actuellement de construire des essais prospectifs, comparatifs, randomisés qui faisaient largement défaut dans ce domaine. Le but de cet article est de passer en revue les avancées récentes dans la compréhension de cette maladie, de son diagnostic et surtout de sa prise en charge. Les grades de recommandations proposés entre parenthèses sont issus des « Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural - Conférence d’experts (CPLF, Nice 2006) » déjà publiées dans la Revue des Maladies Respiratoires.
Étiologie du mésothéliome L’amiante est le principal agent causal associé au MPM. Il existe deux principaux types de fibres d’amiante représentées par les amphiboles (longues et fines) et les chrysotiles, ces deux types étant actuellement considérés comme étant oncogènes, même si les fibres de type chrysotile le sont à un degré moindre [1]. Le MPM se développe au début à la surface du mésothélium de la plèvre pariétale, plutôt que de la plèvre viscérale par un mécanisme hypothétique consistant à un passage des fibres à travers la plèvre viscérale avec, pour conséquence, une érosion répétée, une agression de la plèvre pariétale entraînant une inflammation et des mécanismes de réparation conduisant à terme à l’oncogenèse [2]. Le virus simien 40 (SV40 DNA virus) a été impliqué comme cofacteur dans l’étiologie du MPM. Ce virus qui bloque les gènes suppresseurs des tumeurs, est un virus oncogène pour les cellules siminiennes et chez les rongeurs, et des séquences de DNA SV40 ont été trouvées dans des tumeurs osseuses et cérébrales, des lymphomes, des MPM ainsi que dans des lésions prolifératives atypiques superficielles et non invasives du mésothélium [3]. Ce virus SV40 aurait pu être transmis chez l’homme par le vaccin injectable antipoliomyélitique réalisé il y a 35 à 50 ans. Son rôle dans la genèse du MPM est cependant très controversé, car non démontré. Le MPM peut également, dans de rares cas, être causé par les radiations ionisantes et un petit nombre d’autres facteurs. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Le rôle de l’amiante comme principal agent étiologique du mésothéliome pleural est acquis. La relation doseeffet a été démontrée, sans qu’il soit possible d’identifier un niveau d’exposition cumulée en dessous duquel il n’existe pas d’excès de risque de la maladie. Il est donc recommandé de cibler les populations exposées à l’amiante comme principale population à risque (A).
Formes cliniques des cancers thoraciques • Mésothéliome pleural
Il est recommandé de continuer les recherches sur les autres facteurs étiologiques potentiels, notamment dans les populations de sexe féminin, en raison de la moindre prévalence des expositions à l’amiante (A). Des facteurs de susceptibilité génétique pourraient contribuer au développement de mésothéliome. Cette hypothèse repose essentiellement sur des observations de cas familiaux de mésothéliomes. Néanmoins, actuellement il n’y a pas de gène candidat identifié prédisposant au mésothéliome.
Épidémiologie
Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : L’anamnèse professionnelle et environnementale est l’outil fondamental pour repérer les expositions à l’amiante. Elle devrait être systématiquement utilisée chez tout patient atteint de mésothéliome pleural (A). Son exploitation nécessite néanmoins une approche par des structures spécialisées comme les Consultations Spécialisées en Pathologie Professionnelle, lorsque les expositions à l’amiante ne sont pas évidentes (avis d’experts).
Tableau I.
Incidence du mésothéliome dans 11 pays industrialisés (d’après [5]).
Elle est étroitement liée à l’utilisation de l’amiante et Pays Cas Années Cas/million/an accompagne l’industrialisation, bien que des causes endémiques, Australie 490 2000 35 en particulier en Turquie, en rapport avec une exposition à l’érioFinlande 74 1999 18 nite aient été décrites [4]. L’épidémie de mésothéliome s’est déveFrance 750 1996 16 loppée depuis la Seconde Guerre mondiale, entretenue par la Allemagne 1 007 1997 15 large utilisation de l’amiante dans le secteur industriel (tableau I) Grande-Bretagne 1 595 1999 33 [5]. La latence entre le début de l’exposition et la découverte de Italie 930 1995 19 la maladie, le plus souvent supérieure à 30 ans, est une caractéPays-Bas 377 1997 30 ristique du MPM bien que des périodes plus courtes d’incubaNouvelle-Zélande 50 1996 18 tion ont été rapportées. En comparaison avec le cancer bronNorvège 48 1995 14 chique, le MPM n’est pas corrélé au tabagisme, car les Suède 105 2000 15 carcinogènes contenus dans la fumée du tabac n’atteignent proÉtats-Unis 2 800 2000 14 bablement pas le mésothélium et, à l’inverse de la relation cancer Tous les pays 8 236 18 bronchique-tabagisme, si le risque de MPM est proche de zéro dans les quinze premières années après le début de l’exposition, il augmente avec le temps tout au long de la vie [6]. Plombier, tuyauteur (8-71) 35 (a) / Essentiellement trois groupes de 9 (b) 18 / 6 Soudeur, oxycoupeur (8-72) sujets exposés à l’amiante peuvent être Tôlier, chaudronnier (8-73) 51 / 23 définis. Les sujets exposés soit directe45 / 20 Manœuvre n.c.a.* (9-99) ment à l’amiante de manière massive Ajusteur-monteur, installateur (8-41) 41 / 23 dans les mines par exemple, les tra16 / 8 Ebéniste (8-11) vailleurs dans les usines utilisant de 41 / 27 Ajusteur-monteur n.c.a* (8-49) OR significatif l’amiante ou ses dérivés, ou les autres traAgent de maîtrise (7-00) 33 / 26 vailleurs manipulant ces produits dans OR non significatif 21 / 17 Charpentier, menuisier (9-54) divers corps de métiers, comme l’a 18 / 16 Mécanicien véhicule à moteur (8-43) récemment précisé une étude réalisée par Conducteur machines-outils (8-34) l’Institut National de Veille Sanitaire 21 / 15 Odds ratio 0 1 2 3 4 5 6 7 (OR) dans le cadre du Projet national de Surveillance du Mésothéliome [7] (fig. 1 et * n.c.a. : non classé ailleurs 2), et dans 20 à 30 % des cas chez des (a) et (b) : nombre de cas et de témoins ayant travaillé au moins une fois dans la profession sujets exposés à l’amiante dans des situations multiples non connues ou accidenFig. 1. telles dans le cas ou des fibres d’amiante Risque de mésothéliome pleural par profession (879 hommes : 360 cas et 519 témoins ; sont rejetées dans l’atmosphère dans les nomenclature des professions CITP Ed. 1968) (PNSM, 2003) [7]. pays industrialisés [8].
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Les études moléculaires chez l’animal et l’homme mettent en évidence une susceptibilité génétique au développement d’une tumeur induite par l’amiante. Les analyses cytogénétiques montrent des anomalies caryotypiques à type d’aneuploïdie et de réarrangements structuraux complexes (pour plus de détails [13]).
L’activité professionnelle (secteur d’activité et métier) considérée comme possiblement à l’origine de l’exposition à l’amiante devrait systématiquement figurer dans le dossier personnel du patient (avis d’experts). Le clinicien peut se référer à des listes de secteurs d’activités, de professions et de gestes professionnels exposant à l’amiante pour évaluer l’importance de l’exposition (C).
Étiopathogénie
Diagnostic
Plusieurs explications sont avancées pour expliquer l’étiopathogénie du MPM. Les critères métrologiques sont au premier plan, et les fibres longues et fines sont les plus dangereuses, car elles pénètrent en profondeur dans le poumon, érodant le mésothélium de surface, et provoquant au niveau pariétal des phénomènes multiples, où alternent destruction, réparation et inflammation locale [2, 9]. Ces modifications conduisent à des phénomènes cicatriciels à type de plaques ou à des cancers (MPM). Les fibres interfèrent également avec les phénomènes de mitose avec, à terme, une aneuploïdie et d’autres dommages chromosomiques qui caractérisent le MPM [10]. Des radicaux libres oxygénés toxiques sont également relargués par les cellules mésothéliales lésées par les fibres, ce qui induit des lésions du DNA [11]. Pour finir, les fibres d’amiante par l’induction de phénomènes de phosphorylation, augmentent l’expression d’une réponse précoce à plusieurs proto-oncogènes pour la cellule mésothéliale [12].
Présentation clinique Il s’agit le plus souvent d’un tableau de pleurésie non spécifique plus ou moins associée à une douleur thoracique chez un homme le plus souvent en bon état général. La perte de poids et l’altération de l’état général sont des éléments tardifs et signent une maladie avancée au même titre que l’apparition d’une ascite, d’un syndrome cave, ou d’une métastase extrathoracique rarement retrouvée du vivant du patient, mais relativement fréquente dans les études autopsiques [14]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur des critères cliniques (A).
Imagerie OR = 12,2 63 (a) / 12 (b)
Construction et réparation navale (3 841)
Fab. éléments construction (3 813)
52 / 20
Industrie chimique (3 511)
17 / 8
BTP : installation (5 000 ; 453*)
44 / 21
Construction ferrovière (3 842)
16 / 12 OR significatif
Fab. machines (non électriques) (3 829)
19 / 9
Sidérurgie (3 710)
OR non significatif
18 / 16
BTP : construction (5 000 ; 451-452*)
81 / 60
Fab. ouvrages (sauf machines) (3 819)
21 / 14 0
1
2
3
4
5
6
Odds ratio > 7(OR)
* NACE Rév. 1 (a) et (b) : nombre de cas et de témoins ayant travaillé au moins une fois dans le secteur.
Fig. 2.
Risque de mésothéliome pleural par secteur d’activité (879 hommes : 360 cas et 519 témoins ; nomenclature des secteurs CITI Rév.2) (PNSM, 2003) [7].
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Radiographie thoracique
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Transfo. amiante (3 699 ; 2 665, 2 681-2 682*)
Les manifestations radiologiques du MPM sont le plus souvent unilatérales sous forme d’une pleurésie avec ou sans déplacement médiastinal. Seulement 5 % ont une maladie bilatérale. Occasionnellement le MPM peut se présenter sous forme d’une masse ou d’un épaississement pleural avec envahissement des scissures en l’absence d’épanchement. Seulement 20 % des patients avec MPM auront des signes radiologiques d’asbestose (fibrose interstitielle bilatérale des bases), tandis que la présence de plaques pleurales plus ou moins calcifiées est fréquente. Dans les stades avancés, le déplacement médiastinal homolatéral à la lésion est dû à
Formes cliniques des cancers thoraciques • Mésothéliome pleural
l’engainement du poumon par l’anneau tumoral et entraîne une perte de volume pulmonaire importante. Les patients présentant un MPM à un stade avancé peuvent avoir un élargissement médiastinal radiologique dû au développement tumoral ou à un envahissement ganglionnaire, à un épanchement péricardique en rapport avec une atteinte de la séreuse. À un stade ultime, une érosion costale est possible ou une atteinte de la paroi avec volumineuse masse. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur la radiographie thoracique (A).
paroi thoracique adjacente éventuellement envahie. La RMN évalue l’envahissement du diaphragme et des structures du médiastin grâce à ses coupes frontales et sagittales. L’injection de gadolinium au cours de l’examen permet de mieux classer les atteintes T3 et T4. La TDM et la RMN sont prises en défaut pour la réalisation du bilan d’extension locorégionale du mésothéliome pleural malin. Ces examens ne permettent pas de différencier, avec une bonne précision, l’envahissement tumoral de l’inflammation non spécifique associée [15]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il n’est pas recommandé d’effectuer une IRM thoracique à titre systématique pour le diagnostic du mésothéliome pleural (C).
Tomodensitométrie thoracique (TDM) La TDM est supérieure à la radiographie thoracique et permet un bilan locorégional du MPM [15]. Elle doit être idéalement réalisée après une évacuation de l’épanchement pleural [16]. La TDM peut retrouver un épaississement pleural (92 %) plus souvent localisé dans la partie basse du thorax et un épaississement intrascissural (86 %), des nodules pleuraux ou des masses pleurales qui évoluent vers une atteinte tumorale diffuse pleurale encerclant le poumon avec rétraction de l’hémithorax. La TDM permet également de faire le bilan initial de l’extension essentiellement locorégionale, pour définir la stratégie thérapeutique en recherchant notamment un envahissement de la paroi thoracique, du péricarde, du diaphragme, voire du médiastin . L’extension vers les ganglions lymphatiques du médiastin (N1-N3) est retrouvée dans 34 à 50 % des cas. Ces adénopathies sont difficiles à mettre en évidence et peuvent être de taille normale. L’envahissement de la plèvre médiastinale peut masquer leur présence. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de réaliser, après évacuation de l’épanchement pleural éventuel, une TDM thoracoabdominale hélicoïdale multibarettes avec des reconstructions sagittales et frontales, pour le diagnostic et l’évaluation du stade du mésothéliome pleural (A).
Résonance magnétique nucléaire (RMN) L’examen permet de détecter une augmentation significative du signal en séquence T1 et une augmentation modérée en séquence T2, le mésothéliome étant alors distingué de la
Tomographie à émission de positrons (TEP) L’utilisation de la TEP a été proposée dans la détection et le bilan d’extension des mésothéliomes malins. Il est important de pratiquer l’examen au 18FDG avant le talcage pleural. En effet, celui-ci entraîne une inflammation non spécifique responsable d’une hyperfixation intense. La fixation du 18FDG est significativement augmentée en cas de mésothéliome malin. Une sensibilité de 91 % et une spécificité de 100 % ont été retrouvées pour différencier le mésothéliome malin des lésions bénignes pleurales. La TEP est performante pour détecter une pathologie maligne devant un épaississement pleural retrouvé à la TDM. Les lésions bénignes pleurales induites par l’exposition à l’amiante, comme la pleurésie bénigne, l’épaississement bénin et les atélectasies rondes par enroulement ne fixent pas le 18FDG [15]. La mesure de l’intensité de la fixation tumorale en calculant la valeur standardisée de fixation ou « Standard Uptake Value » (SUV) est significativement élevée dans le mésothéliome malin par rapport aux lésions bénignes pleurales [17]. Le bénéfice le plus important de la TEP avec fusion des images anatomiques (TDM ou RMN) est probablement l’évaluation de l’atteinte ganglionnaire et métastatique, tandis que les études évaluant l’extension locorégionale du mésothéliome malin sont discordantes [18]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Pour le diagnostic du mésothéliome pleural, il est recommandé de ne pas effectuer systématiquement une TEP (avis d’experts).
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Ponction pleurale et biopsie percutanée Les pleurésies en rapport avec un MPM sont le plus souvent exsudatives avec un taux de protides pleuraux très élevé et une prédominance lymphocytaire. La concentration en LDH pleural excède souvent celle retrouvée dans les pleurésies métastatiques avec des taux supérieurs à 600 UI/l. Le liquide se caractérise le plus souvent par son aspect visqueux, en rapport avec une élévation importante de l’acide hyaluronique. Cette élévation suggère un MPM, mais n’est pas suffisante au diagnostic. La ponction pleurale ou la biopsie percutanée peuvent faire le diagnostic de pleurésie maligne, mais ne ramène pas le plus souvent assez de matériel pour confirmer le MPM. La cytologie du liquide pleural est utile pour le diagnostic de cancer, mais fait rarement la différence entre mésothéliome et adénocarcinome pleural, ou pour le type sarcomatoïde entre un fibrosarcome et un hémangiopéricytome [19]. Le diagnostic est porté dans seulement 20-30 % des cas par la cytologie et 20-23 % des cas par la biopsie percutanée. La combinaison des deux donne un rendement de 35-40 %. Le marquage immunohistochimique et l’utilisation d’anticorps monoclonaux peuvent être une aide importante au diagnostic [19]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur l’analyse du liquide pleural (A). Les biopsies transpariétales avec ou sans repérage par TDM ou échographie ne sont pas recommandées dans le diagnostic du mésothéliome pleural sauf pour les patients pour lesquels une thoracoscopie ne peut être envisagée (A).
Pleuroscopie La pleuroscopie ou thoracoscopie médicale, examen simple réalisable en toute innocuité sous anesthésie locale ou générale, est le moyen le plus sensible pour obtenir le diagnostic de mésothéliome pleural malin [19]. L’indication principale est représentée par l’exploration d’une pleurésie exsudative chez un sujet ayant été en contact avec l’amiante. La pleuroscopie permet de distinguer le stade le plus précoce avec atteinte de la plèvre costale ou diaphragmatique exclusive souvent d’aspect inflammatoire et l’envahissement de la plèvre viscérale, important marqueur pronostique. La pleuroscopie est essentielle à la prise en charge du mésothéliome pleural malin pour plusieurs raisons : – elle permet d’apporter des éléments pouvant expliquer l’histoire naturelle de cette maladie, en mettant en évidence une accumulation au niveau de certains sites de la plèvre pariétale de fibres d’amiante présentant toutes les caractéristiques 16S182
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d’oncogénicité. Elles sont souvent associées à des dépôts anthracosiques représentées par des « taches noires » qui, dans ces situations, doivent servir de cibles pour les prélèvements biopsiques [20] ; – sur le plan clinique, son intérêt est : 1) diagnostique : la sensibilité et la spécificité de la pleuroscopie sont supérieures aux autres méthodes. Le rapport coût-efficacité de cette méthode est en outre supérieur à celui de la chirurgie ; 2) pronostique : la pleuroscopie permet de mettre en évidence l’atteinte de la plèvre viscérale, facteur péjoratif ; 3) thérapeutique : elle permet de réaliser une symphyse par talc en cas d’épanchement récidivant et dans les stades précoces de proposer pour certaines équipes un traitement intrapleural isolé ou néoadjuvant. Par pleuroscopie, le rendement diagnostique est superposable à celui obtenu par voie chirurgicale et très supérieur à celui de la cytologie du liquide et de la biopsie cutanée. Elle est indiquée dans pratiquement tous les cas de suspicion de mésothéliome représentés dans la majorité des cas par une pleurésie chronique et plus rarement par une tumeur pleurale sans épanchement, un pneumothorax, ou une pleurésie purulente. Dans approximativement 80 % des cas, une exposition à l’amiante est retrouvée. Dans la majorité des cas, la plèvre est complètement libre ou présente des brides fibreuses très fines non vascularisées qui ne gênent pas l’examen endoscopique pleural. Des brides plus épaisses, vascularisées peuvent cependant nécessiter leur effondrement à la pince coagulante de façon à obtenir une cavité pleurale de taille suffisamment importante pour permettre une exploration. Le but de cette exploration est de dégager la partie postéro-inférieure de la cavité pleurale afin d’analyser à ce niveau la plèvre pariétale où siègent le plus souvent les lésions malignes. Plusieurs aspects, souvent non spécifiques, peuvent être notés : – le plus souvent, il s’agit de nodules ou de masses de diamètre plus ou moins important. L’aspect caractéristique « en grains de raisins » est retrouvé seulement dans 10 à 15 % des cas ; – un épaississement pleural peut représenter la seule anomalie. Il est plus ou moins régulier et c’est parfois une simple élevure de la plèvre pâle, blanchâtre, très dure sous la pince et peu vascularisé qui évoque la malignité ; – une pachypleurite d’aspect néoplasique associée à des nodules ou des masses pleurales est retrouvée dans plus d’un tiers des cas ; – enfin, une inflammation non spécifique avec fines granulations, une lymphangite, un aspect congestif et hypervascularisé de la plèvre associé à un épaississement localisé de celleci est possible.
Formes cliniques des cancers thoraciques • Mésothéliome pleural
La sensibilité de l’examen pleuroscopique est dans tous les cas supérieure à 95 %. Les échecs sont le plus souvent dus à l’impossibilité pour l’opérateur d’obtenir une cavité pleurale analysable du fait d’adhérences ne permettant pas la réalisation d’une pneumoséreuse (pneumothorax artificiel induit par l’opérateur avant la pleuroscopie). Le recours à la chirurgie pour biopsie pleurale diagnostique, quoique plus agressif, est alors possible. Par contraste, la sensibilité cumulée de l’analyse du liquide pleural et la biopsie pleurale percutanée se situe aux alentours de 40 % qui est améliorée lorsque les prélèvements sont guidés par l’imagerie [21]. Bien évidemment, celle-ci est dépendante de l’importance des lésions pleurales et à un stade tardif (où le traitement est inefficace et ne peut être que palliatif ) cette sensibilité augmente. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé, sauf contre-indications liées à l’état du patient ou à une impossibilité technique (symphyse pleurale), de réaliser une thoracoscopie pour le diagnostic de mésothéliome pleural (A). Un abord direct de la plèvre par mini-thoracotomie doit être réservée aux cas de suspicion de symphyse pleurale ne permettant pas la réalisation d’une thoracoscopie (A).
Analyse anatomopathologique Le mésothéliome est réputé pour être une tumeur très pléiomorphe Cette grande capacité de se présenter sous des aspects très variés chez un même patient ou d’un patient à un autre explique la difficulté qu’ont les pathologistes à faire le diagnostic. Le terme d’épithélioïde et de sarcomatoïde a été préféré à celui d’épithélial et de sarcomateux pour définir les différents aspects revêtus par cette tumeur. Il existe en outre une multitude de variantes histologiques qu’il est important de connaître. La nouvelle classification de l’OMS 2004 a été volontairement simplifiée pour ne conserver que les types histologiques qui obtenaient l’agrément de tous les pathologistes. La nouvelle classification de l’OMS 2004 des tumeurs pleuropulmonaires sépare les mésothéliomes malins des tumeurs autres d’origine mésothéliale (tableau II) [22]. Le MPM se caractérise par la présence d’un marquage pour EMA (antigène épithélial de membrane), la calrétinine (marquage essentiellement nucléaire), WT1, cytokératine 5/6, HBME-1 (anticorps dirigé contre les cellules mésothéliales), la mésothéline et l’absence de marquage pour l’antigène ACE, TTF-1, B72.3, MOC-31, Ber-EP4 et la glycoprotéine épithéliale BG8. Ces marquages sont cependant de spécificité et de sensibilité variables. La microscopie électronique peut être utile pour différencier MPM d’un adénocarcinome ou une forme desmoplastique ou sarcomatoïde d’une pleurésie fibreuse [23].
Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Les biopsies à l’aiguille fine ne sont pas recommandées pour le diagnostic de mésothéliome en raison d’une sensibilité faible (environ 30 %). La thoracoscopie doit être préférée permettant un diagnostic dans plus de 90 % des cas (A). En présence de plaques fibrohyalines, il est recommandé de réaliser des biopsies en bordure de la plaque lors de la thoracoscopie (avis d’experts). Devant une plèvre uniformément fine, l’exploration visuelle complète de la plèvre est recommandée et nécessite des biopsies sous forme de lambeaux de plèvre. (avis d’experts). Il est recommandé de ne pas faire le diagnostic de mésothéliome pleural sur un examen extemporané (A). Il est recommandé d’utiliser la classification de l’OMS 2004 des tumeurs mésothéliales qui a seule valeur de référence pour le diagnostic, le pronostic et la prise en charge des patients (A).
Tableau II.
Classification des tumeurs pleurales - OMS 2004 [22]. Tumeurs primitives pleurales d’origine mésothéliale Mésothéliome malin diffus Mésothéliome malin épithélioïde Mésothéliome malin sarcomatoïde - Mésothéliome malin desmoplastique Mésothéliome malin biphasique Mésothéliome malin localisé Tumeurs primitives pleurales autres d’origine mésothéliale Tumeur adénomatoïde Mésothéliome papillaire superficiel bien différencié Tumeurs primitives pleurales d’origine mésenchymateuse Hémangioendothéliome épithélioïde - Angiosarcome Sarcome synovial - Monophasique - Biphasique Tumeur fibreuse solitaire Pseudotumeur calcifiante Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes/sarcome d’Ewing Syndromes lymphoprolifératifs Lymphome associé aux séreuses Lymphome associé aux pyo-pneumothorax
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Il est recommandé de toujours fonder le diagnostic de mésothéliome pleural sur une analyse immunohistochimique (A). Le Panel International des Mésothéliomes a mis en place des recommandations. Celles-ci sont d’utiliser deux marqueurs à valeur diagnostique positive de mésothéliome (parmi des marqueurs tels que les anti-calrétinine : signal nucléaire, les anti-WT1 : signal nucléaire, les anti-EMA : signal membranaire, ou encore pour le mésothéliome épithélioide, l’anti-CK5/6) et deux marqueurs à valeur diagnostique négative (Ber-EP4 : signal membranaire, anti-TTF1 : signal nucléaire, anti-ACE monoclonal, B72-3, anti-RO/RP, anti-EMA : marquage cytoplasmique) pour valider le diagnostic (A). Pour les formes sarcomatoides, il est nécessaire d’utiliser deux anticorps anti-cytokératines de large spectre, la négativité de l’immunomarquage par un seul anticorps n’éliminant pas le diagnostic (avis d’experts), et deux marqueurs à valeur négative (tels que l’antiCD34 et le BCL2, anti-desmine, anti-PS100) pour certifier ce diagnostic (A). Il est recommandé de demander une relecture par un panel d’experts pour les patients inclus dans des essais thérapeutiques randomisés ou en cas de doute diagnostique (avis d’experts).
Marqueurs sériques Le dosage sanguin des peptides solubles apparentés à la mésothéline (soluble mesothelin-related peptides, SMRP) montre des taux élevés chez plus de 84 % des patients présentant un MPM et dans moins de 2 % des patients avec une autre maladie pleurale ou pulmonaire [24]. Son utilisation à des fins diagnostiques ne peut cependant pas être dissociée des considérations cytologiques ou histologiques. Il peut s’avérer utile dans la surveillance d’un traitement. D’autres marqueurs sériques ont été utilisés (CA 125, CA 15-3, acide hyaluronique, ostéopontine) et pourraient jouer un rôle diagnostique (à définir) en augmentant la sensibilité et la spécificité du dosage des SMRP. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas utiliser le dosage de l’acide hyaluronique pleural pour le diagnostic de mésothéliome mais de poursuivre les recherches sur les nouveaux marqueurs solubles comme les SMRP et l’ostéopontine afin de déterminer leur place dans le diagnostic du mésothéliome pleural (A).
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Facteurs pronostiques et classification La médiane de survie des patients porteurs d’un MPM est courte, mais variable en fonction de paramètres pronostiques et de l’extension de la maladie. Cette dernière conditionne le pronostic avec un bénéfice significatif en termes de survie en cas de formes précoces diagnostiquées par thoracoscopie (stade Ia de la classification de l’IMIG ) [25]. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de réaliser un bilan minimal comprenant : un examen clinique, une radiographie de thorax, une TDM thoraco-abdominale avec injection de produit de contraste (après évacuation du liquide pleural), une thoracoscopie avec un compte rendu standardisé, l’examen anatomopathologique statuant sur le type histologique (A). En cas de projet de chirurgie, Il est recommandé de compléter le bilan pré-thérapeutique par une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) du thorax (facultative), une tomographie par émission de positons couplée à la TDM (TEP-TDM), des explorations fonctionnelles respiratoires, une scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion et une échographie cardiaque (B). Bien qu’elle ne soit applicable que chez les patients opérés, il est recommandé d’utiliser la classification IMIG, en attendant l’établissement d’un nouveau système de classification plus adapté au mésothéliome pleural (B).
Il existe de nombreux facteurs pronostiques validés par plusieurs groupes coopératifs (CALGB/EORTC) ayant abouti à des scores pronostiques qui sont soit cliniques (sexe, index de performance, poids, âge), soit biologiques (histologie, hémogramme, syndrome inflammatoire, LDH).
Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il n’est pas recommandé d’utiliser ces facteurs pronostiques à l’échelon individuel en pratique quotidienne. En revanche, il est recommandé d’utiliser ces facteurs pronostiques en recherche clinique, car ils peuvent contribuer au classement des patients en groupes homogènes et faciliter la comparaison des résultats d’études différentes (B).
Formes cliniques des cancers thoraciques • Mésothéliome pleural
Prise en charge thérapeutique du MPM Chirurgie
Trois modalités de prise en charge chirurgicale peuvent être envisagées. À visée diagnostique (thoracoscopie chirurgicale, biopsie pleurale par thoracotomie, médiastinoscopie), palliative comprenant pleurectomie ou thoracoscopie pour symphyse, ou plus rarement dérivation pleuro-péritonéale, curatrice incluant pleurectomie/décortication et pleuro-pneumonectomie extrapleurale [26, 27]. Seule cette dernière a pour but de réséquer en totalité la tumeur en fonction du bilan préopératoire. La mortalité opératoire se situe autour de 6 % pour des sujets sélectionnés, notamment sur le plan cardiaque et de l’état général [28]. Cette chirurgie est le plus souvent suivie d’un traitement adjuvant par radiothérapie et/ou chimiothérapie afin d’éliminer la maladie résiduelle microscopique et dans certains cas des survies prolongées ont été obtenues [26]. Il n’existe cependant aucun essai comparatif et cette attitude thérapeutique n’est pas consensuelle. Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural Conférence d’Experts - Nice 2006 : Il est recommandé de ne pas réaliser de pleurectomie dans les stades autres que le stade Ia (avis d’experts). La pleurectomie décortication d’exérèse étant considéré comme non carcinologique, cette intervention n’est pas recommandée (avis d’experts). La technique de PPE est la seule chirurgie recommandée pour le mésothéliome pleural (hors stade T1a), car seule à pouvoir être considérée comme carcinologiquement valable pour des patients sélectionnés sous réserve d’être réalisée dans le cadre d’essais cliniques randomisés (avis d’experts). Quelle que soit la stratégie thérapeutique envisagée, le traitement chirurgical du mésothéliome pleural ne peut se concevoir qu’au travers d’une prise en charge pluridisciplinaire (A).
Les études chez l’animal et les essais cliniques sur l’immunothérapie suggèrent que le MPM est sensible à ces agents. Les essais sur l’interféron alpha, l’interleukine-2 intrapleurale et l’action de certains facteurs de croissance injectés par voie pleurale ont montré des réponses tumorales, mais ne peuvent être conseillés en pratique courante hors essai thérapeutique [32, 33]. Certaines réponses ont également été obtenues par thérapie génique, mais nécessitent des investigations supplémentaires [34]. Radiothérapie
Le MPM est réputé réfractaire à la radiothérapie, bien que des études aient montré que la sensibilité était dépendante de la ploïdie des cellules tumorales [35]. La difficulté est essentiellement d’ordre balistique en rapport avec la configuration de la maladie au niveau de l’hémithorax et de la présence du poumon sous-jacent. La radiothérapie peut être utilisée en situation préventive au niveau des trajets des points de ponction et de drainage ou à visée antalgique dans certaines situations d’infiltration pariétale limitée ou d’atteinte osseuse [36]. La place de l’irradiation conformationnelle en modulation d’intensité (RCMI) dans le MPM, notamment après pleuropneumonectomie extrapleurale, doit être précisée [37]. Soins actifs de confort
Les pleurésies récidivantes doivent être contrôlées par l’évacuation du liquide et la réalisation d’une symphyse pleurale dans l’idéal par talcage pleural par thoracoscopie [38]. Les douleurs peuvent être d’origine variable par envahissement local avec douleur somatique ou envahissement neurologique ou vertébral avec douleur neurologique. Le contrôle de la douleur peut être difficile et le recours aux opioïdes rapides avec titration. Les douleurs somatiques répondent également aux antiinflammatoires non stéroïdiens en plus des opiacés. Les anticonvulsivants peuvent avoir leur place dans cette stratégie antalgique. Les facteurs psychologiques doivent également être pris en compte par les soignants [39]. Aspects médico-sociaux
Chimiothérapie, biothérapies et thérapie génique
Aucune association de chimiothérapie ne s’est révélée curatrice, mais plusieurs combinaisons ont montré une amélioration de la qualité de vie en situation palliative [29]. L’association de cisplatine et d’un antimétabolite (pémétrexed ou raltitrexed) a cependant montré une augmentation significative de la survie comparée à une monochimiotérapie par cisplatine [30, 31]. Pour les patients en bon état général, ces deux schémas thérapeutiques doivent être considérés en premier lieu (grade A) sans attendre l’apparition de signes fonctionnels (grade C) dans l’idéal dans le cadre d’essais thérapeutiques. Aucune chimiothérapie de deuxième ligne ne peut être recommandée actuellement hors essai thérapeutique (avis d’experts).
L’intérêt d’une démarche médico-sociale est collectif (cf. chapitre épidémiologie) et individuel. Pour le patient, elle ouvre droit à l’obtention d’une reconnaissance de maladie professionnelle en cas d’exposition professionnelle, d’une indemnisation par le Fonds d’Indemnisation des Victimes de l’Amiante (FIVA), l’ouverture d’un droit à bénéficier d’une cessation anticipée d’activité (à partir de l’âge de 50 ans).
Conclusions L’association entre l’exposition à l’amiante sous toutes ses formes et le mésothéliome pleural malin est si forte que l’épidémiologie de cette maladie est quasiment superposable à celle © 2006 SPLF, tous droits réservés
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du contact avec cette fibre, même si d’autres rares étiologies ont été avancées. En fait, qui a été exposé à l’amiante, à quel type de fibres d’amiante, où, quand, et comment a eu lieu cette exposition et ce qui en a résulté résument cette épidémiologie. Avec un pic d’incidence attendu dans les deux prochaines décennies, le mésothéliome pleural est un modèle de maladie professionnelle et, malgré sa relative rareté, ses aspects sociaux et médico-légaux sont au premier plan. En outre, pour quelques patients atteints par cette maladie, des milliers exposés à l’amiante vivent dans l’angoisse de cette « épée de Damoclès » au-dessus de leur tête. La recherche actuelle concernant d’éventuels marqueurs sériques plus ou moins prédictifs d’une évolution vers cette maladie, si elle va permettre une surveillance de sujets étiquetés « à risque », ainsi qu’un diagnostic et une prise en charge sans doute plus précoce, va certainement amplifier cet état d’esprit. Cette angoisse est exacerbée par la réputation de tumeur incurable pour laquelle aucune thérapeutique dite « conventionnelle » n’a fait la preuve de son efficacité et le fatalisme a longtemps été de mise. Ces dernières années ont cependant vu émerger de réels progrès dans tous les domaines de la prise en charge de la maladie. Sur le plan épidémiologique, les populations de patients en contact avec l’amiante sont mieux ciblées, des surveillances systématiques de certaines catégories de travailleurs sont mises en place sous couvert de divers instruments médico-légaux. Sur le plan étiopathogénique et moléculaire, la migration des fibres d’amiante ainsi que la genèse de la maladie pleurale sont mieux cernées. Le diagnostic plus précoce de la maladie doit beaucoup à l’indication rapide de la thoracoscopie qui permet d’évaluer la cavité pleurale et réaliser des prélèvements pleuraux de bonne qualité à fin d’analyses anatomopathologiques en s’aidant de l’outil immunohistochimique. Associées à la thoracoscopie, les techniques d’imagerie actuelles permettent une évaluation précise de la maladie avant la prise en charge thérapeutique. En effet, à côté des progrès de la radiothérapie sur le plan balistique et de l’émergence de nouvelles drogues de chimiothérapie qui ont fait la preuve de leur action antitumorale, l’outil chirurgical fait à nouveau partie de manière raisonnable, car raisonnée de l’arsenal thérapeutique pour cette maladie. Le progrès sans doute le plus important cependant est la concertation de tous les acteurs impliqués dans la prise en charge de cette maladie du diagnostic jusqu’au traitement avec, le plus souvent in fine, une prise en charge thérapeutique multidisciplinaire. Le mésothéliome pleural est également sous cet aspect un modèle de collaboration entre médecins et chirurgiens au même titre que pour le cancer broncho-pulmonaire [40].
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16 17
18
19 20
Références 1
16S186
Roggli VL, Sharma A, Butnor KJ, Sporn T, Vollmer RT : Malignant mesothelioma and occupational exposure to asbestos: a clinicopathological correlation of 1,445 cases. Ultrastruct Pathol 2002 ; 26 : 55-65.
Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S177-16S187
21
Boutin C, Rey F : Thoracoscopy in pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part 1: diagnosis. Cancer 1993 ; 72 : 389-93. MacLachlan DS : SV40 in human tumors: new documents shed light on the apparent controversy. Anticancer Res 2002 ; 22 : 3495-9. Baris YL, Simonato L, Artvinli M : Epidemiological and environmental evidence of health effects of exposure to erionite fibres. Int J Cancer 1987 ; 39 : 10-7. Tossavainen A : Global use of asbestos and the incidence of mesothelioma. Int J Occup Environ Health 2004 ; 10 : 22-5. Berry G, de Klerk NH, Reid A, Ambrosini GL, Fritschi L, Olsen NJ, Merler E, Musk AW : Malignant pleural and peritoneal mesotheliomas in former miners and millers of crocidolite at Wittenoom, Western Australia. Occup Environ Med 2004 ; 61 : 14. Gilg Soit Ilg A, Rolland P, Brochard P, Launoy G, Galateau-Sallé F, Pairon JC, Astoul P, Imbernon E, Goldberg M : Estimation de l’incidence nationale du mésothéliome pleural à partir du Programme national de Surveillance du Mésothéliome, 1998-199. BEH 2003 ; 40 : 185-8. De Klerk NH, Musk AW : Epidemiology of mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian PA, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 : 339-50. Pott F, Ziem U, Reiffer FJ, Huth F, Ernst E, Mohr U : Carcinogenicity studies on fibres, metal coumpounds and some others dust in rats. Exp pathol 1987 ; 32 : 129-52. Ault JG, Cole RW, Jensen CG, Jensen LC, Bachert LA, Rieder CL : Behavior of crocidolite asbestos during mitosis in living vertebrate lung epithelial cells. Cancer Res 1995 ; 55 : 792-8. Shatos MA, Doherty JM, Marsh JP, Mossman BT : Prevention of asbestos-induced cell death in rat lung fibroblasts and alveolar macrophages by scavengers of active oxygen species. Environ Res 1987 ; 44 : 103-16. Manning CB, Cummins AB, Jung MW, Berlanger I, Timblin CR, Palmer C, Taatjes DJ, Hemenway D, Vacek P, Mossman BT : A mutant epidermal growth factor receptor targeted to lung epithelium inhibits asbestos-induced proliferation and proto-oncogene expression. Cancer Res 2002 ; 62 : 4169-75. Robinson BWS, Lake RA : Advances in malignant mesothelioma. N Engl J Med 2005 ; 353 : 1591-603. Musk AW : More cases of military mesothelioma. Chest 1995 ; 108 : 587-93. Wang ZJ, Reddy GP, Gotway MB, Higgins CB, Jablons DM, Ramaswamy M, Hawkins RA, Webb WR : Malignant pleural mesothelioma: evaluation with CT, MR imaging, and PET. Radiographics 2004 ; 24 : 105-19. Garg K, Lynch DA : Imaging of thoracic occupational and environmental malignancies. J Thorac Imaging 2002 ; 17 : 198-202. Carretta A, Landoni C, Melloni G, Ceseroli GL, Compierchio, Fazio F, Zannini P : 18-FDG positron emission tomography in the evaluation of malignant pleural diseases-a pilot study. Eur J Cardiothorax Surg 2000 ; 17 : 377- 83. Flores RM, Akhurst T, Gonen M, Larson SM, Rusch VW : Positron emission tomography defines metastatic disease but not locoregional disease in patients with malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2003 ; 126 : 11-6. Astoul P : Pleural mesothelioma. Curr Opin Pulm Med 1999 ; 5 : 259-68. Boutin C, Dumortier P, Rey F, Viallat JR, De Vuyst P : Black spots concentrate oncogenic asbestos fibers in the parietal pleura. Am J Respir Crit Care Med 1996 ; 153 : 444-9. Maskell NA, Gleeson FD, Davies RJ : Standard pleural biopsy versus CTguided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003 ; 361 : 1326-30.
Formes cliniques des cancers thoraciques • Mésothéliome pleural
22 23
24 25
26
27
28
29
30
31
WHO classification of lung, thymus and heart tumours Springer Verlag. IARC 2004. Segal A, Whitaker D, Henderson D, Shilkin K : Pathology of mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian AP, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 :143-84. Robinson BWS, Creaney J, Lake RA, et al. : Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003 ; 362 : 1612-6. International Mesothelioma Interest Group : A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. Chest 1995 ; 108 : 1122-8. Rusch VW : Pleurectomy/decortication for palliation in the setting of multimodality treatment for diffuse malignant pleural mesothelioma. Semin Thorac cardiovasc Surg 1997 ; 9 : 367-72. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al. : Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative longterm survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999 ; 117 : 54-63. Sugarbaker DJ, Jaklitsch MT, Bueno R, et al. : Prévention, early detection, and management of complications after 328 consecutive extrapleural pneumonectomies. J Thorac Cardiovasc Surg 2004 ; 128 : 138-46. Nowak AK, Byrne MJ, Williamson R, Ryan G, Segal A, Fielding D, Mitchell P, Musk AW, Robinson BW : A multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma. Br J Cancer 2002 ; 87 : 491-6. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. : Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2636-44. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, Van Klaveren RJ, Van Marck EA, Vincent M, Legrand C, Bottomley A, Debruyne C, Giaccone G; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung
32
33
34
35
36 37
38 39
40
Cancer Group; National Cancer Institute of Canada. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 6881-9. Mukherjee S, Robinson BWS : Immunotherapy of malignant mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian AP, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 : 325-38. Robinson BWS, Bowman R, Christmas T, Musk AW, Manning LS : Immunotherapy for malignant mesothelioma: use of interleukin-2 and interferon alpha. Interferons Cytokines 1991 ; 18 : 5-7. Sterman DH, Kaiser LR, Albelda SM : Gene therapy for malignant pleural mesothelioma. Hematol Oncol Clin North Am 1998 ; 12 : 55368. Häkkinen AM, Laasonen A, Linnainmaa K, Mattson K, Pyrhönen S : Radiosensitivity of mesothelioma cell lines. Acta Oncologica 1996 ; 4 : 451-56. Baldini EH : External beam radiation therapy for the treatment of pleural mesothelioma. Thorac Surg Clin 2004 ; 14 : 543-8. Ahamad A, Stevens CW, Smythe WR, et al. : Promising early local control of malignant pleural mesothelioma following postoperative intensity modulated radiotherapy (IMRT) to the chest. Cancer J 2003 ; 9 : 476-84. Shaw P, Agarwal R : Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD002916.. Lee YC, Thompson RI, Dean A, Robinson BWS : Clinical and palliative care aspects of malignant mesothelioma. In: Robinson BWS, Chahinian AP, eds. Mesothelioma. London: Martin Dunitz, 2002 : 111-26. Astoul P : Introduction: Mésothéliome pleural. In: Astoul Ph, ed. Mésothéliome pleural. Paris, 2005 Elsevier SAS, 2004.
© 2006 SPLF, tous droits réservés
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