La mucite post-allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : facteurs de risque, conséquences cliniques et prévention

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PATBIO-3166; No. of Pages 5 Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx

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La mucite post-allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques : facteurs de risque, conse´quences cliniques et pre´vention Mucositis after allogeneic stem cell transplantation: Risk factors, clinical consequences and prophylaxis M. Bourdelin a,*, E. Daguindau b,c, F. Larosa b, F. Legrand b, V. Nerich a,c, E. Deconinck b,c, S. Limat a,c a

Poˆle pharmaceutique, CHRU de Besanc¸on, 1, boulevard Fleming, 25000 Besanc¸on, France Service d’he´matologie, CHRU de Besanc¸on, 1, boulevard Fleming, 25000 Besanc¸on, France c Inserm UMR 1098, e´tablissement franc¸ais du sang, 25000 Besanc¸on, France b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 28 juin 2013 Accepte´ le 17 novembre 2014

But de l’e´tude. – La mucite est une complication tre`s fre´quente de l’allogreffe. Les the´rapeutiques pre´ventives restent toutefois limite´es. L’objectif de cette e´tude est d’identifier les facteurs de risque de survenue de mucite a` localisation buccale chez les patients recevant une allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (CSH), d’en mesurer les conse´quences cliniques et d’e´tudier leur e´volution en fonction du type de pre´vention utilise´. Patients et me´thodes. – Tous les patients allogreffe´s au sein du service d’he´matologie du CHU de Besanc¸on entre janvier 2009 et aouˆt 2010 ont e´te´ inclus, et recevaient selon leur choix, soit le protocole standard en vigueur : solution de bicarbonate de sodium 1,4 % associe´e a` chlorhexidine-chlorobutanol (Eludril1) (n = 49), soit le traitement expe´rimental par la solution ionique, Caphosol1 (n = 42). Re´sultats. – L’incidence globale de mucite et mucite se´ve`re est respectivement de 69 % et 36 %. Les facteurs de risque significatifs sont, en analyse multivarie´e, un conditionnement mye´loablatif (OR = 11,1) et une pre´vention de GVH (re´action du greffon contre l’hoˆte) incluant le me´thotrexate (OR = 7,5). La mucite se traduit par une augmentation de l’incidence des aplasies fe´briles (p = 0,008), du recours aux antalgiques de palier III et a` la nutrition parente´rale (p < 10 3). Le risque de GVH digestive aigue¨ est majore´ en cas de mucite se´ve`re (p = 0,01). La dure´e d’hospitalisation post-greffe n’est pas modifie´e. Le type de pre´vention n’influence pas l’incidence de mucite (p = 0,11). Conclusion. – Les conse´quences de la mucite sont importantes et les facteurs de risque identifie´s. L’inte´reˆt de la solution Caphosol1 semble limite´, l’incidence de mucite n’e´tant pas diminue´e par cette pre´vention. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Mucite Allogreffe Mye´loablatif Me´thotrexate GVH Caphosol1

A B S T R A C T

Keywords: Mucositis Hematopoietic stem cells transplantation Myeloablative Methotrexate GVHD Caphosol1

Aim. – Oral mucositis is a very common complication of allograft. However, preventive treatments are still limited. The objective of this study is to identify risk factors for onset of oral mucositis in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cells transplantation (HSCT), to measure clinical consequences and to study their evolution according to type of prevention. Patients and methods. – All patients undergoing HSCT in hematology unit of CHU Besanc¸on between January 2009 and August 2010 were included, and received according to their choice, either the standard protocol: solution of sodium bicarbonate 1.4% associated with chlorhexidine-chlorobutanol (Eludril1) (n = 49), or the experimental treatment by the ionic solution, Caphosol1 (n = 42).

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Bourdelin). http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.001 0369-8114/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Bourdelin M, et al. La mucite post-allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques : facteurs de risque, conse´quences cliniques et pre´vention. Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.001

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Results. – The overall incidence of severe mucositis and mucositis is respectively 69% and 36%. In multivariate analysis, a myeloablative conditioning (OR = 11.1) and prevention of GVHD (graft-versushost disease) including methotrexate (OR = 7.5) appear such as the two significant mucositis risk factors. The presence of mucositis resulting in a significant increase in the incidence of febrile aplasia (P = 0.008) and the use of opioid analgesics and parenteral nutrition (P < 10 3). The risk of acute gastrointestinal GVHD is also increased in severe mucositis (P = 0.01). The duration of post-transplant hospitalization is not changed. The type of prevention does not influence the incidence of mucositis (P = 0.11). Conclusion. – The consequences of mucositis are significant and the risk factors identified. The interest of the ionic solution Caphosol1 seems limited, the incidence of mucositis is not decreased by this prevention. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La mucite correspond a` l’ensemble des le´sions (e´rythe`me, inflammation, ulce´ration, ne´crose), symptomatique des muqueuses au sens large, et de la muqueuse oropharynge´e en particulier. La mucite buccale, a` laquelle nous nous sommes inte´resse´s au cours de cette e´tude, est une toxicite´ fre´quente apre`s allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (CSH). C’est l’effet inde´sirable l e plus inconfortable chez le patient allogreffe´ [1]. Ses conse´quences cliniques sont importantes : le´sions muqueuses, douleurs intenses, dysphagie, risque de de´nutrition ne´cessitant un recours a` la nutrition parente´rale et risque accru d’infections lie´ a` l’alte´ration de la barrie`re muqueuse chez des patients par ailleurs neutrope´niques et immunosupprime´s ; le taux de mortalite´ associe´ a` une mucite surinfecte´e varie de 6 a` 30 % [2]. La prise en charge de cette atteinte rele`ve des soins de support et les options the´rapeutiques pre´ventives restent a` ce jour limite´es. Depuis 2009, une alternative existe dans la pre´vention de la mucite induite par une radiothe´rapie ou une chimiothe´rapie a` haute dose : une solution e´lectrolytique, Caphosol1 (EUSA Pharma), sursature´e en ions calcium et phosphate. Cette option the´rapeutique reste peu e´value´e en pratique clinique. L’objectif de cette e´tude est d’identifier les facteurs de risque de survenue de mucite buccale (de´signe´ sous le terme raccourci de mucite dans la suite) chez les patients recevant une allogreffe de CSH, d’en mesurer les conse´quences cliniques et d’e´tudier leur e´volution en fonction du type de pre´vention utilise´. 2. Patients et me´thodes Entre janvier 2009 et aouˆt 2010, tous les patients pris en charge pour une allogreffe de CSH au sein du service d’he´matologie du CHU de Besanc¸on et ayant rec¸u une pre´vention de la mucite ont e´te´ inclus. Les patients se voyaient proposer deux possibilite´s de pre´vention et recevaient selon leur choix, soit le protocole standard en vigueur : solution de bicarbonate de sodium 1,4 % associe´e a` un antiseptique et un anesthe´sique, chlorhexidine-chlorobutanol, (Eludril1), soit le traitement expe´rimental par la solution ionique, Caphosol1. Tous les patients ont rec¸u une information pre´alable a` la collecte de donne´es et d’analyses. Les patients qui durant cette pe´riode ont rec¸u successivement les deux types de pre´vention ont e´te´ exclus. Le recueil de donne´es a e´te´ re´alise´ a` partir des dossiers informatise´s (BPC et Image Pharma1, SQLI, Lyon, France) pour les prescriptions me´dicamenteuses et de la base locale europe´enne de recueil des donne´es de greffes de CSH (Project Manager Internet Server, ProMISe1) pour les parame`tres spe´cifiques concernant la proce´dure de greffe. Conforme´ment aux pratiques du service, les bains de bouche e´taient instaure´s de`s le premier jour du conditionnement avant l’allogreffe. Des pre´le`vements buccaux pour analyses bacte´riennes et fongiques e´taient re´alise´s a` l’entre´e, puis une fois par semaine. L’ensemble des patients recevait une de´contamination digestive non absorbable associant gentamicine et amphote´ricine B orales en ge´lules, une prophylaxie antivirale par valaciclovir oral ou aciclovir IV, antifongique par fluconazole ou posaconazole et une prophylaxie des infections a` Pneumocystis carinii par ae´rosol de pentamidime. La se´ve´rite´ de la mucite a e´te´ e´value´e selon la classification de l’Organisation mondiale de la sante´, une mucite se´ve`re e´tant de´finie par un grade 3 ou 4 (Tableau 1) [3]. Les facteurs de risque potentiels ont e´te´ analyse´s : aˆge a` la greffe, sexe du receveur, type de greffe, source du greffon, conditionnement, pre´vention de la re´action du greffon contre l’hoˆte, dure´e d’aplasie, traitement oral par sucralfate,

type de pre´vention. Les conse´quences de la mucite ont e´te´ mesure´es sur les parame`tres suivants : consommation d’antalgiques, ne´cessite´ d’un support nutritionnel, complications infectieuses, survenue d’une GVH, colonisation buccale bacte´rienne et fongique en cours d’aplasie, et dure´e d’hospitalisation post-greffe. L’analyse statistique a e´te´ re´alise´e avec le logiciel SAS. Les variables qualitatives ont e´te´ compare´es avec test exact de Fisher ou le test du Chi2. Les variables quantitatives ont e´te´ analyse´es en utilisant le test non parame´trique de MannWhitney. Les analyses multivarie´es ont e´te´ conduites par re´gression logistique, en retenant les variables candidates au seuil de p < 0,15. Pour l’ensemble des analyses, le seuil de significativite´ bilate´ral retenu est de 0,05.

3. Re´sultats Quatre-vingt-onze patients allogreffe´s entre janvier 2009 et ˆ t 2010 ont e´te´ inclus : 49 ont be´ne´ficie´ d’une pre´vention de la aou mucite par un protocole de soins standard en bains de bouche 4 fois par jour, et 42 ont rec¸u une pre´vention de mucite par la solution ionique expe´rimentale, avec un nombre moyen de 4 bains de bouche quotidiens. Les caracte´ristiques des 91 patients e´ligibles sont pre´sente´es dans le Tableau 2. Les principales indications de greffe ont e´te´ les leuce´mies aigue¨s mye´loı¨des (n = 32) et les syndromes mye´lodysplasiques/mye´loprolife´ratifs (n = 22). Les deux conditionnements majoritairement utilise´s ont e´te´ l’association fludarabine/melphalan (n = 23) pour les conditionnements atte´nue´s et l’association busulfan IV/cyclophosphamide (n = 17) pour les conditionnements mye´loablatifs. Soixante-trois patients (69 %) ont de´veloppe´ une mucite et 33 (36 %) ont de´veloppe´ une mucite se´ve`re (grade  3). La mucite se traduit aussi par une augmentation significative du recours aux antalgiques de palier III, ainsi que du recours a` la nutrition parente´rale. L’incidence des aplasies fe´briles est e´galement significativement supe´rieure en cas de mucite et le risque de survenue de GVH digestive aigue¨ est significativement majore´ en cas de mucite se´ve`re (p = 0,01). En revanche, la dure´e d’hospitalisation post-greffe n’est pas modifie´e (Tableau 3). Les facteurs de risque de survenue de mucite sont, en analyse univarie´e, le type de greffe et la nature du greffon, le recours a` un conditionnement mye´loablatif, et une pre´vention de GVH incluant le me´thotrexate (Tableau 4). La pre´sence d’une irradiation corporelle totale dans le conditionnement augmente aussi le risque de mucite (p = 0,03). Le type de pre´vention (bains de bouche Tableau 1 Classification des mucites selon l’OMS. Grade de mucite

De´finition

Grade 0 Grade 1 Grade 2

Pas de mucite Douleurs buccales, e´rythe`me E´rythe`me buccal, ulce´rations, alimentation solide possible Ulce´rations buccales, alimentation liquide uniquement possible Alimentation per os impossible, alimentation ente´rale ou parente´rale obligatoire

Grade 3 Grade 4

Pour citer cet article : Bourdelin M, et al. La mucite post-allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques : facteurs de risque, conse´quences cliniques et pre´vention. Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.001

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PATBIO-3166; No. of Pages 5 M. Bourdelin et al. / Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx Tableau 2 Caracte´ristiques des patients (n = 91). Caracte´ristiques des patients

n = 91

Aˆge moyen a` la greffe Sexe Homme Femme Source du greffon Moelle osseuse Cellules souches pe´riphe´riques Unite´s de sang placentaires Conditionnement Mye´loablatif Non mye´loablatif Pre´vention de GVH CsA + MTX Autres Pre´vention de mucite Protocole standard Caphosol1 Colonisation buccale a` l’entre´e Bacte´rienne Fongique

40,7 [3–63]

Tableau 4 Analyses univarie´es du risque de de´velopper une mucite et une mucite se´ve`re de grade 3 ou 4.

53 38 58 13 20 49 42 54 37 49 42 4 10

standard versus solution ionique) n’influence pas l’incidence de la mucite. En analyse multivarie´e, seuls le recours a` un conditionnement mye´loablatif et la pre´vention de GVH incluant le me´thotrexate restent des facteurs de risque significatifs de de´velopper une mucite et une mucite se´ve`re (Tableau 5). En analyse comple´mentaire cible´e sur le type de pre´vention, les caracte´ristiques des patients des 2 groupes (bains de bouche standard ou Caphosol1) et l’incidence de mucite par grade OMS sont pre´sente´es Tableau 6. Le nombre de patients avec pre´vention de GVH par me´thotrexate e´tant plus important dans le groupe Caphosol1, une analyse en sous-groupe a e´te´ re´alise´e. Parmi les 54 patients ayant rec¸u une prophylaxie de GVH avec me´thotrexate, l’incidence de mucite et de mucite se´ve`re e´tait respectivement de 81 % et 62 % dans le groupe standard versus 91 % (p = 0,41) et 41 % (p = 0,17) dans le groupe solution ionique. Ces re´sultats sont confirme´s par les analyses univarie´e et mutivarie´e qui montrent l’absence d’influence du type de pre´vention sur le risque de survenue de mucite (p = 0,11) et de mucite se´ve`re (p = 0,82).

39 Aˆge moyen Homme 28 % Femme 34 % Greffe Genoidentique 27 % 20 % Phenoidentique Sang placentaire 55 % Greffon Moelle osseuse 24 % CSP 23 % Sang placentaire 55 % Conditionnement Mye´loablatif 8% Non mye´loablatif 56 % Irradiation corporelle totale > 2 Gy Oui 10 % Non 37 % Pre´vention GVH CSA + MTX 14 % Autres 59 % Pre´vention mucite Standard 39 % Caphosol 21 % Recours au sucralfate Oui 18 % Non 34 % Dure´e aplasie (jours) 21,9

Tableau 3 Conse´quences cliniques de la mucite.

Prise en charge de la douleur Dure´e antalgie (jours) 0 Dure´e palier III (jours) 0 Eq morphine (mg) 0 Recours a` la pethidine 0 Nutrition parente´rale Recours 61 % Dure´e (jours) 12,9 Infections Aplasie fe´brile 75 % Infection documente´e 14 % GVH digestive 7% Dure´e d’hospitalisation 31,9 post-greffe (jours)

Mucite (B)

Mucite se´ve`re

p (B versus A)

12,4 10,7 294 36 %

15 13,8 422 55 %

< 10 < 10 < 10 < 10

3

98 % 17,4

97 % 17,7

< 10 < 10

3

95 % 31 % 24 % 30,8

97 % 33 % 33 % 32

0,008 0,12 0,08 0,2

3 3 3

Oui

p

Non

Oui

p

41 72 % 66 %

0,6 0,64

42 66 % 60 %

41 34 % 40 %

0,8 0,66

73 % 80 % 45 %

0,02

59 % 60 % 80 %

41 % 40 % 20 %

0,2

76 % 77 % 45 %

0,04

60 % 54 % 80 %

40 % 46 % 20 %

0,21

92 % 44 %

< 10

48 % 81 %

52 % 19 %

0,001

90 % 63 %

0,03

50 % 68 %

50 % 32 %

0,2

86 % 41 %

< 10

50 % 83 %

50 % 17 %

0,002

61 % 79 %

0,11

65 % 62 %

35 % 38 %

0,82

82 % 66 % 21,1

0,25

47 % 68 % 22,4

53 % 32 % 19,3

0,16

0,63

3

3

0,08

Tableau 5 Analyses multivarie´es du risque de de´velopper une mucite et une mucite se´ve`re de grade 3 ou 4. Mucite se´ve`re

Mucite OR Conditionnement mye´loablatif Pre´vention GVH par CSA + MTX

11,1 7,5

IC 95 %

p

3,1–40

< 10

3

2,3–23,9

< 10

3

OR

IC 95 %

p

3,8

1,4–10,3

< 10

3,7

1,3–10,9

0,02

2

Tableau 6 Analyse cible´e sur le type de pre´vention.

4. Discussion Les incidences de mucite (69 %) et mucite se´ve`re (36 %), de´crites dans notre cohorte, sont e´leve´es mais comparables aux donne´es de la litte´rature [1,3,4]. Les indications principales de greffe, l’aˆge moyen a` la greffe et plus ge´ne´ralement les caracte´ristiques des

Mucite se´ve`re

Mucite Non

CsA : ciclosporine ; MTX : me´thotrexate.

Absence de mucite (A)

3

Aˆge moyen Homme Femme Greffon Moelle osseuse CSP Sang placentaire Conditionnement Mye´loablatif Non mye´loablatif Pre´vention de GVH CsA + MTX Autres Incidence mucite Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Protocole standard (n = 49)

Caphosol (n = 42)

p

41 28 21

40 25 17

0,64 0,82

27 8 14

31 5 6

0,16

23 26

26 16

0,29

21 28 61 % 8% 18 % 23 % 12 %

33 9 79 15 26 26 12

< 10 % % % % %

3

0,11 0,50 0,45 0,8 1

3

allogreffes de notre cohorte sont comparables aux donne´es nationales [5]. Les deux facteurs de risque significatifs de mucite que nous avons identifie´s sont le conditionnement mye´loablatif et la prophylaxie de GVH incluant le me´thotrexate. La diminution de

Pour citer cet article : Bourdelin M, et al. La mucite post-allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques : facteurs de risque, conse´quences cliniques et pre´vention. Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.001

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la se´ve´rite´ de la mucite buccale apre`s les conditionnements d’intensite´ re´duite a de´ja` e´te´ de´crite [6]. De manie`re comparable, Boogunia-Kubik [7] retrouvait un odd ratio de 7,0 quant au risque de survenue d’une mucite en cas de conditionnement mye´loablatif et Vokurka et al. rapportaient 100 % de mucite avec un conditionnement par busulfan/cyclophosphamide et 78 % avec l’association fludarabine/melphalan) [8]. Dans une me´ta-analyse regroupant 10 e´tudes et 360 patients, Sonis et al. [9] concluaient que les conditionnements a` base de busulfan conduisaient a` un risque de mucite buccale grade 3–4 de 52 % (95 % IC [47–55]) et de 64 % en cas d’utilisation d’irradiation corporelle totale (ICT) supe´rieure a` 2 Gy comme confirme´ par d’autres [10] et dans notre travail. En pre´sence d’une prophylaxie de la GVH incluant le me´thotrexate, le risque de mucite et de mucite se´ve`re est augmente´. Ces donne´es sont comparables a` celles de Cutler et al. qui rapportaient, parmi 54 patients ayant be´ne´ficie´ d’une allogreffe par conditionnement standard (cyclophosphamide et ICT), une incidence de mucite de 50 % avec une prophylaxie incluant le me´thotrexate contre 7 % des associations sans MTX [11]. La toxicite´ du me´thotrexate sur la muqueuse apparaıˆt ainsi significative meˆme avec les faibles doses (10 a` 15 mg/m2) utilise´es en prophylaxie de GVH. L’administration d’acide folique en syste´matique permet de limiter cette toxicite´. Le type de greffe et la source du greffon ne sont pas identifie´s comme des facteurs de risque de mucite dans notre e´tude mais, plus que la source du greffon, c’est vraisemblablement l’absence de me´thotrexate dans la pre´vention de GVH des 20 allogreffes de sang placentaire qui pourrait expliquer la moindre incidence de mucite dans cette situation. Dans notre travail, l’aˆge a` la greffe et le sexe du receveur n’ont pas montre´ d’impact sur l’incidence des mucites. L’influence de l’aˆge [9,12,13] et du sexe [7,14] sur le risque de survenue de mucite ne sont pas clairement e´tablis et diffe`rent selon les e´tudes. Si la dure´e d’aplasie n’est pas apparue dans notre e´tude comme facteur de risque significatif, il a ne´anmoins de´ja` e´te´ rapporte´ que la dure´e de la mucite est conditionne´e par la sortie d’aplasie [15]. Les conse´quences de survenue d’une mucite sont multiples, 87 % de nos patients avec mucite ont rec¸u des antalgiques de palier III (morphine et oxycodone) et comme de´ja` de´crit, une utilisation de morphine est rapporte´e chez respectivement 40 %, 76 % et 94 % des patients pre´sentant une mucite grade 0–1, grade 2 et grade 3–4 [16]. La survenue d’une mucite augmente aussi de manie`re significative le recours a` une nutrition parente´rale dans notre e´tude comme dans d’autres [17]. La mucite pre´dispose a` la survenue de fie`vre [17] et de complications infectieuses [18]. Un risque d’infection jusqu’a` 2,4 fois plus e´leve´ chez les patients souffrant de mucite (p < 0,0001) a e´te´ rapporte´ [19]. Par ailleurs, aucun changement dans la microflore salivaire n’apparaıˆt significatif comme facteur e´tiologique primaire de survenue de mucite [20]. Nous avons observe´ davantage d’e´pisodes fe´briles pendant la phase de neutrope´nie profonde en cas de mucite mais sans retrouver de colonisation buccale bacte´rienne ou fongique pathoge`ne plus importante en cours d’aplasie chez les patients pre´sentant une mucite. Ceci est a` ponde´rer par le fait que tous les patients recevaient une de´contamination digestive par gentamicine et amphote´ricine B tant que la voie orale e´tait possible. Dans notre e´tude une mucite se´ve`re entraıˆne un risque significativement accru de GVH digestive aigue¨. L’e´tude de Vokurka et al. avait pour sa part montre´ que la persistance d’une mucite au-dela` de 21 jours entraıˆnait plus de risque de GVH aigue¨ (68 % versus 32 %, p = 0,005) [8], l’atteinte muqueuse visible au niveau buccal traduisant l’alte´ration de la barrie`re digestive et pouvant par l’exposition des antige`nes mineurs d’histocompatibilite´ expliquer la survenue accrue de GVH aigue¨.

Les strate´gies utilise´es pour pre´venir la mucite buccale chez les patients allogreffe´s sont limite´es et le traitement reste symptomatique, attendant essentiellement la cicatrisation muqueuse spontane´e. De nombreuses substances actives ont e´te´ teste´es selon des me´thodologies et avec des re´sultats le plus souvent peu probants [21,22]. Les recommandations 2010 du groupe d’experts MASCC/ISOO (Mucositis Study Section of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society for 48 Oral Oncology) en termes de pre´vention et de traitement de la mucite [23] retiennent essentiellement des protocoles de soins de bouche (notamment solutions salines 4 a` 6 fois par jour) et du maintien d’une hygie`ne buccale [24–27]. Le palifermin (Kepivance1), facteur de croissance recombinant des ke´ratinocytes humains KGF1, est le seul me´dicament posse´dant depuis octobre 2005 une AMM dans la prise en charge de la mucite buccale mais son indication est restreinte au conditionnement des autogreffes et des effets inde´sirables allergiques limitent son utilisation [28,29]. Le laser de basse e´nergie, du fait de ses proprie´te´s re´ge´ne´ratrices, anti-inflammatoires et antalgiques a e´galement e´te´ propose´ pour re´duire l’incidence de la mucite orale et la douleur associe´e. Toutefois, l’e´quipement reste en France limite´ et les protocoles d’utilisation ne sont pas pre´cise´ment de´finis [30]. Dans ce contexte, une alternative en traitement pre´ventif des mucites est disponible en France depuis 2009, une solution sursature´e en ions calcium et phosphate. L’effet tampon favoriserait le maintien du pH de la cavite´ buccale a` une valeur normale. Les ions calcium et phosphate exerceraient aussi un effet be´ne´fique par diffusion dans les espaces intercellulaires de l’e´pithe´lium et par pe´ne´tration dans les le´sions de la muqueuse. Dans notre e´tude, son utilisation en substitut des bains de bouche conventionnels ne modifie pas l’incidence des mucites ni des mucites se´ve`res. Les e´tudes re´alise´es sur l’impact de l’utilisation de cette solution sont peu nombreuses. Papas et al. [21,22,31] comparait cette solution ionique a` une solution de rinc¸age au fluor et retrouvait une fre´quence, une intensite´, une dure´e de mucite, et une consommation d’antalgiques diminue´es avec l’utilisation de la solution ionique sature´e. La cohorte e´tudie´e regroupait des patients allogreffe´s et autogreffe´s. Une re´duction de la dure´e de mucite avait e´te´ observe´e avec la solution ionique chez des patients recevant un conditionnement par BEAM (bicnu, e´toposide, aracytine, malphalan) avant autogreffe (2,25 jours vs 8,6 jours, p < 0,001) [32]. Dans le registre COMFORT, parmi 218 patients traite´s par la solution ionique, 8 % de mucite de grade  2 e´taient observe´s dans le groupe chimiothe´rapie et 46 % dans le groupe radiothe´rapie  chichimiothe´rapie, mais ces faibles pourcentages ne pouvaient eˆtre valablement interpre´te´s en l’absence de bras controˆle [33]. Le service rendu par la solution ionique Caphosol1 a e´te´ juge´ insuffisant en 2010 pour l’inscription sur la liste des Produits et Prestations pre´vue a` l’article L. 165-1 du code de la se´curite´ sociale [33]. Plus re´cemment, une e´tude regroupant a` la fois des patients auto- et allogreffe´s et e´valuant l’efficacite´ de la solution ionique et du palifermin a montre´ que, contrairement au groupe te´moin ou` une mucite e´tait observe´e de manie`re syste´matique, 40,9 % des patients traite´s par la solution ionique sature´e et 70 % des patients traite´s par palifermin n’avaient pas de´veloppe´ de mucite, et aucune mucite de grade 3 ou 4 n’a e´te´ rapporte´e dans ces deux groupes [34]. Une des limites a` l’utilisation de la solution ionique est l’observance des posologies recommande´es d’au moins 4 a` 10 bains de bouche quotidiens. Aucun patient dans notre e´tude n’a re´alise´ plus de 5 bains de bouche par jour, et 24 % l’ont utilise´ a` une posologie infe´rieure a` celle recommande´e. 5. Conclusion La mucite apparaıˆt bien comme une toxicite´ majeure postallogreffe avec une incidence de pre`s de 70 % et des conse´quences

Pour citer cet article : Bourdelin M, et al. La mucite post-allogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques : facteurs de risque, conse´quences cliniques et pre´vention. Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.001

G Model

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cliniques importantes. Les facteurs de risque sont identifie´s et concernent les patients be´ne´ficiant d’un conditionnement mye´loablatif ou d’une pre´vention de GVH comprenant du me´thotrexate. Dans ce contexte d’allogreffe de CSH, l’inte´reˆt et la place d’une nouvelle pre´sentation comme la solution ionique sature´e (Caphosol1) dans la prise en charge pre´ventive restent a` de´finir mais semblent limite´s, l’incidence de la mucite n’e´tant pas diminue´e par cette pre´vention. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Bellm LA, Epstein JB, Rose-Red A, Martin P, Fuchs HJ. Patient reports of complications of bone marrow transplantation. Supp Care Cancer 2000;8(1):33–9. [2] Raber-Durlacher J, Elad S, Barasch A. Oral mucositis. Oral Oncol 2010;46(6): 452–6. [3] Sonis ST. The pathobiology of mucositis. Nature Rev Cancer 2004;4:277–84. [4] Sutherland S. Several therapies may prevent or reduce the severity of oral mucositis associated with cancer treatment. Evid Based Dent 2006;7(4):104–5. [5] Rapport annuel 2009 de l’Agence de Biome´decine, p. 184–188. [cited 2010 Sept 10]. Available from: URL: http://www.agence-biomedecine.fr. [6] Takahashi K, Soga Y, Murayama Y, Udagawa M, Nishimoto H, Sugiura Y, et al. Oral mucositis in patients receiving reduced-intensity regimens for allogeneic hematopoietic cell transplantation: comparaison with conventional regimen. Supp Care Cancer 2010;18:115–9. [7] Bogunia-Kubik K, Polak M, Lange A. TNF polymorphisms are associated with toxic but not with aGVHD complications in the recipients of allogeneic sibling haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;32: 617–22. [8] Vokurka S, Steinerova K, Karas M, Koza V. Characteristics and risk factors of oral mucositis after allogenic stem cell transplantation with FLU/MEL conditioning regimen in context with BU/CY2. Bone Marrow Transplant 2009;44: 601–5. [9] Sonis ST, Elting LS, Keefe D, Peterson DE, Schubert M, Hauer-Jensen M, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer 2004;100 (Suppl 9):1995–2005. [10] Barasch A, Peterson DE. Risk factors for ulcerative oral mucositis in cancer patients: unanswered questions. Oral Oncol 2003;39:91–100. [11] Cutler C, Shuli L, Haesook TK, Laglenne P, Szeto KC, Hoffmeister L, et al. Mucositis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a cohort study of methotrexate and non-methotrexate-containing graft-versus-host disease prophylaxis regimens. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(5):383–8. [12] McCarthy GM, Awde JD, Ghandi H, Vincent M, Kocha WI. Risk factors associated with mucositis in cancer receiving 5-fluorouracil. Oral Oncol 1998;34: 484–90. [13] Zalcberg J, Kerr D, Seymour L, Palmer M. Hematological and non-hematological toxicity after 5-fluorouracil and leukovorin in patients with advanced colorectal cancer is significantly associated with gender, increasing age and cycle number. Eur J Cancer 1998;34:1871–5. [14] Chiara S, Nobile NT, Sanguineti O, Cognein P, Rosso P. Oral mucositis in advanced colorectal cancer patients receiving continuous 5-fluorouracil (5-FU) infusions + oral leukovorin. Supp Care Cancer 1996;4:238. [15] Raber-Durlacher J, Elad S, Barasch A. Oral mucositis. Oral Oncol 2010;46:452–6.

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