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Forme adulte de la maladie de Pompe : à propos de six cas de la région du Languedoc-Roussillon
revue neurologique 164 (2008) 336–342
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Me´moire
Forme adulte de la maladie de Pompe : a` propos de six cas de la re´gion du Languedoc-Roussillon A retrospective study of six patients with late-onset Pompe disease A. Saux a, P. Laforet b, A.M. Page`s c, D. Figarella-Branger d, J.-F. Pellissier d, M. Page`s e, P. Labauge a,* a
Service de neurologie et centre de re´fe´rences des maladies neuromusculaires, CHU Caremeau, 2, avenue Pr-Debre´, 30029 Nıˆmes cedex, France b Institut de myologie, CHU Pitie´-Salpe´trie`re, Paris, France c Laboratoire d’anatomie pathologique, CHU Gui-de-Chauliac, Montpellier, France d Laboratoire de neuropathologie, CHU La Timone, Marseille, France e Service neurologie et centre de re´fe´rences des maladies neuromusculaires, CHU Gui-de-Chauliac, Montpellier, France
info article
r e´ s u m e´
Historique de l’article :
Introduction. – La maladie de Pompe atteint classiquement le nouveau-ne´ avec une e´volu-
Rec¸u le 11 juin 2007
tion rapidement mortelle. Nous rapportons six cas de forme de l’adulte de maladie de Pompe
Rec¸u sous la forme re´vise´e le
issus de la re´gion du Languedoc-Roussillon.
26 aouˆt 2007
Me´thode. – Il s’agit d’une e´tude re´trospective, dans laquelle nous recensons les cas de
Accepte´ le 26 septembre 2007
maladie de Pompe de l’adulte, issus de la re´gion du Languedoc-Roussillon, diagnostique´s entre 1975 et 2006 dans les services de neurologie du CHU de Montpellier et de Nıˆmes. Nous
Mots cle´s :
de´crivons le mode de pre´sentation, l’e´volution clinique et la de´marche diagnostique.
Maladie de Pompe
Re´sultats. – L’aˆge moyen de de´but e´tait de 44,3 ans (extreˆme : 36–60 ans). Les deux symp-
Glycoge´nose
toˆmes les plus fre´quemment re´ve´lateurs e´taient un de´ficit de la ceinture pelvienne et une
Maltase
atteinte respiratoire. L’e´volution a abouti au de´ce`s par insuffisance respiratoire dans trois
Myopathie
cas. Le de´ficit en maltase acide fut constamment confirme´ sur la biopsie musculaire.
Keywords:
ceintures inexplique´e ou une insuffisance respiratoire inaugurale. La biopsie musculaire et
Pompe disease
l’analyse enzymatique permettent d’en confirmer le diagnostic.
Glycogenosis
Conclusion. – Diagnostiquer la forme adulte de maladie de Pompe, cause de myopathie
Maltase deficiency
progressive des ceintures, permet de proposer aux patients une prise en charge adapte´e,
Discussion. – La maladie de Pompe de l’adulte doit eˆtre e´voque´e devant une myopathie des
notamment sur le plan respiratoire. Le traitement par enzymothe´rapie substitutive pourrait eˆtre prometteur dans les formes adultes, mais doit eˆtre valide´ par des e´tudes randomise´es. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Labauge). 0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2007.09.008
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abstract Introduction. – Pompe’s disease, also called glycogen storage disease type II or acid maltase deficiency, is an autosomal recessive disease caused by an enzymatic deficiency of acid-alphaglucosidase (GAA). This deficiency causes an accumulation of intralysosomal glycogen in different organs. The classic form appears in the newborn with a very severe hypotonia and cardiomyopathy, which lead to death before age two. Less frequently, the disease appears only in childhood or in adult life, so called late-onset Pompe’s disease. This form causes a very progressive limb-girdle myopathy and restrictive respiratory failure. The diagnosis is based on a low level of GAA either in the muscle biopsy or in the leucocytes. We report six cases of lateonset Pompe’s disease from the Languedoc-Roussillon district. Method. – Our work was a retrospective analysis of all cases of Pompe disease diagnosed in adults between 1975 and 2006 at the Montpellier and Nıˆmes Universitary Hospital. We describe the clinical presentation and course of this form and explain the diagnostic approach. Results. The mean age at onset was 44.3 years (range: 36–60 years). The first symptom was fatigability (50%), gait difficulty (50%) and dyspnea (16%). The mean delay from symptom onset to diagnosis was 8.4 years (range: 17 years). Fatal outcome due to respiratory failure was noted in three patients. The mean time between symptom onset and death (four patients) was 20.75 years (range: 37 years). The diagnosis was made on the muscle biopsy showing a low level of GAA. Muscle was strictly normal on the morphologic study in one patient, pointing out the requirement for enzymatic analysis. Molecular confirmation was available in one patient. Discussion. – Late-onset Pompe’s disease is a possible cause of limb-girdle myopathy. Respiratory involvement is a characteristic feature. Enzymatic assay of GAA activity on the muscle biopsy is required for certain diagnosis. Conclusion. – It is very important to recognize the adult form of Pompe’s disease, a possible cause of limb-girdle myopathy, in order to search for respiratory failure and propose noninvasive ventilation if necessary. Moreover, substitutive therapy (recombinant acid-alphaglucosidase) has shown efficiency for the classical infantile form of Pompe’s disease and such treatment could be proposed for the adult form if larger studies confirm its efficacy. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1.
Introduction
La maladie de Pompe, aussi appele´e glycoge´nose de type II, a e´te´ de´crite pour la premie`re fois en 1932 chez un nourrisson de sept mois qui de´ce´da rapidement par de´faillance cardiorespiratoire (Pompe, 1932). Ce n’est que dans les anne´es 1960, que le de´ficit en maltase acide (ou alpha-glucosidase-acide) fut mis en e´vidence et identifie´ comme responsable de la maladie (Hers, 1963). Le terme « maladie de Pompe » renvoie habituellement a` la forme infantile qui apparaıˆt pre´cocement chez le nouveau-ne´, en moyenne a` l’aˆge de 1,6 mois (Van den Hout et al., 2003). La symptomatologie initiale associe une hypotonie axiale se´ve`re, des difficulte´s a` s’alimenter, des signes d’insuffisance cardiaque et respiratoire. L’atteinte myocardique entraıˆne une alte´ration de la fonction cardiaque, responsable du pronostic pe´joratif de cette forme pe´diatrique qui e´volue spontane´ment vers le de´ce`s avant la seconde anne´e, avec une moyenne d’aˆge au de´ce`s de 6six mois (Van den Hout et al., 2003). Cette forme est due a` une absence ou quasi-absence de l’enzyme lysosomale alpha-glucosidaseacide, responsable d’une accumulation intralysosomale de glycoge`ne. Le de´ficit enzymatique peut eˆtre mis en e´vidence sur leucocytes, sur fibroblastes en culture ou sur la biopsie musculaire. L’e´tude en microscopie optique de la biopsie musculaire montre une myopathie vacuolaire dont le contenu est positif a` la coloration par le periodic acid schiff (PAS), positivite´ qui disparaıˆt apre`s digestion amylasique, ce qui
te´moigne de sa nature glycoge´nique. Une forte positivite´ de la phosphatase acide ou bien l’analyse en microscopie e´lectronique permettent de localiser ces vacuoles a` l’inte´rieur des lysosomes, te´moin d’une accumulation glycoge´nique intralysosomiale caracte´ristique de la pathologie. La maladie de Pompe a une transmission autosomique re´cessive. Le ge`ne codant pour la maltase acide a e´te´ localise´ sur le bras long du chromosome 17 (17q25.2–q25.3) (Martiniuk et al., 1991 ; Hoefsloot et al., 1990). Pre`s de 200 mutations du ge`ne de la maltase acide ont e´te´ identifie´es a` ce jour (http://www.pompecenter.nl). Paralle`lement a` cette forme infantile classique, il existe une forme a` de´but tardif de l’adulte (Hudgson et al., 1968) bien authentifie´e depuis quelques anne´es et de´signe´e sous le terme anglo-saxon de late-onset Pompe’s disease. Cette forme se traduit essentiellement par une faiblesse musculaire progressive des ceintures et une insuffisance respiratoire restrictive par atteinte diaphragmatique. Nous rapportons six observations de forme tardive de maladie de Pompe.
2.
Me´thode
Il s’agit d’une e´tude re´trospective dans laquelle nous avons recense´ tous les cas de maladie de Pompe de l’adulte, issus de la re´gion du Languedoc-Roussillon, diagnostique´s dans les services de neurologie du CHU de Montpellier et Nıˆmes entre 1975 et 2006. La confirmation diagnostique a repose´ sur la biopsie
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Tableau 1 – Re´sume´ des donne´es cliniques des six patients Clinical findings from the six patients Patient
Cas Cas Cas Cas Cas Cas
1 2 3 4 5 6
Moyenne
ˆ ge de A de´but (ans)
ˆ ge du A de´ce`s
Symptoˆmes initiaux
De´lai du diagnostic
54 38 38 40 36 60
Geˆne a` la marche Fatigabilite´ Fatigabilite´ Fatigabilite´ Geˆne a` la marche Geˆne a` la marche et dyspne´e
5 ans 2 mois 17 ans 16 ans 4 ans 8 ans
Oui Oui ? Oui Oui Oui
Non Oui ? Non Oui Oui
En vie > 52 ans 65 ans 77 ans 41 ans En vie ?
44,3
50 % fatigabilite´ 50 % geˆne a` la marche 16 % dyspne´e
8,4 ans
100 p. 100
62 p. 100
–
musculaire : donne´es histologiques standards pour les cas les plus anciens (mise en e´vidence d’une myopathie vacuolaire avec accumulation intralysosomiale de glycoge`ne) et e´tude enzymatique confirmant le de´ficit en maltase acide pour les cas les plus re´cents. Nous avons recueilli pour chaque patient graˆce aux dossiers me´dicaux des informations sur les ante´ce´dents, l’histoire de la maladie (aˆge de de´but, symptoˆmes re´ve´lateurs, aˆge du diagnostic. . .) et l’e´volution clinique. Les re´sultats du bilan paraclinique (e´lectromyogramme, dosage des enzymes musculaires, biopsie musculaire) ont e´galement e´te´ recueillis pour chaque patient. Nous rapportons ainsi six cas de maladie de Pompe a` de´but adulte, sous forme d’observations cliniques, re´sume´es ensuite dans des Tableaux 1 et 2.
3.
Re´sultats
3.1.
Cas no 1 – HO-004417025
Une femme, aˆge´e de 51 ans, vendeuse, aux ante´ce´dents de scoliose non e´volutive depuis l’enfance, consulta a` l’aˆge de 44 ans pour des troubles de la marche d’apparition progressive. L’examen neurologique mit en e´vidence une de´marche dandinante, en rapport avec un de´ficit moteur proximal bilate´ral des membres infe´rieurs. Le reste de l’examen e´tait
Insuffisance respiratoire
VNI
De´lai du de´ce`s (ans) – 14 27 37 5 – –
sans particularite´. L’e´lectromyogramme (EMG) e´tait normal. Le bilan biologique montrait une e´le´vation mode´re´e du taux de CPK (476 UI/l, N < 204). Le reste du bilan – parame`tres inflammatoires, bilan thyroı¨dien, e´lectrophore`se des prote´ines se´riques, bilan immunitaire (FR, AAN, anti-ENA, anti-TPO, anticorps antire´cepteur de l’ace´tylcholineste´rase, comple´ment se´rique) – e´tait normal. Le scanner des masses musculaires, l’IRM me´dullaire, le scanner thoracique et le bilan cardiologique e´taient normaux. Une premie`re biopsie musculaire (muscle quadricipital) fut normale (e´tude histologique standard en microscopie optique, contenu en glycoge`ne). L’e´volution clinique fut caracte´rise´e par une aggravation tre`s lentement progressive de la geˆne musculaire (difficulte´s a` monter les escaliers, apparition d’un scapula alata) et l’apparition d’une dyspne´e d’effort. Les e´preuves respiratoires fonctionnelles montre`rent un syndrome restrictif mode´re´. La recherche d’une de´le´tion au locus D4Z4 codant pour la myopathie facioscapulohume´rale (Dr M. Jeanpierre, CHU Cochin, Paris) fut ne´gative. Une seconde biopsie (deltoı¨de) re´alise´e cinq ans apre`s la premie`re ne montra pas de vacuoles PAS positives. La coloration par la phosphatase acide e´tait tre`s fortement positive, te´moignant d’une pathologie par surcharge lysosomiale. L’e´tude enzymatique du muscle confirma le diagnostic en montrant un effondrement de l’activite´ alphaglucosidase-acide (la maltase acide). L’e´volution actuelle de la
Tableau 2 – Re´sume´ des donne´es biologiques et histologiques des six patients Summary of biological and histological findings from the six patients Patients Cas Cas Cas Cas Cas Cas
1 2 3 4 5 6
Moyenne
* ** a b c
Dosage des CKa
Biopsie musculaire
E´leve´s (476 UI/l) E´leve´s (325 UI/l) Normal Normal Normal Normal
Normal* Vacuoles Vacuoles Vacuoles Vacuoles Vacuoles
50 % normal 50 % e´leve´s
Normal dans un cas
PAS PAS PAS PAS PAS
positives positives positives positives positives
Contenu glycoge´nique du muscleb
Maltase acide dans le musclec
Normal* 1,7 NF NF Normal 1,5
Diminue´e** Diminue´e NF NF 13 nkat/kg 9 nkat/kg
Normal dans deux cas
Effondre´e dans 100 % des cas
Premie`re biopsie. Seconde biopsie. Normes des CK : 10–149 UI/l. Normes du contenu glycoge´nique : 1,1 0,2 g pour cent de tissu humide musculaire. Normes de l’activite´ de la maltase acide : > 170 nkat/kg de tissu humide musculaire.
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patiente est caracte´rise´e par une stabilite´ des symptoˆmes. Le testing musculaire met en e´vidence un de´ficit des ceintures pelvien cote´ 3/5 et scapulaire 4/5.
3.2.
Cas no 2 – HO-006454350
Un homme, aˆge´ de 43 ans, instituteur, sans ante´ce´dent, consulta a` l’aˆge de 38 ans pour une fatigabilite´ a` la marche, e´voluant depuis cinq ans. Le bilan biologique montrait un taux de CPK mode´re´ment e´leve´ (325 UI/l) et l’EMG des trace´s myoge`nes dans les muscles proximaux. Quelques mois plus tard survint une de´tresse respiratoire d’installation aigue¨, ne´cessitant l’hospitalisation en re´animation, une ventilation assiste´e puis une trache´otomie. Le bilan pulmonaire et cardiaque ne retrouva pas d’e´tiologie a` cette de´compensation. La biopsie musculaire mit en e´vidence une myopathie vacuolaire avec accumulation glycoge´nique. La coloration par la phosphatase acide e´tait positive. Le contenu glycoge´nique e´tait e´leve´ (1,7 g pour cent de tissu humide ; norme = 1,1 g pour cent de tissu humide). Enfin, le dosage de l’activite´ de la maltase acide dans le muscle montra un de´ficit en maltase acide (Dr I. Maire, CHU de Lyon). L’e´volution se fit vers une insuffisance respiratoire chronique se´ve`re ne´cessitant une ventilation non invasive (VNI) et l’installation progressive d’un de´ficit des ceintures pelvienne et scapulaire, aboutissant au recours au fauteuil roulant de fac¸on permanente. Le de´ce`s survint a` l’aˆge de 52 ans par insuffisance respiratoire, apre`s 14 ans d’e´volution, sans facteur pre´cipitant.
3.3.
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les muscles moyens fessiers. Le bilan biologique e´tait normal (CK normales) en dehors de LDH e´leve´s (263 UI/l). Une biopsie musculaire re´alise´e en 1977 montra des vacuoles positives a` la coloration par le PAS en microscopie optique dans les fibres musculaires. L’examen en microscopie e´lectronique retrouva une surcharge glycoge´nique intralysosomiale. Sur ces donne´es biopsiques et les ante´ce´dents familiaux chez la sœur, le diagnostic de glycoge´nose autophagique a` de´but tardif fut initialement avance´ chez ce patient. L’e´volution clinique se fit vers le recours au fauteuil roulant a` l’aˆge de 67 ans, l’apparition d’un de´ficit axial responsable d’une teˆte tombante et l’installation d’une dyspne´e. Le patient de´ce´da a` l’aˆge de 77 ans d’une de´compensation respiratoire aigue¨.
3.5.
Cas no 5 – HO-70872
Une femme, consulta a` l’aˆge de 36 ans pour des troubles de la marche apparus depuis deux ans. L’examen clinique montrait un de´ficit musculaire des ceintures scapulaires et pelviennes, une scoliose et un de´ficit de la sangle abdominale. Le taux de CPK e´tait discre`tement e´leve´ (166 UI/l). La biopsie musculaire montra en microscopie optique de volumineuses vacuoles avec surcharge au PAS (Fig. 1). L’e´tude du contenu en glycoge`ne montra l’absence de surcharge glycoge´nique
Cas no 3 – HO-92123
Une femme, aˆge´e de 55 ans, consulta pour des troubles de la marche. Elle se plaignait d’une fatigabilite´ a` l’effort depuis l’aˆge de 38 ans. L’examen clinique montrait une de´marche dandinante avec un signe du tabouret et une amyotrophie des cuisses/quadriceps. Le bilan biologique e´tait strictement normal. L’EMG montra des trace´s myoge`nes dans les muscles grands fessiers. La biopsie musculaire montrait en microscopie optique une myopathie vacuolaire avec surcharge sur la coloration du PAS e´voquant une glycoge´nose. L’examen en microscopie e´lectronique retrouvait de volumineuses formations vacuolaires renfermant du glycoge`ne et pre´sentant des caracte´ristiques de lysosomes, faisant e´voquer le diagnostic de glycoge´nose autophagique a` de´but tardif, ancienne appellation du de´ficit en maltase acide, diagnostic conforte´ par les donne´es familiales (cf cas no 4). L’e´volution clinique de la patiente est ensuite mal connue, la patiente ayant de´me´nage´. Le de´ce`s survint en 1985 a` l’aˆge de 65 ans.
3.4.
Cas no 4 – H0-972264
Fre`re cadet de la patiente pre´ce´dente, sans ante´ce´dent personnel, il consulta a` l’aˆge de 54 ans pour des troubles de la marche. Il se plaignait d’une fatigabilite´ a` l’effort depuis l’aˆge de 40 ans et d’une difficulte´ a` monter et descendre les escaliers, apparue a` l’aˆge de 47 ans. L’examen neurologique mit en e´vidence une hyperlordose lombaire, une de´marche dandinante, une amyotrophie des ceintures avec un signe du tabouret et une manœuvre de Gowers positive. L’EMG retrouva un trace´ myoge`ne avec des averses pseudomyotoniques dans
Fig. 1 – Biopsie musculaire de la patiente no 5, analyse en microscopie optique. A : Coloration Carmin Best ; B : coloration PAS. Muscle biopsy of patient no 5. A : Carmin Best stain; B : PAS stain.
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(contenu glycoge´nique = 1,03 g pour cent de tissu humide ; normal = 1,1 0,2 g pour cent de tissu humide). L’activite´ de la maltase acide fut mesure´e dans les leucocytes et dans le muscle (Dr I. Maire, Lyon). Les valeurs de l’activite´ de la maltase acide a` pH 4,5 e´tait de 3,2 nkat/kg dans les leucocytes (norme : 13,2) et de 13 nkat/kg dans le muscle (normal : > 170), confirmant un effondrement de l’activite´ de la maltase acide. L’e´volution clinique fut caracte´rise´e par l’apparition d’une insuffisance respiratoire progressive ne´cessitant la mise en place d’une VNI. La patiente de´ce´da a` l’aˆge de 41 ans dans le service de re´animation par de´compensation respiratoire sans facteurs pre´cipitants.
3.6.
Cas no 6 – H0-04-0327
Une femme, retraite´e, consulta a` l’aˆge de 68 ans pour une difficulte´ a` la marche et une dyspne´e apparues a` l’aˆge de 60 ans. Une de ses sœurs e´tait de´ja` suivie pour glycoge´nose musculaire tardive. L’examen mit en e´vidence une marche dandinante, une scoliose, une dyspne´e de de´cubitus et un de´ficit musculaire proximal des membres infe´rieurs. Le bilan biologique e´tait strictement normal. L’EMG et le bilan cardiologique e´taient normaux. L’EFR retrouva un syndrome restrictif avec une capacite´ vitale a` 42 % de la valeur the´orique (CV couche´e). L’oxyme´trie montrant des e´pisodes de de´saturation nocturne justifiant la mise en place d’une VNI. L’e´tude en microscopie optique du muscle montra avec les techniques standards un muscle strie´ optiquement normal et avec les techniques histoenzymologiques une surcharge glycoge´nique mode´re´e (microvacuoles positives au PAS et dige´re´es par l’amylase). L’e´tude enzymatique musculaire confirma le de´ficit en maltase acide avec des valeurs d’activite´ de la maltase acide a` 9 nkat/kg (N : 229). L’e´tude ge´ne´tique montra une he´te´rozygotie composite du ge`ne codant pour la maladie de Pompe (IVS1-13T > G/R40X) (Dr I. Maire, hoˆpital Debrousse, Lyon). L’e´volution fut marque´e par une aggravation de la dyspne´e et du de´ficit pelvien. La patiente est traite´e depuis juin 2006 par enzymothe´rapie substitutive. Son e´tat neurologique est stable, l’e´tat respiratoire s’est ame´liore´ apre`s six mois (capacite´ vitale a` 60 %, CV couche´). Une autre sœur de ce cas index a depuis e´te´ prise en charge dans un autre centre hors de notre re´gion.
4.
Discussion
Paralle`lement a` la forme infantile classique de maladie de Pompe, la forme a` de´but tardif de l’adulte suscite un certain inte´reˆt depuis quelques anne´es. Une se´rie hollandaise re´cente en a rapporte´ 54 cas (Hagemans et al., 2005). Cette forme de l’adulte se re´ve`le le plus souvent comme une dystrophie progressive des ceintures, pre´dominant sur la ceinture pelvienne. La pre´sence d’une insuffisance respiratoire peut eˆtre mise en e´vidence de`s les premiers symptoˆmes, voire eˆtre le mode d’entre´e dans la maladie (Hagemans et al., 2005 ; cas no 6). Contrairement a` la forme infantile classique, il n’existe pas d’atteinte cardiaque dans la forme tardive de la maladie de Pompe. L’aˆge moyen de de´but est de 28,1 ans dans la se´rie hollandaise (Hagemans et al., 2005), 36 ans dans une se´rie franc¸aise (Laforet et al., 2000) et 44,3 ans dans notre se´rie. Dans
la se´rie de Hagemans et al. (2005), 58 % des patients avaient en fait des symptoˆmes mineurs plus anciens passe´s inaperc¸us en raison de leur discre´tion : difficulte´s a` courir ou a` suivre les cours d’e´ducation physique, chutes fre´quentes, de´marche atypique. La pre´sence de ces symptoˆmes pre´coces chez des patients adultes a e´te´ souligne´e pour la premie`re fois dans la se´rie franc¸aise (Laforet et al., 2000). Ce fut le cas de la patient no 1, qui pre´sentait une scoliose depuis l’enfance et dont l’absence d’e´volutivite´ et le caracte`re isole´ avait fait retenir le diagnostic de scoliose idiopathique. Concernant l’e´volution des symptoˆmes, Hagemans et al. (2006) ont re´alise´ un suivi sur deux ans de 52 patients atteints de la forme adulte de maladie de Pompe afin d’analyser l’e´volution clinique en dehors de tout traitement. Cette e´tude confirme l’e´volutivite´ de la pathologie avec une perte progressive en cotation sur l’e´chelle de handicap de Rotterdam (Rotterdam handicap scale). Cette e´volutivite´ a e´te´ e´galement rapporte´e au cours d’une e´tude prospective multicentrique (LOPOS) qui a retrouve´ une diminution de la force et de la CV sur un an. L’atteinte musculaire des ceintures aboutit au recours au fauteuil roulant a` un aˆge moyen de 46,1 ans dans la se´rie hollandaise (Hagemans et al., 2005). L’atteinte respiratoire est fre´quente et non corre´le´e a` l’atteinte musculaire. L’aˆge moyen de de´but de la VNI est estime´ a` 48,6 ans dans la se´rie hollandaise (Hagemans et al., 2005). Entre un tiers et deux tiers des patients ne´cessiteront une VNI. L’espe´rance de vie est nettement diminue´e chez ces patients, le de´ce`s survenant essentiellement a` la suite d’une de´faillance respiratoire comme le sugge`re l’e´volution de trois des patients dont nous avons rapporte´ l’observation. Le diagnostic diffe´rentiel de la forme adulte de maladie de Pompe se fait essentiellement avec les autres causes de faiblesse progressive des ceintures. C’est le cas notamment des dystrophies des ceintures (calpainopathies, sarcoglycanopathies et dysferlinopathies). Les autres diagnostics pouvant eˆtre e´voque´s sont les dystrophies musculaires progressives, la dystrophie facioscapulohume´rale ou encore la dystrophie myotonique de type II (PROMM). Les myopathies me´taboliques ou inflammatoires doivent e´galement eˆtre recherche´es. Concernant le dosage des CK, il e´tait normal dans la moitie´ des cas, ce qui n’est pas habituel dans cette pathologie. Chez les autres patients, il e´tait mode´re´ment e´leve´. Cet examen n’est donc pas d’une grande utilite´ dans le diagnostic de maladie de Pompe de l’adulte ce qu’avaient de´ja` note´ Laforet et al. (2000), qui retrouvaient des taux inconstamment e´leve´s chez leurs patients (taux variant de la normalite´ a` 15 fois la normale). Toutefois, dans une e´tude re´cente (Fernandez et al., 2006), 104 patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques (crampes, myalgies, fatigue) pre´sentant une e´le´vation chronique des CK ont be´ne´ficie´ d’une biopsie musculaire. Cet examen a permis de poser un diagnostic e´tiologique dans 55 % des cas. Chez quatre patients, le diagnostic de de´ficit en maltase acide a pu eˆtre pose´, notamment chez un enfant dont l’analyse histologique du muscle avec les techniques standards avait montre´ un muscle strictement normal. Fernandez et al. (2006) recommandent donc l’e´tude enzymatique dans le muscle ou dans les leucocytes a` la recherche d’un de´ficit en maltase acide chez tout patient pre´sentant une e´le´vation chronique des CK. Le contexte clinique doit bien suˆr orienter
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vers cette recherche. Cette normalite´ de la biopsie de muscle augmente la difficulte´ diagnostique des formes tardives. La premie`re biopsie de muscle e´tait normale dans le cas no 1, avec absence d’accumulation de glycoge`ne et de vacuoles PAS+. Ce ne fut que sur la seconde biopsie, re´alise´e six ans plus tard, qu’une accumulation de glycoge`ne fut mise en e´vidence, entraıˆnant une recherche du de´ficit en maltase acide. Le diagnostic de maladie de Pompe est le plus souvent oriente´ par les re´sultats de la biopsie musculaire. L’examen du muscle en microscopie optique montre classiquement une myopathie vacuolaire, c’est-a`-dire des vacuoles dont le contenu est rouge a` la coloration par le PAS et dige´re´ par l’amylase, confirmant sa nature glycoge´nique. La positivite´ des vacuoles avec la phosphatase acide permet de pre´ciser leur origine lysosomiale, confirmant la surcharge glycoge´nique intralysosomiale caracte´ristique de la maladie de Pompe. Cependant, cette analyse morphologique du muscle peut eˆtre prise en de´faut comme ce fut le cas chez notre patiente no 1. Cela avait de´ja` e´te´ pre´ce´demment souligne´ (Wokke et al., 1995). Laforet et al. (2000) rapportent 21 patients pre´sentant une forme tardive de maladie de Pompe et estiment que la biopsie avec les techniques morphologiques standards est normale dans 30 % des formes tardives. Il faut donc impe´rativement demander une analyse enzymatique, qui permet de mettre en e´vidence le de´ficit en maltase acide. De fac¸on plus re´cente, le dosage de l’activite´ de la maltase acide peut eˆtre fait dans les leucocytes, comme ce fut le cas chez la patiente no 5. Laforet et al. (2000) conside`rent cette technique comme tre`s utile pour e´tablir le diagnostic de maladie de Pompe de l’adulte. Cependant, cette technique comporterait 10 % de faux ne´gatifs (Winkel et al., 2005). De plus, en raison du mode de pre´sentation chez l’adulte (myopathie progressive des ceintures), le recours a` la biopsie musculaire est souvent ne´cessaire, c’est pourquoi la recherche de de´ficit en maltase acide dans le muscle reste d’actualite´ dans ces formes tardives. La lecture des biopsies musculaires doit donc eˆtre re´alise´e de manie`re tre`s attentive, a` la recherche de vacuoles, qui peuvent eˆtre peu nombreuses, avec utilisation de colorations PAS et phosphatase acide, le dosage enzymatique devant eˆtre re´alise´ au moindre doute. Re´cemment, une me´thode par e´tude spectrome´trique dans le sang sur papier Guthrie a e´te´ propose´e par une e´quipe ame´ricaine (Gelb et al., 2006), ce qui pourrait permettre d’ame´liorer le de´pistage et le diagnostic de la maladie de Pompe. Le diagnostic ge´ne´tique n’est pas aise´ en raison du nombre important de mutations responsables de la maladie. La mutation la plus fre´quente dans la forme adulte est la mutation ponctuelle IVS1 ( 13T > G) (Kroos et al., 1995). Une seule des patientes (cas no 6) a eu une confirmation mole´culaire avec mise en e´vidence de cette mutation la plus fre´quente. Aucune corre´lation ge´notype–phe´notype n’a e´te´ retrouve´e a` ce jour (Laforet et al., 2000). Dans une e´tude re´cente, Kroos et al. (2007) ont e´tudie´ le spectre phe´notypique de patients porteurs de l’haplotype ISV1. Ces patients ont des phe´notypes tre`s varie´s. Cette mutation n’est jamais responsable de la forme classique infantile de la maladie. En revanche, elle est retrouve´e chez 73 a` 90 % des formes adultes de la maladie de Pompe.
341
La prise en charge et le diagnostic pre´coce sont fondamentaux pour ces patients. La mise en e´vidence d’une atteinte respiratoire est primordiale. Le de´pistage doit eˆtre syste´matique avec mesures des valeurs de CV en positions assise et couche´e, afin de de´pister une e´ventuelle atteinte diaphragmatique, sa pre´sence ne´cessitant souvent le recours a` une VNI apre`s bilan polysomnographique. L’inte´reˆt de la VNI chez les patients atteints de maladie de Pompe de l’adulte a e´te´ confirme´e par Mellies et al. (2005) : correction de l’hypoxie nocturne, disparition des signes de cœur pulmonaire chronique apre`s six mois, ame´lioration du sommeil, de la fatigue et de la dyspne´e. Enfin, le diagnostic pre´coce de cette pathologie pre´sente un inte´reˆt majeur pour les patients en raison de la possibilite´ d’un traitement substitutif par enzyme recombinante. L’efficacite´ de ce traitement a e´te´ particulie`rement de´montre´e pour les formes infantiles. En effet, les re´sultats chez l’enfant des e´tudes pre´liminaires de phase II (Amalfitano et al., 2001 ; Van den Hout et al., 2003 ; Klinge et al., 2005) ont montre´ une stabilisation de l’e´tat cardiorespiratoire et a` un moindre degre´ une ame´lioration des acquisitions motrices. Cette e´tude a comporte´ un suivi de deux patients pendant 11 mois de traitement par perfusions hebdomadaires. De`s cinq mois de traitement, la fonction cardiaque est ame´liore´e. La pre´cocite´ du traitement semble jouer un roˆle important. Une e´tude re´cente de plus grande ampleur (Kishnani et al., 2007) comporte un suivi de 18 enfants traite´s par enzyme recombinante et suivis pendant 52 semaines. Les re´sultats sont tre`s encourageants avec une re´duction du risque de de´ce`s de 99 % (survie a` 100 % a` 18 mois). Kishnani et al. (2007) pre´conisent de de´buter le traitement avant l’aˆge de six mois. Concernant les formes de l’adulte, il semblerait que ce traitement substitutif puisse e´galement eˆtre inte´ressant. Winkel et al. (2004) ont suivi trois sujets adultes traite´s par enzyme recombinante pendant trois ans. Ils ont montre´ une bonne tole´rance au traitement avec une ame´lioration de la qualite´ de vie, de la force musculaire et une stabilisation de l’e´tat respiratoire. Une des patientes (cas no 6) est en cours de traitement : son e´tat neurologique est inchange´, sa capacite´ vitale s’est ame´liore´e, mais rapporter cette ame´lioration a` la prise en charge the´rapeutique est certainement pre´mature´. Le be´ne´fice de ce traitement dans les formes de l’adulte de maladie de Pompe doit eˆtre confirme´ par des e´tudes a` plus grande e´chelle.
5.
Conclusion
Le diagnostic de maladie de Pompe de l’adulte doit eˆtre e´voque´ devant une myopathie progressive des ceintures, isole´e, sans autre symptomatologie musculaire. L’atteinte respiratoire doit eˆtre recherche´e et surveille´e. Le dosage de l’activite´ de la maltase acide dans le muscle permet de confirmer facilement le diagnostic et doit eˆtre effectue´ meˆme en l’absence de myopathie vacuolaire, si la clinique est e´vocatrice. L’inte´reˆt du de´pistage pre´coce de cette pathologie re´side dans la prise en charge respiratoire et peut-eˆtre dans l’avenir dans la mise en place d’un traitement substitutif par enzyme recombinante dont l’efficacite´ dans la forme adulte de maladie de Pompe doit eˆtre confirme´e par des e´tudes a` plus grande e´chelle.
342
revue neurologique 164 (2008) 336–342
r e´ f e´ r e n c e s
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Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Me´moire
Forme adulte de la maladie de Pompe : a` propos de six cas de la re´gion du Languedoc-Roussillon A retrospective study of six patients with late-onset Pompe disease A. Saux a, P. Laforet b, A.M. Page`s c, D. Figarella-Branger d, J.-F. Pellissier d, M. Page`s e, P. Labauge a,* a
Service de neurologie et centre de re´fe´rences des maladies neuromusculaires, CHU Caremeau, 2, avenue Pr-Debre´, 30029 Nıˆmes cedex, France b Institut de myologie, CHU Pitie´-Salpe´trie`re, Paris, France c Laboratoire d’anatomie pathologique, CHU Gui-de-Chauliac, Montpellier, France d Laboratoire de neuropathologie, CHU La Timone, Marseille, France e Service neurologie et centre de re´fe´rences des maladies neuromusculaires, CHU Gui-de-Chauliac, Montpellier, France
info article
r e´ s u m e´
Historique de l’article :
Introduction. – La maladie de Pompe atteint classiquement le nouveau-ne´ avec une e´volu-
Rec¸u le 11 juin 2007
tion rapidement mortelle. Nous rapportons six cas de forme de l’adulte de maladie de Pompe
Rec¸u sous la forme re´vise´e le
issus de la re´gion du Languedoc-Roussillon.
26 aouˆt 2007
Me´thode. – Il s’agit d’une e´tude re´trospective, dans laquelle nous recensons les cas de
Accepte´ le 26 septembre 2007
maladie de Pompe de l’adulte, issus de la re´gion du Languedoc-Roussillon, diagnostique´s entre 1975 et 2006 dans les services de neurologie du CHU de Montpellier et de Nıˆmes. Nous
Mots cle´s :
de´crivons le mode de pre´sentation, l’e´volution clinique et la de´marche diagnostique.
Maladie de Pompe
Re´sultats. – L’aˆge moyen de de´but e´tait de 44,3 ans (extreˆme : 36–60 ans). Les deux symp-
Glycoge´nose
toˆmes les plus fre´quemment re´ve´lateurs e´taient un de´ficit de la ceinture pelvienne et une
Maltase
atteinte respiratoire. L’e´volution a abouti au de´ce`s par insuffisance respiratoire dans trois
Myopathie
cas. Le de´ficit en maltase acide fut constamment confirme´ sur la biopsie musculaire.
Keywords:
ceintures inexplique´e ou une insuffisance respiratoire inaugurale. La biopsie musculaire et
Pompe disease
l’analyse enzymatique permettent d’en confirmer le diagnostic.
Glycogenosis
Conclusion. – Diagnostiquer la forme adulte de maladie de Pompe, cause de myopathie
Maltase deficiency
progressive des ceintures, permet de proposer aux patients une prise en charge adapte´e,
Discussion. – La maladie de Pompe de l’adulte doit eˆtre e´voque´e devant une myopathie des
notamment sur le plan respiratoire. Le traitement par enzymothe´rapie substitutive pourrait eˆtre prometteur dans les formes adultes, mais doit eˆtre valide´ par des e´tudes randomise´es. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Labauge). 0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2007.09.008
revue neurologique 164 (2008) 336–342
337
abstract Introduction. – Pompe’s disease, also called glycogen storage disease type II or acid maltase deficiency, is an autosomal recessive disease caused by an enzymatic deficiency of acid-alphaglucosidase (GAA). This deficiency causes an accumulation of intralysosomal glycogen in different organs. The classic form appears in the newborn with a very severe hypotonia and cardiomyopathy, which lead to death before age two. Less frequently, the disease appears only in childhood or in adult life, so called late-onset Pompe’s disease. This form causes a very progressive limb-girdle myopathy and restrictive respiratory failure. The diagnosis is based on a low level of GAA either in the muscle biopsy or in the leucocytes. We report six cases of lateonset Pompe’s disease from the Languedoc-Roussillon district. Method. – Our work was a retrospective analysis of all cases of Pompe disease diagnosed in adults between 1975 and 2006 at the Montpellier and Nıˆmes Universitary Hospital. We describe the clinical presentation and course of this form and explain the diagnostic approach. Results. The mean age at onset was 44.3 years (range: 36–60 years). The first symptom was fatigability (50%), gait difficulty (50%) and dyspnea (16%). The mean delay from symptom onset to diagnosis was 8.4 years (range: 17 years). Fatal outcome due to respiratory failure was noted in three patients. The mean time between symptom onset and death (four patients) was 20.75 years (range: 37 years). The diagnosis was made on the muscle biopsy showing a low level of GAA. Muscle was strictly normal on the morphologic study in one patient, pointing out the requirement for enzymatic analysis. Molecular confirmation was available in one patient. Discussion. – Late-onset Pompe’s disease is a possible cause of limb-girdle myopathy. Respiratory involvement is a characteristic feature. Enzymatic assay of GAA activity on the muscle biopsy is required for certain diagnosis. Conclusion. – It is very important to recognize the adult form of Pompe’s disease, a possible cause of limb-girdle myopathy, in order to search for respiratory failure and propose noninvasive ventilation if necessary. Moreover, substitutive therapy (recombinant acid-alphaglucosidase) has shown efficiency for the classical infantile form of Pompe’s disease and such treatment could be proposed for the adult form if larger studies confirm its efficacy. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1.
Introduction
La maladie de Pompe, aussi appele´e glycoge´nose de type II, a e´te´ de´crite pour la premie`re fois en 1932 chez un nourrisson de sept mois qui de´ce´da rapidement par de´faillance cardiorespiratoire (Pompe, 1932). Ce n’est que dans les anne´es 1960, que le de´ficit en maltase acide (ou alpha-glucosidase-acide) fut mis en e´vidence et identifie´ comme responsable de la maladie (Hers, 1963). Le terme « maladie de Pompe » renvoie habituellement a` la forme infantile qui apparaıˆt pre´cocement chez le nouveau-ne´, en moyenne a` l’aˆge de 1,6 mois (Van den Hout et al., 2003). La symptomatologie initiale associe une hypotonie axiale se´ve`re, des difficulte´s a` s’alimenter, des signes d’insuffisance cardiaque et respiratoire. L’atteinte myocardique entraıˆne une alte´ration de la fonction cardiaque, responsable du pronostic pe´joratif de cette forme pe´diatrique qui e´volue spontane´ment vers le de´ce`s avant la seconde anne´e, avec une moyenne d’aˆge au de´ce`s de 6six mois (Van den Hout et al., 2003). Cette forme est due a` une absence ou quasi-absence de l’enzyme lysosomale alpha-glucosidaseacide, responsable d’une accumulation intralysosomale de glycoge`ne. Le de´ficit enzymatique peut eˆtre mis en e´vidence sur leucocytes, sur fibroblastes en culture ou sur la biopsie musculaire. L’e´tude en microscopie optique de la biopsie musculaire montre une myopathie vacuolaire dont le contenu est positif a` la coloration par le periodic acid schiff (PAS), positivite´ qui disparaıˆt apre`s digestion amylasique, ce qui
te´moigne de sa nature glycoge´nique. Une forte positivite´ de la phosphatase acide ou bien l’analyse en microscopie e´lectronique permettent de localiser ces vacuoles a` l’inte´rieur des lysosomes, te´moin d’une accumulation glycoge´nique intralysosomiale caracte´ristique de la pathologie. La maladie de Pompe a une transmission autosomique re´cessive. Le ge`ne codant pour la maltase acide a e´te´ localise´ sur le bras long du chromosome 17 (17q25.2–q25.3) (Martiniuk et al., 1991 ; Hoefsloot et al., 1990). Pre`s de 200 mutations du ge`ne de la maltase acide ont e´te´ identifie´es a` ce jour (http://www.pompecenter.nl). Paralle`lement a` cette forme infantile classique, il existe une forme a` de´but tardif de l’adulte (Hudgson et al., 1968) bien authentifie´e depuis quelques anne´es et de´signe´e sous le terme anglo-saxon de late-onset Pompe’s disease. Cette forme se traduit essentiellement par une faiblesse musculaire progressive des ceintures et une insuffisance respiratoire restrictive par atteinte diaphragmatique. Nous rapportons six observations de forme tardive de maladie de Pompe.
2.
Me´thode
Il s’agit d’une e´tude re´trospective dans laquelle nous avons recense´ tous les cas de maladie de Pompe de l’adulte, issus de la re´gion du Languedoc-Roussillon, diagnostique´s dans les services de neurologie du CHU de Montpellier et Nıˆmes entre 1975 et 2006. La confirmation diagnostique a repose´ sur la biopsie
338
revue neurologique 164 (2008) 336–342
Tableau 1 – Re´sume´ des donne´es cliniques des six patients Clinical findings from the six patients Patient
Cas Cas Cas Cas Cas Cas
1 2 3 4 5 6
Moyenne
ˆ ge de A de´but (ans)
ˆ ge du A de´ce`s
Symptoˆmes initiaux
De´lai du diagnostic
54 38 38 40 36 60
Geˆne a` la marche Fatigabilite´ Fatigabilite´ Fatigabilite´ Geˆne a` la marche Geˆne a` la marche et dyspne´e
5 ans 2 mois 17 ans 16 ans 4 ans 8 ans
Oui Oui ? Oui Oui Oui
Non Oui ? Non Oui Oui
En vie > 52 ans 65 ans 77 ans 41 ans En vie ?
44,3
50 % fatigabilite´ 50 % geˆne a` la marche 16 % dyspne´e
8,4 ans
100 p. 100
62 p. 100
–
musculaire : donne´es histologiques standards pour les cas les plus anciens (mise en e´vidence d’une myopathie vacuolaire avec accumulation intralysosomiale de glycoge`ne) et e´tude enzymatique confirmant le de´ficit en maltase acide pour les cas les plus re´cents. Nous avons recueilli pour chaque patient graˆce aux dossiers me´dicaux des informations sur les ante´ce´dents, l’histoire de la maladie (aˆge de de´but, symptoˆmes re´ve´lateurs, aˆge du diagnostic. . .) et l’e´volution clinique. Les re´sultats du bilan paraclinique (e´lectromyogramme, dosage des enzymes musculaires, biopsie musculaire) ont e´galement e´te´ recueillis pour chaque patient. Nous rapportons ainsi six cas de maladie de Pompe a` de´but adulte, sous forme d’observations cliniques, re´sume´es ensuite dans des Tableaux 1 et 2.
3.
Re´sultats
3.1.
Cas no 1 – HO-004417025
Une femme, aˆge´e de 51 ans, vendeuse, aux ante´ce´dents de scoliose non e´volutive depuis l’enfance, consulta a` l’aˆge de 44 ans pour des troubles de la marche d’apparition progressive. L’examen neurologique mit en e´vidence une de´marche dandinante, en rapport avec un de´ficit moteur proximal bilate´ral des membres infe´rieurs. Le reste de l’examen e´tait
Insuffisance respiratoire
VNI
De´lai du de´ce`s (ans) – 14 27 37 5 – –
sans particularite´. L’e´lectromyogramme (EMG) e´tait normal. Le bilan biologique montrait une e´le´vation mode´re´e du taux de CPK (476 UI/l, N < 204). Le reste du bilan – parame`tres inflammatoires, bilan thyroı¨dien, e´lectrophore`se des prote´ines se´riques, bilan immunitaire (FR, AAN, anti-ENA, anti-TPO, anticorps antire´cepteur de l’ace´tylcholineste´rase, comple´ment se´rique) – e´tait normal. Le scanner des masses musculaires, l’IRM me´dullaire, le scanner thoracique et le bilan cardiologique e´taient normaux. Une premie`re biopsie musculaire (muscle quadricipital) fut normale (e´tude histologique standard en microscopie optique, contenu en glycoge`ne). L’e´volution clinique fut caracte´rise´e par une aggravation tre`s lentement progressive de la geˆne musculaire (difficulte´s a` monter les escaliers, apparition d’un scapula alata) et l’apparition d’une dyspne´e d’effort. Les e´preuves respiratoires fonctionnelles montre`rent un syndrome restrictif mode´re´. La recherche d’une de´le´tion au locus D4Z4 codant pour la myopathie facioscapulohume´rale (Dr M. Jeanpierre, CHU Cochin, Paris) fut ne´gative. Une seconde biopsie (deltoı¨de) re´alise´e cinq ans apre`s la premie`re ne montra pas de vacuoles PAS positives. La coloration par la phosphatase acide e´tait tre`s fortement positive, te´moignant d’une pathologie par surcharge lysosomiale. L’e´tude enzymatique du muscle confirma le diagnostic en montrant un effondrement de l’activite´ alphaglucosidase-acide (la maltase acide). L’e´volution actuelle de la
Tableau 2 – Re´sume´ des donne´es biologiques et histologiques des six patients Summary of biological and histological findings from the six patients Patients Cas Cas Cas Cas Cas Cas
1 2 3 4 5 6
Moyenne
* ** a b c
Dosage des CKa
Biopsie musculaire
E´leve´s (476 UI/l) E´leve´s (325 UI/l) Normal Normal Normal Normal
Normal* Vacuoles Vacuoles Vacuoles Vacuoles Vacuoles
50 % normal 50 % e´leve´s
Normal dans un cas
PAS PAS PAS PAS PAS
positives positives positives positives positives
Contenu glycoge´nique du muscleb
Maltase acide dans le musclec
Normal* 1,7 NF NF Normal 1,5
Diminue´e** Diminue´e NF NF 13 nkat/kg 9 nkat/kg
Normal dans deux cas
Effondre´e dans 100 % des cas
Premie`re biopsie. Seconde biopsie. Normes des CK : 10–149 UI/l. Normes du contenu glycoge´nique : 1,1 0,2 g pour cent de tissu humide musculaire. Normes de l’activite´ de la maltase acide : > 170 nkat/kg de tissu humide musculaire.
revue neurologique 164 (2008) 336–342
patiente est caracte´rise´e par une stabilite´ des symptoˆmes. Le testing musculaire met en e´vidence un de´ficit des ceintures pelvien cote´ 3/5 et scapulaire 4/5.
3.2.
Cas no 2 – HO-006454350
Un homme, aˆge´ de 43 ans, instituteur, sans ante´ce´dent, consulta a` l’aˆge de 38 ans pour une fatigabilite´ a` la marche, e´voluant depuis cinq ans. Le bilan biologique montrait un taux de CPK mode´re´ment e´leve´ (325 UI/l) et l’EMG des trace´s myoge`nes dans les muscles proximaux. Quelques mois plus tard survint une de´tresse respiratoire d’installation aigue¨, ne´cessitant l’hospitalisation en re´animation, une ventilation assiste´e puis une trache´otomie. Le bilan pulmonaire et cardiaque ne retrouva pas d’e´tiologie a` cette de´compensation. La biopsie musculaire mit en e´vidence une myopathie vacuolaire avec accumulation glycoge´nique. La coloration par la phosphatase acide e´tait positive. Le contenu glycoge´nique e´tait e´leve´ (1,7 g pour cent de tissu humide ; norme = 1,1 g pour cent de tissu humide). Enfin, le dosage de l’activite´ de la maltase acide dans le muscle montra un de´ficit en maltase acide (Dr I. Maire, CHU de Lyon). L’e´volution se fit vers une insuffisance respiratoire chronique se´ve`re ne´cessitant une ventilation non invasive (VNI) et l’installation progressive d’un de´ficit des ceintures pelvienne et scapulaire, aboutissant au recours au fauteuil roulant de fac¸on permanente. Le de´ce`s survint a` l’aˆge de 52 ans par insuffisance respiratoire, apre`s 14 ans d’e´volution, sans facteur pre´cipitant.
3.3.
339
les muscles moyens fessiers. Le bilan biologique e´tait normal (CK normales) en dehors de LDH e´leve´s (263 UI/l). Une biopsie musculaire re´alise´e en 1977 montra des vacuoles positives a` la coloration par le PAS en microscopie optique dans les fibres musculaires. L’examen en microscopie e´lectronique retrouva une surcharge glycoge´nique intralysosomiale. Sur ces donne´es biopsiques et les ante´ce´dents familiaux chez la sœur, le diagnostic de glycoge´nose autophagique a` de´but tardif fut initialement avance´ chez ce patient. L’e´volution clinique se fit vers le recours au fauteuil roulant a` l’aˆge de 67 ans, l’apparition d’un de´ficit axial responsable d’une teˆte tombante et l’installation d’une dyspne´e. Le patient de´ce´da a` l’aˆge de 77 ans d’une de´compensation respiratoire aigue¨.
3.5.
Cas no 5 – HO-70872
Une femme, consulta a` l’aˆge de 36 ans pour des troubles de la marche apparus depuis deux ans. L’examen clinique montrait un de´ficit musculaire des ceintures scapulaires et pelviennes, une scoliose et un de´ficit de la sangle abdominale. Le taux de CPK e´tait discre`tement e´leve´ (166 UI/l). La biopsie musculaire montra en microscopie optique de volumineuses vacuoles avec surcharge au PAS (Fig. 1). L’e´tude du contenu en glycoge`ne montra l’absence de surcharge glycoge´nique
Cas no 3 – HO-92123
Une femme, aˆge´e de 55 ans, consulta pour des troubles de la marche. Elle se plaignait d’une fatigabilite´ a` l’effort depuis l’aˆge de 38 ans. L’examen clinique montrait une de´marche dandinante avec un signe du tabouret et une amyotrophie des cuisses/quadriceps. Le bilan biologique e´tait strictement normal. L’EMG montra des trace´s myoge`nes dans les muscles grands fessiers. La biopsie musculaire montrait en microscopie optique une myopathie vacuolaire avec surcharge sur la coloration du PAS e´voquant une glycoge´nose. L’examen en microscopie e´lectronique retrouvait de volumineuses formations vacuolaires renfermant du glycoge`ne et pre´sentant des caracte´ristiques de lysosomes, faisant e´voquer le diagnostic de glycoge´nose autophagique a` de´but tardif, ancienne appellation du de´ficit en maltase acide, diagnostic conforte´ par les donne´es familiales (cf cas no 4). L’e´volution clinique de la patiente est ensuite mal connue, la patiente ayant de´me´nage´. Le de´ce`s survint en 1985 a` l’aˆge de 65 ans.
3.4.
Cas no 4 – H0-972264
Fre`re cadet de la patiente pre´ce´dente, sans ante´ce´dent personnel, il consulta a` l’aˆge de 54 ans pour des troubles de la marche. Il se plaignait d’une fatigabilite´ a` l’effort depuis l’aˆge de 40 ans et d’une difficulte´ a` monter et descendre les escaliers, apparue a` l’aˆge de 47 ans. L’examen neurologique mit en e´vidence une hyperlordose lombaire, une de´marche dandinante, une amyotrophie des ceintures avec un signe du tabouret et une manœuvre de Gowers positive. L’EMG retrouva un trace´ myoge`ne avec des averses pseudomyotoniques dans
Fig. 1 – Biopsie musculaire de la patiente no 5, analyse en microscopie optique. A : Coloration Carmin Best ; B : coloration PAS. Muscle biopsy of patient no 5. A : Carmin Best stain; B : PAS stain.
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(contenu glycoge´nique = 1,03 g pour cent de tissu humide ; normal = 1,1 0,2 g pour cent de tissu humide). L’activite´ de la maltase acide fut mesure´e dans les leucocytes et dans le muscle (Dr I. Maire, Lyon). Les valeurs de l’activite´ de la maltase acide a` pH 4,5 e´tait de 3,2 nkat/kg dans les leucocytes (norme : 13,2) et de 13 nkat/kg dans le muscle (normal : > 170), confirmant un effondrement de l’activite´ de la maltase acide. L’e´volution clinique fut caracte´rise´e par l’apparition d’une insuffisance respiratoire progressive ne´cessitant la mise en place d’une VNI. La patiente de´ce´da a` l’aˆge de 41 ans dans le service de re´animation par de´compensation respiratoire sans facteurs pre´cipitants.
3.6.
Cas no 6 – H0-04-0327
Une femme, retraite´e, consulta a` l’aˆge de 68 ans pour une difficulte´ a` la marche et une dyspne´e apparues a` l’aˆge de 60 ans. Une de ses sœurs e´tait de´ja` suivie pour glycoge´nose musculaire tardive. L’examen mit en e´vidence une marche dandinante, une scoliose, une dyspne´e de de´cubitus et un de´ficit musculaire proximal des membres infe´rieurs. Le bilan biologique e´tait strictement normal. L’EMG et le bilan cardiologique e´taient normaux. L’EFR retrouva un syndrome restrictif avec une capacite´ vitale a` 42 % de la valeur the´orique (CV couche´e). L’oxyme´trie montrant des e´pisodes de de´saturation nocturne justifiant la mise en place d’une VNI. L’e´tude en microscopie optique du muscle montra avec les techniques standards un muscle strie´ optiquement normal et avec les techniques histoenzymologiques une surcharge glycoge´nique mode´re´e (microvacuoles positives au PAS et dige´re´es par l’amylase). L’e´tude enzymatique musculaire confirma le de´ficit en maltase acide avec des valeurs d’activite´ de la maltase acide a` 9 nkat/kg (N : 229). L’e´tude ge´ne´tique montra une he´te´rozygotie composite du ge`ne codant pour la maladie de Pompe (IVS1-13T > G/R40X) (Dr I. Maire, hoˆpital Debrousse, Lyon). L’e´volution fut marque´e par une aggravation de la dyspne´e et du de´ficit pelvien. La patiente est traite´e depuis juin 2006 par enzymothe´rapie substitutive. Son e´tat neurologique est stable, l’e´tat respiratoire s’est ame´liore´ apre`s six mois (capacite´ vitale a` 60 %, CV couche´). Une autre sœur de ce cas index a depuis e´te´ prise en charge dans un autre centre hors de notre re´gion.
4.
Discussion
Paralle`lement a` la forme infantile classique de maladie de Pompe, la forme a` de´but tardif de l’adulte suscite un certain inte´reˆt depuis quelques anne´es. Une se´rie hollandaise re´cente en a rapporte´ 54 cas (Hagemans et al., 2005). Cette forme de l’adulte se re´ve`le le plus souvent comme une dystrophie progressive des ceintures, pre´dominant sur la ceinture pelvienne. La pre´sence d’une insuffisance respiratoire peut eˆtre mise en e´vidence de`s les premiers symptoˆmes, voire eˆtre le mode d’entre´e dans la maladie (Hagemans et al., 2005 ; cas no 6). Contrairement a` la forme infantile classique, il n’existe pas d’atteinte cardiaque dans la forme tardive de la maladie de Pompe. L’aˆge moyen de de´but est de 28,1 ans dans la se´rie hollandaise (Hagemans et al., 2005), 36 ans dans une se´rie franc¸aise (Laforet et al., 2000) et 44,3 ans dans notre se´rie. Dans
la se´rie de Hagemans et al. (2005), 58 % des patients avaient en fait des symptoˆmes mineurs plus anciens passe´s inaperc¸us en raison de leur discre´tion : difficulte´s a` courir ou a` suivre les cours d’e´ducation physique, chutes fre´quentes, de´marche atypique. La pre´sence de ces symptoˆmes pre´coces chez des patients adultes a e´te´ souligne´e pour la premie`re fois dans la se´rie franc¸aise (Laforet et al., 2000). Ce fut le cas de la patient no 1, qui pre´sentait une scoliose depuis l’enfance et dont l’absence d’e´volutivite´ et le caracte`re isole´ avait fait retenir le diagnostic de scoliose idiopathique. Concernant l’e´volution des symptoˆmes, Hagemans et al. (2006) ont re´alise´ un suivi sur deux ans de 52 patients atteints de la forme adulte de maladie de Pompe afin d’analyser l’e´volution clinique en dehors de tout traitement. Cette e´tude confirme l’e´volutivite´ de la pathologie avec une perte progressive en cotation sur l’e´chelle de handicap de Rotterdam (Rotterdam handicap scale). Cette e´volutivite´ a e´te´ e´galement rapporte´e au cours d’une e´tude prospective multicentrique (LOPOS) qui a retrouve´ une diminution de la force et de la CV sur un an. L’atteinte musculaire des ceintures aboutit au recours au fauteuil roulant a` un aˆge moyen de 46,1 ans dans la se´rie hollandaise (Hagemans et al., 2005). L’atteinte respiratoire est fre´quente et non corre´le´e a` l’atteinte musculaire. L’aˆge moyen de de´but de la VNI est estime´ a` 48,6 ans dans la se´rie hollandaise (Hagemans et al., 2005). Entre un tiers et deux tiers des patients ne´cessiteront une VNI. L’espe´rance de vie est nettement diminue´e chez ces patients, le de´ce`s survenant essentiellement a` la suite d’une de´faillance respiratoire comme le sugge`re l’e´volution de trois des patients dont nous avons rapporte´ l’observation. Le diagnostic diffe´rentiel de la forme adulte de maladie de Pompe se fait essentiellement avec les autres causes de faiblesse progressive des ceintures. C’est le cas notamment des dystrophies des ceintures (calpainopathies, sarcoglycanopathies et dysferlinopathies). Les autres diagnostics pouvant eˆtre e´voque´s sont les dystrophies musculaires progressives, la dystrophie facioscapulohume´rale ou encore la dystrophie myotonique de type II (PROMM). Les myopathies me´taboliques ou inflammatoires doivent e´galement eˆtre recherche´es. Concernant le dosage des CK, il e´tait normal dans la moitie´ des cas, ce qui n’est pas habituel dans cette pathologie. Chez les autres patients, il e´tait mode´re´ment e´leve´. Cet examen n’est donc pas d’une grande utilite´ dans le diagnostic de maladie de Pompe de l’adulte ce qu’avaient de´ja` note´ Laforet et al. (2000), qui retrouvaient des taux inconstamment e´leve´s chez leurs patients (taux variant de la normalite´ a` 15 fois la normale). Toutefois, dans une e´tude re´cente (Fernandez et al., 2006), 104 patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques (crampes, myalgies, fatigue) pre´sentant une e´le´vation chronique des CK ont be´ne´ficie´ d’une biopsie musculaire. Cet examen a permis de poser un diagnostic e´tiologique dans 55 % des cas. Chez quatre patients, le diagnostic de de´ficit en maltase acide a pu eˆtre pose´, notamment chez un enfant dont l’analyse histologique du muscle avec les techniques standards avait montre´ un muscle strictement normal. Fernandez et al. (2006) recommandent donc l’e´tude enzymatique dans le muscle ou dans les leucocytes a` la recherche d’un de´ficit en maltase acide chez tout patient pre´sentant une e´le´vation chronique des CK. Le contexte clinique doit bien suˆr orienter
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vers cette recherche. Cette normalite´ de la biopsie de muscle augmente la difficulte´ diagnostique des formes tardives. La premie`re biopsie de muscle e´tait normale dans le cas no 1, avec absence d’accumulation de glycoge`ne et de vacuoles PAS+. Ce ne fut que sur la seconde biopsie, re´alise´e six ans plus tard, qu’une accumulation de glycoge`ne fut mise en e´vidence, entraıˆnant une recherche du de´ficit en maltase acide. Le diagnostic de maladie de Pompe est le plus souvent oriente´ par les re´sultats de la biopsie musculaire. L’examen du muscle en microscopie optique montre classiquement une myopathie vacuolaire, c’est-a`-dire des vacuoles dont le contenu est rouge a` la coloration par le PAS et dige´re´ par l’amylase, confirmant sa nature glycoge´nique. La positivite´ des vacuoles avec la phosphatase acide permet de pre´ciser leur origine lysosomiale, confirmant la surcharge glycoge´nique intralysosomiale caracte´ristique de la maladie de Pompe. Cependant, cette analyse morphologique du muscle peut eˆtre prise en de´faut comme ce fut le cas chez notre patiente no 1. Cela avait de´ja` e´te´ pre´ce´demment souligne´ (Wokke et al., 1995). Laforet et al. (2000) rapportent 21 patients pre´sentant une forme tardive de maladie de Pompe et estiment que la biopsie avec les techniques morphologiques standards est normale dans 30 % des formes tardives. Il faut donc impe´rativement demander une analyse enzymatique, qui permet de mettre en e´vidence le de´ficit en maltase acide. De fac¸on plus re´cente, le dosage de l’activite´ de la maltase acide peut eˆtre fait dans les leucocytes, comme ce fut le cas chez la patiente no 5. Laforet et al. (2000) conside`rent cette technique comme tre`s utile pour e´tablir le diagnostic de maladie de Pompe de l’adulte. Cependant, cette technique comporterait 10 % de faux ne´gatifs (Winkel et al., 2005). De plus, en raison du mode de pre´sentation chez l’adulte (myopathie progressive des ceintures), le recours a` la biopsie musculaire est souvent ne´cessaire, c’est pourquoi la recherche de de´ficit en maltase acide dans le muscle reste d’actualite´ dans ces formes tardives. La lecture des biopsies musculaires doit donc eˆtre re´alise´e de manie`re tre`s attentive, a` la recherche de vacuoles, qui peuvent eˆtre peu nombreuses, avec utilisation de colorations PAS et phosphatase acide, le dosage enzymatique devant eˆtre re´alise´ au moindre doute. Re´cemment, une me´thode par e´tude spectrome´trique dans le sang sur papier Guthrie a e´te´ propose´e par une e´quipe ame´ricaine (Gelb et al., 2006), ce qui pourrait permettre d’ame´liorer le de´pistage et le diagnostic de la maladie de Pompe. Le diagnostic ge´ne´tique n’est pas aise´ en raison du nombre important de mutations responsables de la maladie. La mutation la plus fre´quente dans la forme adulte est la mutation ponctuelle IVS1 ( 13T > G) (Kroos et al., 1995). Une seule des patientes (cas no 6) a eu une confirmation mole´culaire avec mise en e´vidence de cette mutation la plus fre´quente. Aucune corre´lation ge´notype–phe´notype n’a e´te´ retrouve´e a` ce jour (Laforet et al., 2000). Dans une e´tude re´cente, Kroos et al. (2007) ont e´tudie´ le spectre phe´notypique de patients porteurs de l’haplotype ISV1. Ces patients ont des phe´notypes tre`s varie´s. Cette mutation n’est jamais responsable de la forme classique infantile de la maladie. En revanche, elle est retrouve´e chez 73 a` 90 % des formes adultes de la maladie de Pompe.
341
La prise en charge et le diagnostic pre´coce sont fondamentaux pour ces patients. La mise en e´vidence d’une atteinte respiratoire est primordiale. Le de´pistage doit eˆtre syste´matique avec mesures des valeurs de CV en positions assise et couche´e, afin de de´pister une e´ventuelle atteinte diaphragmatique, sa pre´sence ne´cessitant souvent le recours a` une VNI apre`s bilan polysomnographique. L’inte´reˆt de la VNI chez les patients atteints de maladie de Pompe de l’adulte a e´te´ confirme´e par Mellies et al. (2005) : correction de l’hypoxie nocturne, disparition des signes de cœur pulmonaire chronique apre`s six mois, ame´lioration du sommeil, de la fatigue et de la dyspne´e. Enfin, le diagnostic pre´coce de cette pathologie pre´sente un inte´reˆt majeur pour les patients en raison de la possibilite´ d’un traitement substitutif par enzyme recombinante. L’efficacite´ de ce traitement a e´te´ particulie`rement de´montre´e pour les formes infantiles. En effet, les re´sultats chez l’enfant des e´tudes pre´liminaires de phase II (Amalfitano et al., 2001 ; Van den Hout et al., 2003 ; Klinge et al., 2005) ont montre´ une stabilisation de l’e´tat cardiorespiratoire et a` un moindre degre´ une ame´lioration des acquisitions motrices. Cette e´tude a comporte´ un suivi de deux patients pendant 11 mois de traitement par perfusions hebdomadaires. De`s cinq mois de traitement, la fonction cardiaque est ame´liore´e. La pre´cocite´ du traitement semble jouer un roˆle important. Une e´tude re´cente de plus grande ampleur (Kishnani et al., 2007) comporte un suivi de 18 enfants traite´s par enzyme recombinante et suivis pendant 52 semaines. Les re´sultats sont tre`s encourageants avec une re´duction du risque de de´ce`s de 99 % (survie a` 100 % a` 18 mois). Kishnani et al. (2007) pre´conisent de de´buter le traitement avant l’aˆge de six mois. Concernant les formes de l’adulte, il semblerait que ce traitement substitutif puisse e´galement eˆtre inte´ressant. Winkel et al. (2004) ont suivi trois sujets adultes traite´s par enzyme recombinante pendant trois ans. Ils ont montre´ une bonne tole´rance au traitement avec une ame´lioration de la qualite´ de vie, de la force musculaire et une stabilisation de l’e´tat respiratoire. Une des patientes (cas no 6) est en cours de traitement : son e´tat neurologique est inchange´, sa capacite´ vitale s’est ame´liore´e, mais rapporter cette ame´lioration a` la prise en charge the´rapeutique est certainement pre´mature´. Le be´ne´fice de ce traitement dans les formes de l’adulte de maladie de Pompe doit eˆtre confirme´ par des e´tudes a` plus grande e´chelle.
5.
Conclusion
Le diagnostic de maladie de Pompe de l’adulte doit eˆtre e´voque´ devant une myopathie progressive des ceintures, isole´e, sans autre symptomatologie musculaire. L’atteinte respiratoire doit eˆtre recherche´e et surveille´e. Le dosage de l’activite´ de la maltase acide dans le muscle permet de confirmer facilement le diagnostic et doit eˆtre effectue´ meˆme en l’absence de myopathie vacuolaire, si la clinique est e´vocatrice. L’inte´reˆt du de´pistage pre´coce de cette pathologie re´side dans la prise en charge respiratoire et peut-eˆtre dans l’avenir dans la mise en place d’un traitement substitutif par enzyme recombinante dont l’efficacite´ dans la forme adulte de maladie de Pompe doit eˆtre confirme´e par des e´tudes a` plus grande e´chelle.
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r e´ f e´ r e n c e s
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