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Implication des lymphocytes T angiogéniques au cours de la maladie de Rendu–Osler
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79e Congrès de médecine interne Montpellier du 5 au 7 juin 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A47–A100
d’interleukine-10 (IL10 + CD19 + ) et d’interleukine-6 (IL6 + CD19 + ) par les lymphocytes B étaient significativement diminuées en présence d’AZA par rapport aux mêmes conditions contrôles dans les groupes SMD/MAI, SMD et DS. Conclusion Il existe des modifications phénotypiques des populations myéloïdes et lymphoïdes au cours des manifestations dysimmunitaires satellites des SMD dont la signification physiopathologique, clinique et pronostique nécessite d’être précisée. La mise en évidence des effets immunomodulateurs de l’Aza in vitro sur les lymphocytes T et B (notamment B régulateurs définis par leur capacité de production d’interleukine-10) laisse supposer que le bénéfice clinique de l’Aza observé au cours des MAI satellites des SMD pourrait passer par un renforcement de l’immunité antitumorale et in fine par un meilleur contrôle de la myélodysplasie sous-jacente. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.088 CO082
Intérêt de l’association ECA élevée–lymphopénie pour le diagnostic des uvéites sarcoïdosiques P. Cotte 1 , Y. Jamilloux 1 , M. Gerfaud-Valentin 1 , E. Weber 2 , M. Francois 3 , P. Grumet 1 , J. Planchette 4 , P. Denis 5 , T. Mathis 5 , L. Kodjikian 5 , P. Sève 1,∗ 1 Médecine interne, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon 2 Médecine interne, Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Étienne, Saint-Priest-en-Jarez 3 Médecine interne, C.H. Lyon Sud, Pierre-Bénite 4 Médecine interne, CHU Gabriel-Montpied, Clermont-Ferrand 5 Ophtalmologie, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Sève) Introduction L’atteinte ophtalmologique est fréquente au cours de la sarcoïdose, rapportée chez 25 à 50 % des patients. À l’inverse, 2 à 15 % des uvéites sont dues à la sarcoïdose. L’élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) [1] et la présence d’une lymphopénie [2] sont prédictifs de l’origine sarcoïdosique d’une uvéite. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’intérêt diagnostique de l’association de ces deux paramètres pour le diagnostic des uvéites sarcoïdosiques. Patients et méthodes Étude monocentrique, rétrospective, dans un centre spécialisé dans la prise en charge des uvéites (Groupement Hospitalier Nord, Lyon, France) sur une cohorte de 1115 patients ayant présenté au moins un épisode d’uvéite, caractérisée par l’examen ophtalmologique, entre mars 2001 et décembre 2018. Seuls les patients pour lesquels les 2 paramètres biologiques étaient disponibles ont été inclus. L’élévation de l’ECA était définie par une concentration supérieure à la norme indiquée par le laboratoire. La lymphopénie était définie par un taux de lymphocytes sanguins < 1000/mm3 . Les critères d’Abad [3] ont été utilisés pour le diagnostic d’uvéites sarcoïdosiques, en remplac¸ant la scintigraphie au gallium par la tomographie par émission de positons, marquée au fluorodéoxyglucose. Nous avons également analysé la valeur de cette association en fonctions des variables suivantes : critères démographiques et les caractéristiques anatomocliniques de l’uvéite. Nous avons calculé la sensibilité (Se), la spécificité (Sp), la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) des 2 biomarqueurs, dans diverses situations. Résultats 990 patients ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen était de 47 ans (± 19,8 ans) et le ratio F/H était de 1,4. 156 (14 %) patients avaient eu un diagnostic d’uvéite sarcoïdosique, prouvée histologiquement (n = 111, 10 %) ou présumée (n = 45, 4 %). Devant toute uvéite, l’augmentation de l’ECA a une Se de 45 %, une Sp de 87,96 %, une VPP de 40,2 % et une VPN de 89,9 % pour le diagnostic de sarcoïdose. La présence d’une lymphopénie a une Se de 14,6 %,
une Sp de 96,6 %, une VPP de 44 % et une VPN de 86 % pour le diagnostic de sarcoïdose. La combinaison des 2 paramètres a une Se de 11,3 %, une Sp de 99,1 %, une VPP de 70,8 % et une VPN de 84,5 %. Lorsque les entités ophtalmologiques pures (aisément diagnostiquées par l’ophtalmologiste) sont exclues de l’analyse, la combinaison des 2 marqueurs a une Se de 11,3 %, une Sp de 99 %, une VPP de 73,9 % et une VPN de 83,2 %. Pour le diagnostic de sarcoïdose histologiquement prouvée, la combinaison des 2 paramètres a une Se de 13,1 %, une Sp de 98,9 %, une VPP de 58,3 % et une VPN de 90,4 %. La valeur de ces paramètres varie en fonction de l’âge du patient au diagnostic : la combinaison des 2 paramètres a une Se de 20,8 %, une Sp de 100 %, une VPP de 100 % et une VPN de 92,7 % chez les patients âgés de < 50 ans, alors que la Se est de 6,8 %, la Sp de 98 %, la VPP de 50 % et la VPN de 78,4 % chez les patients de âgés de ≥ 50 ans. Enfin, en présence d’une uvéite granulomateuse, la combinaison des 2 paramètres a une Se de 14,7 %, une Sp de 98,5 %, une VPP de 78,6 % et une VPN de 75,9 %. Conclusion L’association d’une ECA élevée et d’une lymphopénie, bien que peu sensible, a une très bonne spécificité pour le diagnostic de sarcoïdose chez les patients présentant une uvéite. Cette valeur est encore plus élevée chez les patients jeunes ou ayant une uvéite granulomateuse. L’importante valeur prédictive négative de cette association constitue donc un bon marqueur permettant d’éliminer le diagnostic de sarcoïdose s’ils sont tous les 2 absents. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Niederer RL, Al-Janabi A, Lightman SL, Tomkins-Netzer O. Serum Angiotensin-Converting Enzyme Has a High Negative Predictive Value in the Investigation for Systemic Sarcoidosis. Am J Ophthalmol 2018;194:82–7, http://dx. doi.org/10.1016/j.ajo.2018.07.010 [Epub 2018 Jul 24]. [2] Groen-Hakan F, Eurelings L, Rothova A, van Laar J. Lymphopaenia as a predictor of sarcoidosis in patients with a first episode of uveitis. Br J Ophthalmol 2018, http://dx.doi.org/10.1136/bjophthalmol-2018-313212 [Epub ahead of print, pii: bjophthalmol-2018-313212]. [3] Abad S, Meyssonier V, Allali J, Gouya H, Giraudet AL, Monnet D, et al. Association of peripheral multifocal choroiditis with sarcoidosis: a study of thirty-seven patients. Arthritis Rheum 2004;51:974–82. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.089 CO083
Implication des lymphocytes T angiogéniques au cours de la maladie de Rendu–Osler A. Guilhem 1,∗ , M. Ciudad 2 , V. Leguy-Seguin 1 , B. Nicolas 1 , S. Berthier 1 , T. Maillet 3 , S. Audia 1 , M. Samson 1 , B. Bonnotte 1 1 Médecine interne et immunologie clinique, C.H. Regional Universitaire Dijon, Dijon 2 Médecine interne et immunologie clinique, Inserm u1098, C.H. Regional Universitaire Dijon, Dijon 3 Médecine interne 1, 14, rue paul Gaffarel, Dijon ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Guilhem) Introduction Les lymphocytes T angiogéniques (Tang) participent à l’angiogénèse physiologique, notamment via la sécrétion de VEGF et des interactions avec les précurseurs endothéliaux circulants (PEC) [1]. La maladie de Rendu–Osler (MRO) est une maladie génétique vasculaire rare caractérisée par une néo-angiogénèse dérégulée aboutissant à des épistaxis anémiantes parfois associées à malformations artério-veineuses (MAV) pulmonaires, hépatiques ou cérébrales [2]. La MRO est également associée à une lymphopénie T inexpliquée [3]. L’objectif de ce travail est d’étudier l’implication des Tang au cours de la MRO.
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Patients et méthodes Les patients atteints de MRO confirmée génétiquement ont été prospectivement inclus lors de leur suivi habituel. Le score de sévérité des épistaxis (ESS), la présence de MAV, le traitement martial en cours, le taux d’hémoglobine et de ferritine ont été recueillis. Les sujets présentant une pathologie impliquant l’immunité (infection, maladie auto-immune, cancer) ou traités par des molécules modulant l’angiogénèse ou l’immunité (y compris l’acide tranexamique et le bevacizumab) ont été exclus. Les Tang circulants (CD3 + CD31 + CXCR4 + ), leurs sous-types et les PEC (CD45-CD34 + CD31 + CD133 + ) ont été quantifiés par cytométrie de flux à partir d’échantillons sanguins. Les capacités de production de VEGF par les Tang ont été évaluées par marquage intra-cytoplasmique après 4 h de stimulation par PMA-Iodomycine. Résultats Dix-neuf patients et 10 sujets contrôles ont été inclus avec un âge médian de 50,8 ans et un sex-ratio de 15/14. Le gène de l’endogline était muté chez 10 patients et celui d’ALK1 chez 9 patients. Douze patients recevaient un traitement martial, 9 avaient une atteinte pulmonaire et 5 une atteinte hépatique de la MRO. Les taux médians d’hémoglobines, de ferritine et le score de sévérité des épistaxis (ESS) étaient respectivement de 13,7 g/dl, 31 g/l et 2,32 chez les patients MRO. Une augmentation significative de la proportion de Tang était observée chez les patients MRO (médiane : 43 % vs 26 %, p = 0,0345), reposant essentiellement sur les Tang CD8+ (médiane : 73 % vs 37 %, p = 0,0093), contrastant avec une lymphopénie T totale (médiane : 1057/mm3 vs 1522/mm3 , p = 0,0185). La proportion de Tang secrétant du VEGF était significativement plus importante chez le patients MRO (médiane : 78 % vs 41 % p = 0,0389). La fréquence des PEC était également significativement augmentée (médiane : 0,089 % vs 0,036 %, p = 0,0057). Une corrélation négative entre le nombre de Tang secrétant du VEGF et l’ESS a été constatée de fac¸on significative (r = −0,68, p = 0,0013). L’âge, le sexe, le type de mutation, la présence de MAV, les taux d’hémoglobine et de ferritine n’avaient pas d’influence sur ces résultats. Conclusion Notre étude décrit pour la première fois une augmentation significative et cohérente des Tang au cours de la MRO, notamment des Tang secrétant du VEGF. Cette cytokine a une place centrale dans la physiopathologie de la MRO et constitue actuellement la cible thérapeutique des cas sévères. L’environnement pro-angiogénique de la MRO pourrait provoquer un modelage spécifique des populations lymphocytaires T en favorisant la survie des Tang au détriment des autres. Les Tang circulants pourraient donc constituer une nouvelle cible thérapeutique et/ou servir de biomarqueur de la MRO. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Hur J, Yang H-M, Yoon C-H, Lee C-S, Park K-W, Kim J-H, et al. Identification of a Novel Role of T Cells in Postnatal Vasculogenesis. Circulation 2007;116(15):1671–82. [2] Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: from molecular biology to patient care. J Thromb Haemost 2010;8(7):1447–56. [3] Guilhem A, Malcus C, Clarivet B, Plauchu H, Dupuis-Girod S. Immunological abnormalities associated with hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 2013;274(4):351–62. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.090
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L’effet anti-fibrotique des cellules souches mésenchymateuses est dépendant d’iNOS dans le modèle murin de sclérodermie systémique induit par l’HOCl A. Maria 1,∗ , P. Rozier 2 , G. Fonteneau 3 , T. Sutra 4 , M. Maumus 5 , K. Toupet 3 , J.P. Cristol 4 , C. Jorgensen 6 , P. Guilpain 7 , D. Noël 6 1 Médecine interne et maladies multiorganiques, irmb, CHRU de Montpellier, Université de Montpellier, Inserm U1183, Montpellier 2 Service de Médecine Interne et Maladies Multi-Organiques, C.H.U de Montpellier, Montpellier 3 Inserm u1183, irmb, institut de médecine régénératrice et biothérapie, hôpital Saint-Eloi, CHRU de Montpellier, Montpellier 4 Laboratoire de biochimie, inserm u1046 phymedexp, CHU de Montpellier, Hôpital Lapeyronie, Université de Montpellier, Montpellier, France 5 Irmb, u1183, Inserm, Montpellier 6 Inserm, u1183, irmb, CHRU de Montpellier, Université de Montpellier, Inserm, Montpellier 7 Médecine interne et maladies multiorganiques, CHRU de Montpellier, université de Montpellier, 34295, Montpellier ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Maria) Introduction La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie incurable dans laquelle des stratégies innovantes sont toujours recherchées pour lutter contre la fibrose tissulaire. Parmi les nouvelles approches anti-fibrotiques, la thérapie cellulaire basée sur l’utilisation de cellules souches (stromales) mésenchymateuses (CSM) semble prometteuse. Nous avons précédemment rapporté les effets anti-fibrotiques des CSM dans un modèle expérimental de ScS induit par l’acide hypochloreux (ScS-HOCl) [1,2,3]. Nous avons montré que ces effets étaient sous-tendus par plusieurs mécanismes d’action, dont une action immunosuppressive, mais aussi l’activation du remodelage tissulaire et des défenses anti-oxydantes. L’immunomodulation étant un mécanisme majeur dans l’action thérapeutique des CSM, nous avons décidé d’étudier le rôle spécifique des principales molécules connues comme associées aux propriétés immunosuppressives des CSM. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que des CSM déficientes pour ces molécules seraient moins efficaces pour réduire la fibrose dans la ScS. Matériels et méthodes La ScS-HOCl a été induite par des injections intradermiques quotidiennes d’HOCl durant 6 semaines chez la souris. Les CSM ont été isolées de la moelle osseuse de souris sauvages (WT) ou de souris knock-out pour IL1RA, IL6 ou iNOS (respectivement CSM-IL1RA-/-, -IL6-/-ou -iNOS-/-). Les souris traitées ont rec¸u une perfusion intraveineuse de 2,5 × 10e5 CSM à J21. L’épaisseur de la peau, ainsi que les paramètres histologiques et biologiques, ont été évalués dans le sérum et la peau à J42. Résultats Les CSM-IL1RA-/- et - IL6-/- exerc¸aient des propriétés anti-fibrotiques similaires à celles du CSM-WT, avec une réduction de l’épaisseur de la peau et des dépôts de collagènes tissulaires. Inversement, les CSM-iNOS-/- n’exerc¸aient pas de fonction antifibrotique comme le montre une progression d’épaisseur de peau similaire à celle des souris ScS-HOCl non traitées. Comparées aux CSM-WT, les CSM-iNOS-/- conservaient certaines propriétés immunosuppressives et de remodelage tissulaire, mais perdaient leurs capacités à réduire le stress oxydant chez les souris ScS-HOCl. Conclusion Notre étude met en évidence le rôle crucial de iNOS, dont l’activité est requise pour leurs propriétés thérapeutiques anti-fibrotiques des CSM, dans le modèle expérimental de ScSHOCl. Les fonctions anti-oxydantes liées au NO semblent avoir un rôle déterminant dans la lutte contre la fibrose tissulaire dans ce modèle pré-clinique de ScS diffuse.
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d’interleukine-10 (IL10 + CD19 + ) et d’interleukine-6 (IL6 + CD19 + ) par les lymphocytes B étaient significativement diminuées en présence d’AZA par rapport aux mêmes conditions contrôles dans les groupes SMD/MAI, SMD et DS. Conclusion Il existe des modifications phénotypiques des populations myéloïdes et lymphoïdes au cours des manifestations dysimmunitaires satellites des SMD dont la signification physiopathologique, clinique et pronostique nécessite d’être précisée. La mise en évidence des effets immunomodulateurs de l’Aza in vitro sur les lymphocytes T et B (notamment B régulateurs définis par leur capacité de production d’interleukine-10) laisse supposer que le bénéfice clinique de l’Aza observé au cours des MAI satellites des SMD pourrait passer par un renforcement de l’immunité antitumorale et in fine par un meilleur contrôle de la myélodysplasie sous-jacente. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.088 CO082
Intérêt de l’association ECA élevée–lymphopénie pour le diagnostic des uvéites sarcoïdosiques P. Cotte 1 , Y. Jamilloux 1 , M. Gerfaud-Valentin 1 , E. Weber 2 , M. Francois 3 , P. Grumet 1 , J. Planchette 4 , P. Denis 5 , T. Mathis 5 , L. Kodjikian 5 , P. Sève 1,∗ 1 Médecine interne, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon 2 Médecine interne, Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Étienne, Saint-Priest-en-Jarez 3 Médecine interne, C.H. Lyon Sud, Pierre-Bénite 4 Médecine interne, CHU Gabriel-Montpied, Clermont-Ferrand 5 Ophtalmologie, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Sève) Introduction L’atteinte ophtalmologique est fréquente au cours de la sarcoïdose, rapportée chez 25 à 50 % des patients. À l’inverse, 2 à 15 % des uvéites sont dues à la sarcoïdose. L’élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) [1] et la présence d’une lymphopénie [2] sont prédictifs de l’origine sarcoïdosique d’une uvéite. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’intérêt diagnostique de l’association de ces deux paramètres pour le diagnostic des uvéites sarcoïdosiques. Patients et méthodes Étude monocentrique, rétrospective, dans un centre spécialisé dans la prise en charge des uvéites (Groupement Hospitalier Nord, Lyon, France) sur une cohorte de 1115 patients ayant présenté au moins un épisode d’uvéite, caractérisée par l’examen ophtalmologique, entre mars 2001 et décembre 2018. Seuls les patients pour lesquels les 2 paramètres biologiques étaient disponibles ont été inclus. L’élévation de l’ECA était définie par une concentration supérieure à la norme indiquée par le laboratoire. La lymphopénie était définie par un taux de lymphocytes sanguins < 1000/mm3 . Les critères d’Abad [3] ont été utilisés pour le diagnostic d’uvéites sarcoïdosiques, en remplac¸ant la scintigraphie au gallium par la tomographie par émission de positons, marquée au fluorodéoxyglucose. Nous avons également analysé la valeur de cette association en fonctions des variables suivantes : critères démographiques et les caractéristiques anatomocliniques de l’uvéite. Nous avons calculé la sensibilité (Se), la spécificité (Sp), la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) des 2 biomarqueurs, dans diverses situations. Résultats 990 patients ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen était de 47 ans (± 19,8 ans) et le ratio F/H était de 1,4. 156 (14 %) patients avaient eu un diagnostic d’uvéite sarcoïdosique, prouvée histologiquement (n = 111, 10 %) ou présumée (n = 45, 4 %). Devant toute uvéite, l’augmentation de l’ECA a une Se de 45 %, une Sp de 87,96 %, une VPP de 40,2 % et une VPN de 89,9 % pour le diagnostic de sarcoïdose. La présence d’une lymphopénie a une Se de 14,6 %,
une Sp de 96,6 %, une VPP de 44 % et une VPN de 86 % pour le diagnostic de sarcoïdose. La combinaison des 2 paramètres a une Se de 11,3 %, une Sp de 99,1 %, une VPP de 70,8 % et une VPN de 84,5 %. Lorsque les entités ophtalmologiques pures (aisément diagnostiquées par l’ophtalmologiste) sont exclues de l’analyse, la combinaison des 2 marqueurs a une Se de 11,3 %, une Sp de 99 %, une VPP de 73,9 % et une VPN de 83,2 %. Pour le diagnostic de sarcoïdose histologiquement prouvée, la combinaison des 2 paramètres a une Se de 13,1 %, une Sp de 98,9 %, une VPP de 58,3 % et une VPN de 90,4 %. La valeur de ces paramètres varie en fonction de l’âge du patient au diagnostic : la combinaison des 2 paramètres a une Se de 20,8 %, une Sp de 100 %, une VPP de 100 % et une VPN de 92,7 % chez les patients âgés de < 50 ans, alors que la Se est de 6,8 %, la Sp de 98 %, la VPP de 50 % et la VPN de 78,4 % chez les patients de âgés de ≥ 50 ans. Enfin, en présence d’une uvéite granulomateuse, la combinaison des 2 paramètres a une Se de 14,7 %, une Sp de 98,5 %, une VPP de 78,6 % et une VPN de 75,9 %. Conclusion L’association d’une ECA élevée et d’une lymphopénie, bien que peu sensible, a une très bonne spécificité pour le diagnostic de sarcoïdose chez les patients présentant une uvéite. Cette valeur est encore plus élevée chez les patients jeunes ou ayant une uvéite granulomateuse. L’importante valeur prédictive négative de cette association constitue donc un bon marqueur permettant d’éliminer le diagnostic de sarcoïdose s’ils sont tous les 2 absents. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Niederer RL, Al-Janabi A, Lightman SL, Tomkins-Netzer O. Serum Angiotensin-Converting Enzyme Has a High Negative Predictive Value in the Investigation for Systemic Sarcoidosis. Am J Ophthalmol 2018;194:82–7, http://dx. doi.org/10.1016/j.ajo.2018.07.010 [Epub 2018 Jul 24]. [2] Groen-Hakan F, Eurelings L, Rothova A, van Laar J. Lymphopaenia as a predictor of sarcoidosis in patients with a first episode of uveitis. Br J Ophthalmol 2018, http://dx.doi.org/10.1136/bjophthalmol-2018-313212 [Epub ahead of print, pii: bjophthalmol-2018-313212]. [3] Abad S, Meyssonier V, Allali J, Gouya H, Giraudet AL, Monnet D, et al. Association of peripheral multifocal choroiditis with sarcoidosis: a study of thirty-seven patients. Arthritis Rheum 2004;51:974–82. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.089 CO083
Implication des lymphocytes T angiogéniques au cours de la maladie de Rendu–Osler A. Guilhem 1,∗ , M. Ciudad 2 , V. Leguy-Seguin 1 , B. Nicolas 1 , S. Berthier 1 , T. Maillet 3 , S. Audia 1 , M. Samson 1 , B. Bonnotte 1 1 Médecine interne et immunologie clinique, C.H. Regional Universitaire Dijon, Dijon 2 Médecine interne et immunologie clinique, Inserm u1098, C.H. Regional Universitaire Dijon, Dijon 3 Médecine interne 1, 14, rue paul Gaffarel, Dijon ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Guilhem) Introduction Les lymphocytes T angiogéniques (Tang) participent à l’angiogénèse physiologique, notamment via la sécrétion de VEGF et des interactions avec les précurseurs endothéliaux circulants (PEC) [1]. La maladie de Rendu–Osler (MRO) est une maladie génétique vasculaire rare caractérisée par une néo-angiogénèse dérégulée aboutissant à des épistaxis anémiantes parfois associées à malformations artério-veineuses (MAV) pulmonaires, hépatiques ou cérébrales [2]. La MRO est également associée à une lymphopénie T inexpliquée [3]. L’objectif de ce travail est d’étudier l’implication des Tang au cours de la MRO.
79e Congrès de médecine interne Montpellier du 5 au 7 juin 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A47–A100
Patients et méthodes Les patients atteints de MRO confirmée génétiquement ont été prospectivement inclus lors de leur suivi habituel. Le score de sévérité des épistaxis (ESS), la présence de MAV, le traitement martial en cours, le taux d’hémoglobine et de ferritine ont été recueillis. Les sujets présentant une pathologie impliquant l’immunité (infection, maladie auto-immune, cancer) ou traités par des molécules modulant l’angiogénèse ou l’immunité (y compris l’acide tranexamique et le bevacizumab) ont été exclus. Les Tang circulants (CD3 + CD31 + CXCR4 + ), leurs sous-types et les PEC (CD45-CD34 + CD31 + CD133 + ) ont été quantifiés par cytométrie de flux à partir d’échantillons sanguins. Les capacités de production de VEGF par les Tang ont été évaluées par marquage intra-cytoplasmique après 4 h de stimulation par PMA-Iodomycine. Résultats Dix-neuf patients et 10 sujets contrôles ont été inclus avec un âge médian de 50,8 ans et un sex-ratio de 15/14. Le gène de l’endogline était muté chez 10 patients et celui d’ALK1 chez 9 patients. Douze patients recevaient un traitement martial, 9 avaient une atteinte pulmonaire et 5 une atteinte hépatique de la MRO. Les taux médians d’hémoglobines, de ferritine et le score de sévérité des épistaxis (ESS) étaient respectivement de 13,7 g/dl, 31 g/l et 2,32 chez les patients MRO. Une augmentation significative de la proportion de Tang était observée chez les patients MRO (médiane : 43 % vs 26 %, p = 0,0345), reposant essentiellement sur les Tang CD8+ (médiane : 73 % vs 37 %, p = 0,0093), contrastant avec une lymphopénie T totale (médiane : 1057/mm3 vs 1522/mm3 , p = 0,0185). La proportion de Tang secrétant du VEGF était significativement plus importante chez le patients MRO (médiane : 78 % vs 41 % p = 0,0389). La fréquence des PEC était également significativement augmentée (médiane : 0,089 % vs 0,036 %, p = 0,0057). Une corrélation négative entre le nombre de Tang secrétant du VEGF et l’ESS a été constatée de fac¸on significative (r = −0,68, p = 0,0013). L’âge, le sexe, le type de mutation, la présence de MAV, les taux d’hémoglobine et de ferritine n’avaient pas d’influence sur ces résultats. Conclusion Notre étude décrit pour la première fois une augmentation significative et cohérente des Tang au cours de la MRO, notamment des Tang secrétant du VEGF. Cette cytokine a une place centrale dans la physiopathologie de la MRO et constitue actuellement la cible thérapeutique des cas sévères. L’environnement pro-angiogénique de la MRO pourrait provoquer un modelage spécifique des populations lymphocytaires T en favorisant la survie des Tang au détriment des autres. Les Tang circulants pourraient donc constituer une nouvelle cible thérapeutique et/ou servir de biomarqueur de la MRO. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Hur J, Yang H-M, Yoon C-H, Lee C-S, Park K-W, Kim J-H, et al. Identification of a Novel Role of T Cells in Postnatal Vasculogenesis. Circulation 2007;116(15):1671–82. [2] Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: from molecular biology to patient care. J Thromb Haemost 2010;8(7):1447–56. [3] Guilhem A, Malcus C, Clarivet B, Plauchu H, Dupuis-Girod S. Immunological abnormalities associated with hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 2013;274(4):351–62. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.090
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L’effet anti-fibrotique des cellules souches mésenchymateuses est dépendant d’iNOS dans le modèle murin de sclérodermie systémique induit par l’HOCl A. Maria 1,∗ , P. Rozier 2 , G. Fonteneau 3 , T. Sutra 4 , M. Maumus 5 , K. Toupet 3 , J.P. Cristol 4 , C. Jorgensen 6 , P. Guilpain 7 , D. Noël 6 1 Médecine interne et maladies multiorganiques, irmb, CHRU de Montpellier, Université de Montpellier, Inserm U1183, Montpellier 2 Service de Médecine Interne et Maladies Multi-Organiques, C.H.U de Montpellier, Montpellier 3 Inserm u1183, irmb, institut de médecine régénératrice et biothérapie, hôpital Saint-Eloi, CHRU de Montpellier, Montpellier 4 Laboratoire de biochimie, inserm u1046 phymedexp, CHU de Montpellier, Hôpital Lapeyronie, Université de Montpellier, Montpellier, France 5 Irmb, u1183, Inserm, Montpellier 6 Inserm, u1183, irmb, CHRU de Montpellier, Université de Montpellier, Inserm, Montpellier 7 Médecine interne et maladies multiorganiques, CHRU de Montpellier, université de Montpellier, 34295, Montpellier ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Maria) Introduction La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie incurable dans laquelle des stratégies innovantes sont toujours recherchées pour lutter contre la fibrose tissulaire. Parmi les nouvelles approches anti-fibrotiques, la thérapie cellulaire basée sur l’utilisation de cellules souches (stromales) mésenchymateuses (CSM) semble prometteuse. Nous avons précédemment rapporté les effets anti-fibrotiques des CSM dans un modèle expérimental de ScS induit par l’acide hypochloreux (ScS-HOCl) [1,2,3]. Nous avons montré que ces effets étaient sous-tendus par plusieurs mécanismes d’action, dont une action immunosuppressive, mais aussi l’activation du remodelage tissulaire et des défenses anti-oxydantes. L’immunomodulation étant un mécanisme majeur dans l’action thérapeutique des CSM, nous avons décidé d’étudier le rôle spécifique des principales molécules connues comme associées aux propriétés immunosuppressives des CSM. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que des CSM déficientes pour ces molécules seraient moins efficaces pour réduire la fibrose dans la ScS. Matériels et méthodes La ScS-HOCl a été induite par des injections intradermiques quotidiennes d’HOCl durant 6 semaines chez la souris. Les CSM ont été isolées de la moelle osseuse de souris sauvages (WT) ou de souris knock-out pour IL1RA, IL6 ou iNOS (respectivement CSM-IL1RA-/-, -IL6-/-ou -iNOS-/-). Les souris traitées ont rec¸u une perfusion intraveineuse de 2,5 × 10e5 CSM à J21. L’épaisseur de la peau, ainsi que les paramètres histologiques et biologiques, ont été évalués dans le sérum et la peau à J42. Résultats Les CSM-IL1RA-/- et - IL6-/- exerc¸aient des propriétés anti-fibrotiques similaires à celles du CSM-WT, avec une réduction de l’épaisseur de la peau et des dépôts de collagènes tissulaires. Inversement, les CSM-iNOS-/- n’exerc¸aient pas de fonction antifibrotique comme le montre une progression d’épaisseur de peau similaire à celle des souris ScS-HOCl non traitées. Comparées aux CSM-WT, les CSM-iNOS-/- conservaient certaines propriétés immunosuppressives et de remodelage tissulaire, mais perdaient leurs capacités à réduire le stress oxydant chez les souris ScS-HOCl. Conclusion Notre étude met en évidence le rôle crucial de iNOS, dont l’activité est requise pour leurs propriétés thérapeutiques anti-fibrotiques des CSM, dans le modèle expérimental de ScSHOCl. Les fonctions anti-oxydantes liées au NO semblent avoir un rôle déterminant dans la lutte contre la fibrose tissulaire dans ce modèle pré-clinique de ScS diffuse.