Phéochromocytomes surrénaliens bilatéraux au cours de la maladie de von Hippel-Lindau

Ann Urol 2001 ; 35 : 323-8  2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0003-4401(01)00053-5/SSU

Surrénales

Phéochromocytomes surrénaliens bilatéraux au cours de la maladie de von Hippel-Lindau D. Touiti ∗ , B. Seket, E. Deligne, L. Badet, M. Colombel, M. Dawahra, X. Martin, J.M. Maréchal, J.M. Dubernard Service d’urologie et de chirurgie de la transplantation, hôpital Édouard Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France

RÉSUMÉ Le phéochromocytome est une tumeur médullosurrénalienne développée aux dépens des cellules chromaffines. Elle survient dans 11 à 19 % des cas de maladie de von Hippel-Lindau (VHL), elle est souvent bilatérale et la symptomatologie en est souvent fruste : l’hypertension artérielle est souvent isolée et instable et la triade classique céphalée, palpitations, sueurs est assez rarement observée. Nous rapportons quatre observations de phéochromocytomes bilatéraux chez des patients porteurs d’une maladie de von Hippel-Lindau (trois phénotypes IIA et un phénotype IIB). La tumeur était bilatérale au moment du diagnostic dans trois cas, chez le quatrième patient, l’atteinte de la surrénale controlatérale est survenue deux années après la première surrénalectomie. Tous les patients ont eu une surrénalectomie par chirurgie ouverte après une courte préparation de 48 heures ; un traitement substitutif a été instauré chez tous les patients. La morbidité était faible, et les patients sont soumis à une surveillance prolongée pour dépister la survenue d’éventuelles lésions de la maladie de VHL.  2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS génétique / phéochromocytome / von Hippel-Lindau

ABSTRACT Bilateral adrenal gland pheochromocytomas in the course of von Hippel-Lindau’s disease. The pheochromocytoma is a medullo-adrenal tumor which develops at the cost of the chromaffin cells. It appears in 11–19% of cases of von Hippel-Lindau’s disease (VHL), is often bilateral, and the symptomatology is often crude: arterial hypertension is frequently isolated and unstable, and the classic triad of headache, palpitations ∗ Correspondance et tirés à part.

and sweating is quite rarely observed. We report four observations of bilateral pheochromocytomas in patients with von Hippel-Lindau’s disease (three with phenotype IIA and one with phenotype IIB). The tumor was bilateral during the diagnosis in three cases; in the fourth patient, the attack on the contralateral adrenal gland came two years after the first adrenalectomy. All the patients had undergone an adrenalectomy by open surgery after a short preparation of 48 hours; replacement therapy was begun in each patient. Morbidity was low, and the patients submitted to a prolonged follow-up in order to screen for the onset of future lesions of VHL.  2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS genetic / pheochromocytoma / von Hippel-Lindau’s disease

La maladie de VHL est une affection génétique prédisposant au développement de tumeurs variées (hémangioblastomes du névraxe et de la rétine, tumeurs du sac endolymphatique, cancer à cellules claires ou kystes rénaux, phéochromocytomes, kystes ou tumeurs pancréatiques, cystadénomes épididymaires), elle touche une personne sur 40 000. Le cancer du rein constitue l’une des principales causes de décès [1], le phéochromocytome, fréquemment bilatéral, survient dans 11 à 19 % des cas de maladie de VHL mais dans certaines familles, il peut toucher 90 % des sujets malades. Il est le plus souvent surrénalien et plus rarement d’évolution maligne [2 – 4]. Nous rapportons notre expérience à propos de quatre patients porteurs d’une maladie de VHL avec un

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phéochromocytome surrénalien bilatéral. Nous proposons une conduite à tenir pour ces lésions et nous discutons des modalités et des intérêts du diagnostic génétique, des stratégies de prévention ou de traitement à réaliser chez les sujets atteints, ainsi que la place de la laparoscopie et de la chirurgie conservatrice dans le traitement de ces tumeurs.

OBSERVATIONS Observation 1 En 1992, une échographie abdominale découvrit une tumeur surrénalienne droite de huit cm chez un homme de 28 ans qui se plaignait depuis quatre mois d’une douleur abdominale isolée, la tension artérielle était normale et le bilan endocrinien de la tumeur a révélé une augmentation des concentrations urinaires de métanéphrines ; il n’existait pas d’autres localisations à la TDM et à la scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine (MIBG). Après la réalisation d’une surrénalectomie droite, l’examen anatomopathologique a confirmé un phéochromocytome. En 1994, il a été découvert simultanément des angiomes rétiniens et deux masses surrénaliennes gauches évoquant des phéochromocytomes. De façon similaire au premier phéochromocytome, le bilan endocrinien a révélé une augmentation des concentrations urinaires de métanéphrines et la scintigraphie à la MIBG a montré un foyer surrénalien hyperfixant. Une exérèse chirurgicale de ces masses a été réalisée et l’examen anatomopathologique a confirmé qu’il s’agissait de phéochromocytomes. Les suites opératoires étaient simples, un traitement substitutif de l’insuffisance surrénalienne a été instauré. Les lésions oculaires ont été coagulées au laser, le recul est de six ans.

et un traitement substitutif de l’insuffisance surrénalienne débuté. L’examen anatomopathologique a confirmé qu’il s’agissait de phéochromocytomes. Les suites opératoires étaient simples, le recul est de quatre ans.

Observation 3 M. L.M., âgé de 20 ans, ayant des antécédents de VHL dans la famille – la tante et la grand-mère ont toutes présenté une ou plusieurs manifestations de la maladie – a été hospitalisé en avril 2000 au service d’endocrinologie pour phéochromocytome bilatéral noradrénergique pur avec hypertension artérielle, douleurs rétrosternales à l’effort, douleurs abdominales et hypersudation. Le diagnostic de phéochromocytome a été confirmé par un taux de normétadrénaline urinaire à 57 fois la normale et un taux de 3-orthométhyldopamine à 5,5 fois la normale. Il présentait sur le scanner des masses surrénaliennes bilatérales, la plus grosse atteignant 7,5 cm à gauche, avec un compartiment nécrotique central, la masse droite atteignant 4 cm (figure 1) ; par ailleurs, il n’existait pas d’autres localisations extrasurrénaliennes à la TDM et à la scintigraphie à la MIBG. Le reste du bilan retrouve en revanche des angiomes oculaires traités par photocoagulation au laser.

Observation 2 En 1994, chez le frère du premier patient, âgé de 23 ans, un scanner abdominal motivé par les antécédents familiaux et des symptômes tels des palpitations et des céphalées a révélé une tumeur surrénalienne bilatérale, le scanner abdominal et la scintigraphie à la MIBG n’ont pas trouvé d’autres localisations extrasurrénaliennes de la tumeur. Le reste du bilan neurologique et ophtalmologique était normal. Une surrénalectomie bilatérale a été réalisée

Figure 1. TDM abdominale : masses surrénaliennes bilatérales, faisant 7,5 cm à gauche, avec un compartiment nécrotique central, la masse droite faisant 4 cm de grand axe.

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Une surrénalectomie bilatérale a été réalisée et un traitement substitutif de l’insuffisance surrénalienne débuté. L’examen anatomopathologique a confirmé qu’il s’agissait de phéochromocytomes, les suites opératoires furent simples.

Observation 4 En juin 2000, chez la maman du patient de l’observation 3, âgée de 56 ans, un scanner abdominal motivé par le contexte familial et des symptômes tels que l’hypertension artérielle, l’hypersudation et les douleurs abdominales a révélé la présence d’une tumeur médiorénale droite de 7 cm associée à une tumeur surrénalienne bilatérale, faisant 4 cm de grand axe à droite et 5 cm à gauche et une tumeur de la tête du pancréas de deux cm de grand axe (figure 2). L’IRM cérébral ainsi que l’examen ophtalmologique étaient normaux. Une néphrectomie totale élargie droite avec surrénalectomie controlatérale et une duodénopancréatectomie céphalique a été réalisée et un traitement substitutif instauré. Les suites postopératoires étaient simples.

Figure 2. Angio-IRM (FLASH 3D après injection de gadolinium). Tumeur surrénalienne bilatérale avec zone de nécrose à droite et tumeur polaire supérieure de la convexité du rein droit.

DISCUSSION Le phéochromocytome est une tumeur médullosurrénalienne développée aux dépens des cellules chromaffines. Il se caractérise par une grande variabilité de l’activité biologique et donc des manifestations cliniques. L’expression clinique, exceptionnellement tumorale, résulte des effets des catécholamines sur les organes récepteurs. Cette tumeur est retrouvée chez 0,1 à 0,5 % des hypertendus [5]. Dix pour cent des phéochromocytomes sont malins, 10 % sont multiples, 10 % sont familiaux. Cinq à 10 % sont bilatéraux et plus fréquemment rencontrés dans la néoplasie endocrine multiple type II que dans les phacomatoses [6]. La maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) est une affection héréditaire caractérisée par le développement de tumeurs variées affectant le système nerveux central et la rétine, les reins, les surrénales et le pancréas. La prévalence de cette phacomatose est d’environ 1/40 000 avec une forte pénétrance (95 % à 60 ans) et l’âge d’apparition des premiers symptômes se situe habituellement entre 18 et 30 ans, mais des manifestations cliniques peuvent apparaître dès l’enfance (atteinte rétinienne et surrénalienne en particulier) [7]. Selon le NCI (National Cancer Institute) [8], deux grands types cliniques de maladie de VHL doivent être distingués selon la présence (type 2) ou l’absence de phéochromocytome (type 1). Dans le type 2, l’incidence du phéochromocytome est très élevée, jusqu’à 90 % des membres atteints d’une même famille (tableau I). L’identification du gène VHL « doit » beaucoup au cancer rénal. Le gène VHL situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-26) [9, 10] a en effet été identifié en 1993 par une démarche de clonage positionnel guidée par l’existence de délétions de la région 3p dans les cancers du rein à cellules claires, tant sporadiques que liés au VHL (supérieures à 90 % des cas), et d’autre part de « familles à cancer du rein à cellules claires pur » caractérisées par une translocation constitutionnelle impliquant le locus 3pl4 [11 – 14]. Le diagnostic de maladie de VHL doit être porté cliniquement chez tout patient présentant au moins deux hémangioblastomes ou un hémangioblastome et une lésion viscérale (phéochromocytome, cancer du rein à cellules claires avant l’âge de 45 ans, kystes rénaux multiples, kystes ou tumeurs pancréatiques). Si la maladie est connue dans la famille, une seule lésion

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Tableau I. Classification des phénotypes de la VHL selon le NCI (National Cancer Institute). Type 1 : le plus fréquent

Hémangioblastomes rétiniens et du système nerveux central Kystes et cancers rénaux Kystes pancréatiques Absence de phéochromocytome

Type 2

Hémangioblastomes rétiniens et du système nerveux central Phéochromocytomes Tumeur endocrine du pancréas Absence de lésions rénales et de kystes pancréatiques

Type 3

Hémangioblastomes rétiniens et du système nerveux central Phéochromocytomes Lésions rénales Kystes pancréatiques et tumeurs endocrines du pancréas

est suffisante pour le diagnostic [15 – 17]. La maladie peut être suspectée devant un angiome rétinien ou un hémangioblastome du SNC à début précoce ou un adénocarcinome rénal à cellules claires familial ou multiple (bilatéral ou avant 40 ans) ou un phéochromocytome bilatéral ou familial ou une tumeur du-cul-de-sac endolymphatique ou une tumeur kystique ou endocrine du pancréas. Sur le plan clinique, la triade : céphalées, palpitations avec ou sans sueurs, appelée triade de Ménard est présente dans 90 % des phéochromocytomes, elle est en revanche souvent fruste et assez rarement observée dans la maladie de VHL [18 – 20]. L’insuffisance surrénalienne est une menace grave pour les patients atteints de VHL et le bilan préopératoire de ces patients impose la recherche systématique d’un phéochromocytome qui peut être asymptomatique. La malignité est d’autant plus vraisemblable que le phéochromocytome est ectopique, tandis que l’ectopie est exceptionnelle au cours du VHL. Le diagnostic positif du phéochromocytome est biologique et repose sur le dosage des catécholamines plasmatiques et leurs métabolites urinaires [21]. L’intérêt de la mesure des catécholamines circulants est controversé car la libération des catécholamines est intermittente dans certains phéochromocytomes. Cette variabilité sécrétoire jointe à la demi-vie brève des catécholamines explique qu’une mesure unique puisse donner des faux négatifs. Inversement, le stress élève les catécholamines plasmatiques et expose à des faux positifs. Les dosages de catécholamines libres et de leurs métabolites dans les urines de 24 heures consti-

tuent le moyen diagnostique le plus répandu. Ces dosages urinaires permettent le diagnostic dans 75 à 82 % des cas. Le test le plus performant est la mesure de l’excrétion des métanéphrines dans les urines de 24 heurs dont la sensibilité diagnostique est proche de 100 %. La sensibilité de la mesure de l’excrétion urinaire du VMA est inférieure à 90 %. L’imagerie préopératoire comprend la TDM, la résonance magnétique nucléaire et la scintigraphie à la MIBG [22 – 24]. Les prélèvements veineux étagés sont d’interprétation difficile et ne sont pas réalisés de première intention. Ces examens peuvent déclencher des crises vasomotrices et il est prudent de les réaliser avec une préparation pharmacologique visant à bloquer les récepteurs des catécholamines chez les patients atteints de VHL. Le phéochromocytome peut être au premier plan de la maladie, c’est le cas de notre observation no 1. La recherche des autres lésions doit être répétée régulièrement : fond d’œil et angiographie à la fluorescéine, IRM médullaire et cérébrale, échographie et TDM abdominaux. Le diagnostic génétique apporte, lorsqu’une mutation est identifiée dans une famille, une information directe et absolue de la prédisposition, il est possible soit à partir de prélèvements sanguins, soit par séquençage direct de l’ensemble de la séquence codante, soit encore indirectement, par analyse de liaison dans une famille de VHL où l’on dispose de deux sujets malades. Il permet alors de limiter la prise en charge aux sujets à risque génétique [1]. Ces explorations doivent être débutées tôt et répétées régulièrement pour surveiller l’évolution de lésions connues ou dépister l’apparition de nouvelles atteintes chez les malades et les sujets à risque. Les recommandations internationales conseillent de débuter la surveillance dès l’âge de cinq ans pour la rétine et les surrénales, dix ans pour l’atteinte rénale et pancréatique et à partir de 15 ans pour le névraxe. Le seul traitement curatif du phéochromocytome est chirurgical [25]. L’âge précoce des patients porteurs de la maladie et le caractère souvent bilatéral des lésions font conseiller à certains auteurs un traitement conservateur ; surrénalectomie partielle laissant en place la corticosurrénale. L’intervention est délicate du fait de la possibilité de variations tensionnelles extrêmement importantes. Une préparation paraît alors souhaitable, elle comporte deux volets : le rétablissement d’une volémie normale et la préparation pharmacologique. Pour cette dernière, le blocage des récepteurs

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adrénergiques est la technique la plus classique ; elle consiste généralement en l’association d’alpha et de bêtabloquants. La préparation actuellement préconisée semble utiliser essentiellement les inhibiteurs des canaux calciques administrés per os ou en intraveineuse. Cette préparation se déroule sur une durée de six à huit jours. Cette durée peut être raccourcie à 48 heures seulement lorsque les inhibiteurs des canaux calciques sont utilisés chez un patient normovolémique. Avec une préparation de 48 heures, nos quatre patients ont été amenés à l’intervention avec une TA normale et une fréquence cardiaque de repos inférieure à 85 batts/min et sans anomalies électrocardiographiques. La voie d’abord souvent recommandée est la laparotomie médiane ou plutôt transverse, qui permettent un contrôle aisé des pédicules tumoraux. En cas de tumeur volumineuse surtout à droite une thoraco-phrénolaparotomie ou une lombolaparotomie sont préférés [26]. La voie bi-sous-costale nous a permis de réaliser des surrénalectomies bilatérales sans trop de difficultés. L’exploration abdominale est une étape fondamentale, elle permet de détecter une éventuelle tumeur chromaffine associée. Ces dernières années ont vu le développement dans la chirurgie surrénalienne des techniques laparoscopiques permettant pour de petites tumeurs leur exérèse dans des conditions tout à fait satisfaisantes et avec des suites opératoires particulièrement simples, l’abord des pédicules veineux surrénaliens étant aisé par voie laparoscopique. Il semble que cette technique dont la morbidité est faible soit particulièrement adaptée aux patient atteints de VHL, puisqu’il sont des candidats potentiels à subir plusieurs interventions chirurgicales [27, 28]. En raison de la bilatéralité, la multifocalité et la possibilité de survenue ultérieur d’autres tumeurs, certains auteurs conseillent de pratiquer une exérèse de la loge surrénale emportant toute la graisse adjacente, un traitement substitutif est alors préconisé à vie quand il s’agit d’un phéochromocytome bilatéral, d’autres préfèrent la surrénalectomie partielle par chirurgie ouverte ou cœlioscopique préservant la corticosurrénale et permettant ainsi d’éviter l’opothérapie, particulièrement chez des patients jeunes et lourdement affectées par ailleurs [29, 30].

CONCLUSION La maladie de Von Hippel-Lindau est une affection réputée exceptionnelle, qui concerne pourtant près de 1 500 personnes en France et dont le traitement bien conduit permet de maîtriser la plupart des lésions. L’urologue est en première ligne dans la prise en charge de la maladie en raison de la survenue fréquente et précoce de cancers rénaux à cellules claires, et de phéochromocytomes surrénaliens bilatéraux souvent révélateurs. La surrénalectomie bilatérale constitue le traitement de choix, un traitement substitutif associant des glucocorticoïdes et des mineralocorticoïdes est alors nécessaire pour éviter la survenue d’une insuffisance surrénalienne aiguë. Les résultats obtenus avec le traitement conservateur ; surrénalectomie partielle (cœlioscopique ou par chirurgie ouverte) sont très prometteurs avec une meilleur qualité de vie et une morbidité faible.

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