- Email: [email protected]
Polyglobulie de Vaquez
olyglobulie J deVaquez M. T U L L I E Z *
RESUMI:
SUMMARY
La polyglobulie de Vaquez, polyglobulie primitive et acquise, est la consequence d'une mutation d'une cellule souche h~matopoi'~tique multipotente qui aboutit ~ une proliferation clonale predominant sur la lign~e ~rythroblastique. Le m~canisme intime reste ~ prEciser. L'existence d'une polyglobulie est ~voqu~e parfois sur des arguments cliniques, le plus souvent devant une ~l~vation des taux d'hEmoglobine et d'h~matocrite. La mesure isotopique du volume globulaire total permet d'affirmer la polyglobulie vraie et d'~carter les fausses polyglobulies (relatives ou apparentes). Le diagnostic de maladie de Vaquez repose sur des arguments n~gatifs (absence d'argument clinique ou biologique en faveur d'une polyglobulie secondaire) et sur des arguments positifs : spl~nom~galie, polynucl~ose neutrophile, hyperplaquettose, taux s~rique abaiss~ ou normal d'~rythropoi~tine, et, principalement, sur la culture des pr~curseurs ~rythroi'des et la constation de colonies ~rythroi'des spontan~es (poussant en l'absence d'adjonction d'~rythropoiG tine). Le traitement repose sur les saignEes initiales et les thErapeutiques mEylosuppressives : Hydr~a ou Vercyte, en rEservant le Phosphore 32 aux patients ~g~s. Les complications hEmorragiques et thrombotiques sont observ~es chez les patients insuffisamment trait~s ou mal surveill~s. Les complications h~matologiques sont domin~es par l'~volution vers la my~lofibrose et/ou la leuc~mie aigu~.
Polycythemia vera is defined as a primitive and acquired polycythemia. It results from the transformation of a multipotent hematopoietic stem cell which becomes predominant and generates increased number of red blood cells. The nature of the molecular defect responsible for this disease remains unknown. The onset is generally insidious and the polycythemia is often discovered on a routine blood count. Isotopic measurement of red cell mass is most often necessary to confirm that the polycythemia is real with an increased red cell mass. Polycythemia vera is diagnosed on negative data (lack of clinical of biological symptoms of secondary polycythemia) and positive arguments : splenomegaly, hyperleucocytosis, thrornbocytosis, low serum erythropoietin level and, especially, in vitro spontaneous growth of marrow erythropoietic progenitors independently of added erythropoietin. Polycythemia vera treatment is based on phlebotomy (when a rapid reduction of red cell mass is required) and on myelosuppressive agents (Hydrea or Vercyte and 3ep for elderly patients). The most common complications were bleeding and thrombosis which should be now prevented by an appropriate treatment and survey. Evolution towards myelofibrosis and~or leukemia is possible.
MOTS-CLf:S
KEY-WORDS
polyglobulie - maladie de Vaquez - Erythropoi~tine culture de progEniteurs.
polycythemia - polycythemia vera - erythropoietin growth of erythroid progenitors.
Introduction La polyglobulie vraie est d~finie par l'augmentation du volume globulaire total (mesur~ par m~thode isotopique). La polyglobulie est dite fausse ou relative lorsque, malgr~ une augmentation du nombre d'h~maties par microlitre, le volume globulaire total (VGT) est dans les limites de la normale. On distingue plusieurs vari~t~s de polyglobulies vraies. • Les polyglobulies secondaires sont la consequence d'une augmentation de I'activit~ ~rythropo'i~tique du s~rum. Cette augmentation peut ~tre appropri~e, consequence d'une hypoxie tissulaire, ou inappropri~e, le plus souvent d'origine tumorale. • Les p o l y g l o b u l i e s p r i m i t i v e s sont la consequence d'une proliferation ~rythroblastique non contr61~e par I'~rythropo'i~tine (EPO) ; cette proliferation qui Revue franqaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
touche aussi les lign~es granuleuses et m~gacaryocytaires est la consequence d'une anomalie touchant une cellule souche : - la p o l y g l o b u l i e de Vaquez est une polyglobulie primitive et acquise ; - d e s p o l y g l o b u l i e s primitives f a m i l i a l e s , h~r~ditaires, ont ~t~ rapport~es. L'~tude de ces families, tr~s rares, a permis d'identifier r~cemment plusieurs vari~t~s de mutations du g~ne codant pour le r~cepteur de I'EPO (7, 22). Les consequences de ces mutations sur la fonction du r~cepteur ne sont pas encore parfaitement ~lucid~es (23). * TIRES A PART : M. le Pr M. TULLIEZ Service d'h~matologie biologique HSpital Hen ri-Mondor 51, av. du Mal-de-Lattre-de-Tassigny 94010 CRETEIL CEDEX
article requ le 30 ma|, accept~ le 15 juillet 1997. 21
t e r m e ~ r y t h r o c y t o s e p u r e est attribu~ ~ des polyglobulies vraies ne pr~sentant ni ies crit~res cliniques et biologiques de la maladie de Vaquez, ni une quelconque 6tiologie d~celable. Le diagnostic, le pronostic, le traitement et la surveillance des polyglobulies ont fait l'objet d'une conference de consensus r/~unie ~ Paris en 1 9 9 3 (21). • Le
1. Physiopathologie de la maladie de Vaquez La maladie de Vaquez est caract&ris~e par une prolif0ration non contrOl~e de l'ensemble des lign&es my&Idides. Elle fair partie du groupe d'affections d&sign~ sous le nom de syndromes my&Ioprolif&ratifs. Elle est la consequence d'une transformation, d'une mutation d'une cellule souche h~matopo~'& tique multipotente. Cette transformation a, dans la maladie de Vaquez, deux consequences : la cellule multipotente mut~e est l'origine d'une prolif~ration clonale qui aboutit & la production de ]a quasi-totalit~ des h~maties, polynucl~aires et plaquettes ; la diff~renciation de cette cellule multipotente est anormale, la proliferation des cellules circulantes n'est pas contrOl0e et concerne principalement les h~maties. Le caract&re clona] de la maladie de Vaquez a ~t~ d0montr~ en utilisant le polymorphisme li~ ~ l'inactivation du chromosome X. Cette d~monstration a ~t~ faite initialement chez de rares patientes porteuses d'une maladie de Vaquez et h~t~rozygotes pour l'enzyme G6PD (i). Elle a ensuite ~t~ confirm~e avec les techniques de biologie mol~culaire. Alors que chez le sujet normal les pr~curseurs de ]a ]ign&e ~rythroblastique ne forment de colonies en milieu semi-solide qu'en presence d'EPO dans le milieu de culture, chez les patients porteurs d'une maladie de Vaquez, les pr&curseurs ~rythro'fdes forment des colonies sans adjonction d'EPO (19). Cette "pousse spontan~e" est interpr~t~e diff~remment dans la litt~rature ; pour certains la croissance des pr~curseurs est r~ellement ind~pendante de I'EPO ; pour d'autres il s'agit d'une hypersensibilit~ des pr~curseurs aux traces d'EPO pr& sentes dans le s~rum du milieu de culture. Cette "pousse sportrange" constitue actuellement le meilleur test pour le diagnostic de maladie de Vaquez. La nature exacte de la mutation responsable de l'affection reste myst~rieuse. Des anomalies chromosomiques sont parfois observ~es dans la maladie de Vaquez (25 % des cas). Mais il n'y a pas d'anomalie sp~cifique ; une d~l~tion du bras long du chromosome 20 est constat~e dans 10 & 15 % des cas. La r&gion d~l&t~e est ]ongue, et l'identification d'un g~ne responTABLEAU ! Reconnaltre une polyglobulie vraie devant une augmentation de l'h~matocrite
I
Hdmatocrite : 50 ~ 60 % (H) 45~55%(F)
I
~ | ~-
H~mstocrite : • 60 % (H) >55%(F)
Masse sanguine *
I
VGT ~ormal
t
VP diminu~
t
VGT limite supdrieure VP ]imite infdrleure
VP : volume plasmatJque * Exameninut[leen presence d'uneh~moconcentrat/enclir~iquementevidente.
22
VGT > 36 ml/kg (H) > 32 ml/kg (F)
VGT ; volume globulaire total
1
sable est difficile (2). Les rares cas de polyglobulie primitive famJliale li~e & une mutation ponctuelle du g~ne du r~cepteur de I'EPO responsable d'une r~ponse exag~r~e & cette hormone a fait ~voquer le possible r61e d'une anomalie du r~cepteur de I'EPO dans la gen~se de la maladie de Vaquez (20). Une telle anomalie n'a pu actuellement ~tre d~montr~e (9, 13). Des travaux r~cents ont montr~ que les pr~curseurs ~rythro'fdes de la maladie de Vaquez ~taient hypersensibles d'autres facteurs de croissance, en particulier stem cell factor et insulin growth factor (IGF-1) (5). Ces derniers travaux incitent & proposer que la maladie de Vaquez pourrait ~tre la consequence d'une anomalie acquise d'un processus de transduction d'un signal donn~ par un facteur de croissance apr~s fixation sur son r~cepteur (8).
2. Diagnostic de la maladie de Vaquez Le diagnostic de'polyglobulie est &voqu& sur des arguments cliniques ou plus souvent sur les r~sultats d'un h~mogramme demand4 & titre syst~matique. Dans un premier temps la polyglobulie doit @ire affirm&e, ce qui permet d'~carter les fausses polyglobulies (tableau I). Dans un deuxi~me temps la maladie de Vaquez doit &tre reconnue, ce qui n4cessite : - d'&liminer ]es diverses polyglobulies secondaires, - de r~unir les arguments biologiques positifs en faveur du caract~re primitif de la polyglobulie (tableau II). Si ce bilan ne retrouve aucune ~tiologie de polyglobulie secondaire et ne permet pas d'affirmer la polyglobulie primitive, la polyglobulie sera &tiquet&e "~rythrocytose pure". 1. S u s p e c t e r u n e p o l y g l o b u l i e et reconna~tre u n e p o l y g l o b u l i e v r a i e
Le diagnostic de polyglobulie est tr~s souvent ~voqu~ devant le r6sultat d'un h~mogramme demand& a titre syst&matique ou l'occasion d'une affection intercurrente. Les signes cliniques les plus fr4quemment observes sont : - une ~rythrose cutan~e pr&dominant sur les r~gions d4coureties, une &rythrose des muqueuses ; - des troubles neurologiques li4s ~ l'hyperviscosit~ : c~phal~es, vertiges, paresth~sies, signes d~ficitaires parfois transitoires. Certains signes cliniques lorsqu'ils existent, associ4s & une suspicion de polyglobulie, font d'embl&e ~voquer la maladie de Vaquez : - un prurit d~clench4 par le contact avec l'eau chaude, parfois intense et tr~s g~nant ; - une spl~nom~galie (3). Le diagnostic de polyglobulie est suspect~ sur les donn~es Crythrocytaires de l'h0mogramme, devant un taux d'h~moglobine sup~rieur ~ 17 g/dl, un h~matocrite sup~rieur & 50 % chez l'homme, un taux d'h~moglobine sup~rieur & 16 g, un h~matocrite sup~rieur & 45 % chez la femme. Ces chiffres doivent ~tre interpr~t~s en tenant compte d'~ventuelles variations du volume plasmatique. La r~alit~ de la polyglobulie est d'autant plus probable que l'h0matocrite est plus ~lev& Ainsi la probabilit~ d'existence d'une polyglobulie vraie est de 99 % pour un h~matocrite & 60 % chez l'homme, 53 % chez la femme, alors qu'elle est de 30 % pour un h~matocrite ~ 52 % chez l'homme et 47 % chez la femme (21). Affirmer la polyglobulie n~cessite donc tr~s souvent la mesure isotopique du volume globulaire total (VGT). La polyglobulie vraie est habituellement d~finie par un VGT sup~rieur 36 ml/kg chez l'homme, 32 ml/kg chez ]a femme. Ces r~sultats peuvent aussi @tre exprim~s en les comparant ~ des valeurs th~oriques pour des sujets de re@rues poids et de re@me faille ; la polyglobulie vraie est alors affirm~e devant un VGT d~passant de plus de 20 % le VGT th~orique. Si [e diagnostic de polyglobulie est habituellement ~voqu~ devant une ~l~vation des taux d'h~moglobine et d'h~matocrite, des taux normaux peuvent cacher d'authentiques polyRevue fran~aise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
TABLEAU II Reconnattre une maladie de Vaquez devant une polyglobulie vraie
=~-Spldnomdgolie Abs, d'hypoxie GB > 12 x 109/I "~"PI. > 500 x 100/I Echo, normole Abs, d'hypoxie
t
Colonies spontan~es
D Clinique Hdmogramm~ Polyglobulie vrale ~
GB Normaux
-I~ et/ou PI.normeles
Echograph|e [=.. abdeminale I ~
==
Echo. rlormale Abs. d'hypoxie
Culture de prog~niteurs
Gaz du sengi Absence de colonie ~ spontan6e
2-3 DPG PSO
eso'~
~d.e:l',Hb pour ! ' 9 ~ J
~
2-3 DPG nl b~ PS0 nl
Absence de ~ spl6nomdgalle
: Polyg!6bulie :~t
Hypoxie
Ii
~'~ art&iello
Tumeur: -foie
Im
-rein
globulies, du fait d'une augmentation du volume plasmatique responsable d'une hemodilution. Une mesure isotopique de la masse sanguine et du volume globulaire total doit donc &ire demandee dans certaines circonstances telles qu'une thrombose des veines portes ou sus-h@atiques, en presence d'une augmentation inexpliquee des polynucleaires et/ou des plaquettes associee & une splenomegalie, mais aussi devant toute thrombocytose sans etiologie evidente, ]'augmentation du chiffre des plaquettes pouvant etre la premiere manifestation d'une authentique maladie de Vaquez. Une publication recente rapporte dans une serie de 103 maladies de Vaquez, 18 patients chez qui le diagnostic a ete affirm& malgre des taux d'hemoglobine et d'hematocrite strictement normaux (11) En presence d'une augmentation du nombre d'hematies, il est souvent facile d'ecarter l'hypoth~se d'une vraie polyglobulie en tenant compte de l'ensemble des donnees de l'hemogramme et du contexte clinique. La pseudopolyglobulie microcytaire est reconnue sur les seules donnees de Fhemogramme : n o m b r e augment& d'hematies, taux d'hemoglobine et d'hematocrite normaux ou abaisses, microcytose erythrocytaire. Deux examens permettent de pr&ciser le diagnostic : ferritine serique et electrophor&se de l'hemoglobine. - Un taux eleve d'hemoglobine A2 (> 3,5 %) permet de reconna~tre une beta thalassemie heterozygote. - Des taux normaux de ferritine et d'hemoglobine A2 font evoquer une alpha thalassemie heterozygote (dent le diagnostic peut etre affirme par une etude de la synthese des cha~nes de globine dans un laboratoire specialise). - Un taux de ferritine abaisse fait suspecter une polyglobulie vraie masquee par une carence martiale. La mesure isotopique du VGT ne pourra alors affirmer la polyglobulie qu'apres correction prudente de cette carence. La polyglobulie relative, consequence d'une hemoconcentration, est souvent evidente apres analyse du contexte clinique : deshydratation severe, brfllure etendue, traitement diuretique. L'etude isotopique peut etre utile, en l'absence d'arguments cliniques pour reconna~tre une hemoconcentration avec VGT normal et VP abaisse. Cette hemoconcentration peut expliquer certaines fausses polyglobulies associees une intoxication tabagique moderee. La polyglobulie apparente traduit la coexistence d'un VGT ~ la limite superieure de la normale et d'un VP ~ la limite -
-
-
Revue fran~aise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
se-ePndaire " l
inferieure de la normale. L'augmentation de l'hematocrite reste alors moderee. II s'agit le plus souvent d'hommes obeses, hypertendus et fumeurs. F
2. Eliminer une polyglobulie secondaire
Un interrogatoire, un examen clinique soigneux et quelques examens simples permettent d'ecarter les principales affections responsables de polyglobulies secondaires.
2.1. Polyglobulie par hypoxie tissulaire Elle est le plus souvent la consequence d'une hypoxie arterielle aisement evoquee cliniquement et confirmee par la mesure des gaz du sang. Le diagnostic de polyglobulie par desaturation arterielle en oxygene est habituellement envisage Iorsque la PaO2 est inferieure & 65 m m de mercure ou Iorsque la saturation en oxygene est inferieure & 92 %. Les principales etiologies des hypoxies arterielles peuvent &tre le plus souvent depistees par l'interrogatoire et l'examen clinique : sejour proionge en haute altitude, insuffisance respiratoire secondaire une broncho-pneumopathie chronique obstructive, hypoventilation alveolaire du syndrome de Pickwick, apnee du sommeil, cardiopathie cyanog&ne congenitale avec shunt droit gauche, tabagisme intense (25). Une mutation de l'heme ou un deficit e n 2 - 3 DPG peuvent &tre responsables d'une hyperaffinite de l'hemoglobine pour l'oxyg&ne et donc d'une polyglobulie par hypoxie tissulaire sans desaturation arterielle en oxygene. La recherche de ces etiologies exceptionnelles ne sera envisagee qu'au terme d'un bilan complet negatif, c'est-&-dire ne revelant ni une des etioIogies habituelles des polyglobulies secondaires, ni les crit~res de la maladie de Vaquez. Le diagnostic pourra etre evoque devant le caractere familial de la polyglobulie et confirme par le dosage du 2-3 DPG et la mesure de la P50 (pression partielle d'oxygene pour laquelle, dans des conditions physiologiques, l'hemoglobine contenue dans les hematies est & misaturation) (25).
2.2. Polygiobulie d'origine tumorale Le cancer du rein sera recherche par l'examen clinique et l'echographie abdominale systematique. 2 % environ des cancers du rein sent accompagnes par une polyglobulie qui pout &tre revelatrice. L'examen clinique, un bilan hepatique, l'&chographie abdominale et eventuellement l'etude des marqueurs tumoraux per23
TABLEAU 111 Crit~res de diagnostic de la maladie de Vaquez 1. D~rnonstration de la polyglobulie vraie - VGT > 36 ml/kg (ou h~matocrite > 60 %) chez l'homme - VGT > 32 ml/kg (ou h~matocrite > 54 %) chez la femme 2. Critares majeurs - Spl~nom~galie - SaO~ > 92 %
- Presence de colonies ~rythro'fdes spontan~es 3. Crit&res mineurs - Leucocytes > 12.109/I - Plaquettes > 500.109/I -Taux s~rique de vitamine B12 : ~lev~ - Taux s~rique d'~rythropo'/~tine : abaiss~ mettront d'~carter l'hypoth~se d'un h~patome. Un examen neurologique soigneux suffira le plus souvent pour ~carter un exceptionnel h~mangioblastome du cervelet ; au moindre doute un scanner c~r~bral pourra ~tre demand&
3. R ~ u n i r les a r g u m e n t s en faveur de la maladie de Vaquez (tableau III) La maladie de Vaquez se d~veloppe le plus souvent apr~s 50 ans (&ge moyen de d~but 64 ans). C'est une affection peu fr~quente : 10 cas nouveaux par an et par million d'habitants.
3.1. Spl~nom~galie Pr~sente darts 70 % des cas, la spl~nom~galie constitue un argument essentiel en faveur du caract~re primitif de la polyglobulie. L'~chographie abdominale aura une double utilit~ : affirmer une spl~nom~galie cliniquement douteuse et s'assurer de l'absence de tumeur r~nale ou h~patique.
3.2. Hyperleucocytose et thrombocytose L'association ~ une polyglobulie d'une hyperleucocytose sup~rieure & 12 × 10~/I (chez un sujet non fumeur), et/ou d'une hyperplaquettose sup~rieure & 500 × 10~/l constitue un argument de grande valeur en faveur du caract~re primitif de la polyglobulie ~ condition toutefois de s'@tre assur~ de l'absence d'infection ou d'~tat inflammatoire. L'hyperleucocytose de la maladie de Vaquez traduit l'existence d'une polynucl~ose neutrophile, parfois associ~e & une discrete basophilie.
La tr~s rare constatation d'une translocation t(9;22) et/ou d'un transcrit chim6rique bcr-abl chez un patient polyglobulique permettrait d'identifier une leuc~mie my61o~'de chronique associ6e & un exc~s de production d'h6maties. Au cours de l'~volution de la maladie de Vaquez, des anomalies chromosomiques suppl6mentaires peuvent apparaitre, en particulier Iors de la transformation en leuc6mie aigu~.
3.6. Erythropoi'~tine Compte-tenu des connaissances actuelles sur la physiopathoIogie des polyglobulies primitives, ]a d~termination du taux s~rique de l'~rythropo'f~tine pourrait appara~tre comme l'examen ideal pour distinguer une polyglobulie primitive d'une polyglobulie secondaire, mais, en pratique, la valeur discriminative de cet examen appara~t tr~s modeste. Le taux d'EPO est dans la maladie de Vaquez typiquement abaiss~ mais parlois normal. II est variable dans les polyglobulies secondaires. Seul un taux tr~s ~lev~ constitue un solide ~l~ment en faveur d'une polyglobulie secondaire (4) en particulier & un cancer du rein.
3. 7. Croissance spontan~e des prog~niteurs ~rythroides en culture in vitro La croissance spontan~e (c'est-~-dire sans adjonction d'EPO) des prog6niteurs 6rythroYdes en culture in vitro constitue un stigmate biologique objectif de la polyglobulie primitive. L'augmentation du nombre de colonies 6rythro'ides observ6es, Iorsque la culture est r6alis#e en presence d'EPO, met en ~vidence la persistance d'une population normale de prog6niteurs ~rythro'fdes. La raise en 6vidence de la croissance spontan6e est nacessaire pour confirmer le diagnostic Iorsque certains critares font d6faut (14) ; elle permet agalement de reconna~tre une maladie de Vaquez devant un syndrome de Budd Chiari ou une thrombose de la veine porte (26) ; ainsi que devant une polyglobulie microcytaire hypochrome associ#e & une carence martiale. Une croissance spontan6e des pr6curseurs arythro'fdes est aussi observ6e dans certains cas de thrombocytamie essentielle. Seule la mesure isotopique du VGT permet de distinguer maladie de Vaquez et thrombocyt6mie essentielle devant une #16vation du taux des plaquettes associ#e & des taux d'h6matocrite et d'h~moglobine discratement augment6s (voire normaux).
3.3. Biopsie m~dullaire Cet examen n'est pas indispensable mais peut ~tre int~ressant pour affirmer le caract~re primitif de la polyglobulie. II peut mettre en ~vidence une hypercellularit~, de nombreux m~gacaryocytes parfois regroup~s et une diminution ou une absence d'h~mosid~rine dans les macrophages. La biopsie peut ~galement d~celer dans pros de 30 % des cas une augmentation de la r~ticuline (6).
3.4. Vitamine B 1 2 et transcobalamine Le taux s~rique de vitamine B12 est souvent augment~ dans la maladie de Vaquez comme dans les autres syndromes my~Ioprolif~ratifs. Une ~l~vation du taux des transcobalamines, particuli~rement de la transcobalamine III, est plus souvent retrouv~e (27).
3.5. Caryotype Non indispensable pour le diagnostic initial, le caryotype peut cependant fournir des informations tr~s utiles. La constatation d'une anomalie cytog~n~tique, une d~l~tion du bras long du chromosome 20, plus rarement une trisomie 8, une trisomie 9 ou une monosomie 5, constitue un argument solide en faveur du caract~re clonal de la proliferation et donc du caract~re primitif de la polyglobulie. En outre, Iorsqu'existe une hyperleucocytose associ~e, le caryotype permet de s'assurer de l'absence de translocation t(9;22) et d'~carter ainsi l'hypoth~se d'une leuc~mie mylo'ide chronique. Cette hypoth~se peut ~galement @tre ~cart~e en s'assurant de l'absence de transcrit chim~rique bcr/abl sur un pr~l~vement sanguin. 24
3. Traitement Le choix du traitement dolt tenir compte de deux objectifs : - r6duire la viscosit6 sanguine afin d'~viter les complications vasculaires, - limiter la fr6quence des modifications h~matologiques : my~lofibrose et leuc~mie aigu~.
1. Saign~es Elles permettent de r~duire tr~s rapidement le volume globulaire total et donc la viscositY, supprimant ainsi la cause principale des manifestations fonctionnelles et des complications vasculaires. Des saign~es de 300 ~ 400 ml, 2 ~ 3 fois par semaine, permettent de ramener rapidement l'h~matocrite 50 % chez l'homme et 45 % chez la femme. Chez les sujets &g6s, la perfusion d'un solut~ macromol~culaire pourra ~tre utile pour 6viter une mauvaise tol~rance li~e & la r6duction brutale du volume plasmatique. Les saign6es ne sont plus utilis~es comme traitement de fond. La carence en fer freinant l'~rythropo'i~se ne devait pas ~tre corrig6e sous peine d'inefficacit6 du traitement ; elle ~tait cependant le plus souvent assez bien tol6r6e. En revanche, un traitement prolong~ par saign6es favorisait l'augmentation de la thrombocytose ; de plus l'~volution vers la fibrose semblait appara~tre plus pr6cocement chez les patients trait6s par saign6es seules (18). Revue franqaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
Le traitement de fond repose donc sur l'utilisation de my~losuppresseurs.
2. Phosphore 3 2 Ce traitement est utilis~ depuis plus de 50 ans ; il est administr~ par voie veineuse ; une dose unique 0,1 mci/kg est habituellement suffisante pour obtenir en deux ~ trois mois une r~mission dont la dur~e d~passe 3 ans dans la moiti~ des cas (17). Cependant le risque leuc~mog~ne (10 & 15 % des patients survivant apr~s 10 ans d'~volution) a conduit & r~server ce traitement aux patients ages ou ne pouvant se plier une surveillance biologique r~guli~re. L'association P32Hydr~a permet de prolonger la dur~e de la r~mission induite par le P32 et, & long terme, de r~duire les doses totales de P32 administr~es. Mais cette association augmente la fr~quence des ~volutions leuc~miques (18 bis).
3. H y d r o x y u r ~ e (Hydr~a ®) C'est actuellement le traitement de fond le plus largement utilis~. La posologie initiale de 20 & 30 mg/kg/j est ensuite adapt~e ~ l'~volution h~matologique surveill~e par un h~mogramme mensuel. Ce traitement induit constamment une macrocytose ~rythrocytaire. La tol~rance est g~n~ralement bonne ; des retards de cicatrisation en particulier au niveau d'ulc~res de jambe peuvent cependant amener ~ renoncer ce traitement. Le rSle leuc~mog~ne ~ long terme est faible, mais non n~gligeable (10, 16).
4. P i p o b r o m a n (Vercyte ®) Ce traitement appara~t aussi efficace que l'Hydr~a. II est prescrit & la dose initiale de 1 mg/kg/j. La posologie minimum est ensuite prescrite pour maintenir le taux d'h~moglobine dans les limites de la normale. La tol~rance est bonne, hormis quelques troubles digestifs. L'effet leuc~mog~ne existe mais comme pour l'hydroxyur~e semble faible (16). L'~chec de ces traitements peut amener & utiliser le Busulfan ®, plus toxique et de maniement plus difficile. L'interf~ron alpha a ~t~ utilis~ avec succ~s, chez des sujets ~g~s de moins de 70 ans, apr~s ~chec ou intolerance des traitement par Hydr~a et Vercyte ® (24). L'interf~ron s'est ~galement r~v~l~ efficace dans certains cas de prurit rebelle (15). L'utilit~ d'une prescription d'acide ac~tylsalicylique & faible posologie antiagr~gante plaquettaire fait actuellement l'objet d'une d'~tude randomis~e.
5. T r a i t e m e n t antiagr~gant plaquettaire Afin de r~duire le risque thrombotique, certains pr~conisent d'associer au traitement my~Iosuppresseur (permettant de contr61er le chi!fre des plaquettes) un traitement antiagr~gant plaquettaire : I Aspirine ®. Les premieres tentatives, avec de fortes posologies, ont ~t~ rapidement interrompues du fait de la survenue d'h~morragies digestives. II est maintenant d~montr~ que de faibles posologies (50 100 mg) d'Aspirine ® ont la m~me efficacit~ antithrombotique que de fortes posologies sans en avoir la toxicit~ gastro-intestinale. De plus un exc~s de production de thromboxane A2 a ~t~ d~montr~ au niveau des plaquettes des patients porteurs d'une maladie de Vaquez (12). Cette hyperproduction est corrigeable par de faibles posologies d'Aspirine (50 mg par jour). La prescription d'Aspirine ® & faible posologie (50 mg par jour) appara~t donc raisonnable en sachant que ce traitement doit @ire interrompu en presence de signes h~morragiques.
4. Evolution, complications En l'absence de traitement, le pronostic de la polyglobulie primitive est tr~s sombre avec une survie inf~rieure & 2 ans et une mortalit~ principalement li~e aux thromboses. En Revue franqaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
revanche, correctement trait~e, la survie moyenne est d'environ 15 ans. La survie & 5 ans est sup~rieure & 80 % et probablement peu diff~rente de celle de la population g~n~rale compte-tenu de l'age de ces patients. Les thromboses et les h~morragies sont les complications principales de la polyglobulie mal contrSl~e. Les thromboses sont favoris~es par l'hyperviscosit~. Elles sont plus fr~quentes chez les patients 8g~s de plus de 70 ans ou pr~sentant d'autres facteurs de risque vasculaire ainsi que chez les patients trait~s par saign~es seules. Ces thromboses peuvent ~tre art~rielles ou veineuses ; elles peuvent toucher tous les territoires. Les h~morragies sont favoris~es par les anomalies fonctionneUes plaquettaires et l'hyperviscosit~ sanguine. Des douleurs abdominales sont fr~quentes, elles peuvent ~tre r~v~latrices d'un ulc~re gastrique ou duodenal qui est observ~ au cours de l'~volution chez environ 10 % des patients. Les complications h~matologiques font actuellement toute la gravit~ de la maladie de Vaquez. Elles sont habituellement tardives. L'~volution vers une insuffisance m~dullaire avec my~Iofibrose s'observe dans 25 & 30 % des cas. Le diagnostic est suspect~ dans un premier temps devant la diminution des besoins th~rapeutiques, la r~apparition d'une spl~nom~galie, puis l'installation d'une an~mie avec d~formation des h~maties (h~maties en larmes) associ~e & une ~rythroblastose. La biopsie m~dullaire confirme le diagnostic mettant en ~vidence une my~Iofibrose ou plus tardivement une ost~omy~Ioscl~rose. La survie moyenne apr~s installation de la fibrose d~passe rarement trois ans et la mort survient dans un tableau d'insuffisance cardiaque (du fait de l'hypervol~mie induite par la spl~nom~galie) avec complications infectieuses ou h~morragiques li~es ~ l'insuffisance m~dullaire. L'~volution vers une leuc~mie aigu~ s'observe dans 10 & 15 % des cas. Annonc~e par l'installation d'une pancytop~nie plus ou moins s~v~re, elle est affirm~e par le my~Iogramme ou parfois la biopsie m~dullaire Iorsque la leuc~mie aigu~ est associ~e & une my~Iofibrose. II s'agit le plus souvent de leuc~mies aigu~s my~Io'ides (my~Ioblastiques, my~Iomonocytaires ou monoblastiques). Certaines proliferations leuc~miques impliquent plusieurs lign~es avec presence de pr~curseurs des lign~es plaquettaires et ~rythro'ides ; elles sont parfois assocites & une my~Iofibrose. Les leuc~mies aigu~s lymphoblastiques sont exceptionnelles. Le pronostic de ces leuc~mies aigu~s est tr~s sombre. Les chimioth~rapies n'entra~nent que rarement une r~mission qui est souvent incompl~te et toujours de courte dur~e.
Conclusion La maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive acquise est un syndrome my~loprolif~ratif rare mais souvent ~voqu~ sur des donn~es cliniques et biologiques simples. Son diagnostic repose sur un faisceau d'arguments permettant d'~carter les principales polyglobulies secondaires et d'~voquer la proliferation m~dullaire. L'utilisation de th~rapeutiques my~losuppressives impose des crit~res diagnostiques tr~s rigoureux. Lorsque manquent les crit~res principaux du diagnostic, celui-ci repose sur la mise en ~vidence, par culture de prog~niteurs, de colonies ~rythro'ides ind~pendantes de l'~rythropo'i~tine. Les accidents thrombotiques frequents autrefois, parfois r~v~lao teurs de la maladie, sont devenus rares chez les patients trait~s par my~losuppresseurs et acceptant une surveillance r~guli~re. Si l'~volution vers une my~lofibrose ou une leuc~mie aigu~ pouvait ~tre observ~e autrefois sous traitemerit par saign~es seules, le rSle leuc~mog~ne du P32 mais aussi de l'Hydr~a et du Vercyte ® est indiscutable, invitant ~ poursuivre les recherches th~rapeutiques. 25
1. A D A M S O N J.W., FIALKOW P.J., M U R P H Y S., P R C H A L J.F, S T E I N M A N L. - Polycythemia vera ; stem cell and probable clonal origin of the disease. N. Engl. J. Med., 1976, 2 9 5 : 913916. 2. A S I M A T O P O U L O S F.A,, WHITE N., C A C H E V A E., GREEN A.R. - Molecular analysis of chromosome 20 deletions associated with myeloproliferative disorders and myeloproli/erative syndromes. Blood, 1994, 8 4 : 3086-3094. 3. BEUTLER E., L I C H T M A N M.A., COLLER B.S., KIPPS T.J. Polycythemia vera. In : Williams Hematology, Mc Graw Hill Ed., New-York, 1995, 324-330. 4. C A S A D E V A L L N., LACOMBE C., V A R E T B. -Erythroid cultures and erythropoietin assay. Clinical and diagnostic value. Nouv, Rev. Fr. Hematol., 1990, ,:32 : 77-81. 5. CORREA P.M., ESKINAZI D., A X E L R A D A. -Circulating erythroid progenitors in polycythemia vera are hypersensitive to insulin like growth factor-1 in vitro : studies in an improved serum free medium. Blood, 1994, 8 3 : 99-112. 6. ELLIS J. T., P E T E R S O N P., CELLER S.A., R A P P A P O R T H. Studies of the bone marrow in polycythemia vera and the evolution of myelofibrosis and second hematologic malignancies. Semin. Hematol., 1986, 2;9 : 144-155. 7. E M M A N U E L P.D, E A V E S C., B R O U D Y V.C., P A P A Y A N N O P O U L O U T., MOORE M.M., D ' A N D R E A A.D., P R C H A L J.F., E A V E S A.C., P R C H A L J.F. -Familial and congenital polycythemia in three unrelated families. Blood, 1992, 7 9 : 30193030. 8. GREEN A.R. - Pathogenesis of polycythaemia vera. Lancet, 1996, ,:747 : 844-845. 9. H E S S G., ROSE P., GAMM H., PAPADILERIS S., HUBER C., SELIGER B . - Molecular analysis of the erythropoietin receptor system in patients with polycythaemia vera. Br. J. Haematol., 1994, 8 8 : 794-802. 10. K A P L A N M.E., M A C K K., GOLDBERG J.D. et al. - Longterm management of polycythemia vera with hydroxyurea: a progress report. Semin. Hematol., 1986, 2 3 : 167-171 11. L A M Y T., DEVILLERS A., B E R N A R D M., MOISAN A., GRULOIS I., DRENOU B., AMIOT L., FAUCHET R., LE PRISE P.Y. -Inapparent polycythemia vera : an unrecognized diagnosis. Am. d. Med., 1997, 1 0 2 : 14-20. 12. LANDOLFI R., CIABATTONI G., PATRIGNANI P., CAST E L L A N A M.A.L., POGLIANI E., BIZZI B., P A T R O N O C. Increased thromboxane biosynthesis in patients with polycythemia vera : evidence for aspirin - suppressible platelet activation in vivo. Blood, 1992, 8 0 : 1965-1971. 13. LE COUEDIC J . - P . , MITJAVILA M.T., VILLEVAL J.L., FEGER F., GOBERT S., M A Y E U X P., CASADEVALL, VAINCHENKER W , - Missense mutation of the erythropoietin receptor is a rare event in human erythroid malignancies. Blood, 1996, 8 7 : 1502-1511. 14. LEMOINE F., N A J M A N A., BAILLOU C., S T A C H O W I A K J., BOFFA G., A E G E R T E R Ph., D O U A Y L., L A P O R T E J.P., GORIN N . C . , D U H A M E L G. - A prospective study of the value
26
of bone marrow erythroid progenitor cultures in polycythemia. Blood, 1986, 6 8 : 996-1002. 15. MULLER E.W., DE W O L F J. T.M., EGGER R., WIJERMANS P.N., HUIGGENS P.C., HALIE M.R., VALLENGA E. - Long term treatment with Interferon a2b for severe pruritus in patients with polycythaemia vera. Br. J. Haematol., 1995, 8 9 : 313-318. 16. N A J E A N Y. - Traitement des polyglobulies par Hydroxyurge ou Pipobroman. Presse M~d., 1992, 21 : 1753-1757. 17, N A J E A N Y., RAIN J.D., TOUBERT M,E. - Traitement des polyglobulies primitives par 32P avec ou sans traitement par hydroxyur~e. Presse M~d,, 1993, 2 2 : 1951-1956. 18. N A J E A N Y., D R E S C H C., RAIN J.D. - The very long term course of polycythaemia : a complement to the previously published data of the polycythemia vera study group. Br. J. Haematol., 1994, 8 6 : 2 3 3 - 2 3 5 . 18 his. N A J E A N Y., R A I N J.D. - Treatment of polycythemia vera : use of 32P alone or in combination with maintenance therapy using hydroxyurea in 461 patients greater than 65 years of age. Blood, 1997, 8 9 : 2319-2327. 19. PRCHAL J.F., A X E L R A D A.A. - B o n e marrow responses in polycythemia vera. N. Engl. J. Med., 1974, 2 9 0 : 1382. 20. P R C H A L J.T. - Primary polycythemias. Cur, Opinion Hematol., 1995, 2 : 146-152. 21. SOCIE, TE FRAN(~AISE D'HE, MATOLOGIE E T COLLE, GE DES HEMATOLOGISTES FRANC~AIS - Conference de consens u s : diagnostic, pronostic, traitement et surveillance d e s polyglobulies. Rev. M6d., 1993, 1 9 : 563-572. 22. SOKOL L., P R C H A L J.F., D'ANDREA A., RADO T.A., P R C H A L J . T . - Mutation in the negative regulatory element of the erythropoietin receptor gene in a case of sporadic primary polycythemia. Exp. Hematol., 1994, 2 2 : 447-453. 23. SOKOL L., L U H O V Y M., G U A N Y., P R C H A L J.F., SEMENZA G.L., P R C H A L J.T. - Primary familial polycythemia : a frameshift mutation in the erythropoietin receptor gene and increased sensitivity of erythroid progenitors to erythropoietin. Blood, 1995, 8 6 : 15-22. 24. T A Y L O R P.C., D O L A N G., Ng J.P., PAUL B., COLLIN R., REILL Y J. T. -Efficacy of recombinant interferon alpha in polycythaemia vera : a study of 17 patients and an analysis of published data. Br. J. Haematol., 1996, 9 2 : 55-59. 25. TULLIEZ M., G A L A C T E R O S F. - Polyglobulies. In L'h~matologie de B. DREYFUS, M~decine-Sciences Flammarion Ed., 1992, 681-702, 26. V A L L A D., C A S A D E V A L L N., HUISSE M.G., TULLIEZ M., GRANDE J.D., MULLER 0., BINDA T., V A R E T B., RUEFF B., B E N H A M O U J . P , - E t i o l o g y of portal vein thrombosis in adults. A prospective evaluation of primary myeloproliferative disorders. Gastroenterology, 1988, 9 4 : 1063-1069. 27, ZITTOUN J., ZITTOUN R., M A R Q U E T J. - The three transcobalamins in myeloproliferative disorders and acute leukemia. Br. d. Haematol., 1975, 31 : 287-298.
Revue frangaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
RESUMI:
SUMMARY
La polyglobulie de Vaquez, polyglobulie primitive et acquise, est la consequence d'une mutation d'une cellule souche h~matopoi'~tique multipotente qui aboutit ~ une proliferation clonale predominant sur la lign~e ~rythroblastique. Le m~canisme intime reste ~ prEciser. L'existence d'une polyglobulie est ~voqu~e parfois sur des arguments cliniques, le plus souvent devant une ~l~vation des taux d'hEmoglobine et d'h~matocrite. La mesure isotopique du volume globulaire total permet d'affirmer la polyglobulie vraie et d'~carter les fausses polyglobulies (relatives ou apparentes). Le diagnostic de maladie de Vaquez repose sur des arguments n~gatifs (absence d'argument clinique ou biologique en faveur d'une polyglobulie secondaire) et sur des arguments positifs : spl~nom~galie, polynucl~ose neutrophile, hyperplaquettose, taux s~rique abaiss~ ou normal d'~rythropoi~tine, et, principalement, sur la culture des pr~curseurs ~rythroi'des et la constation de colonies ~rythroi'des spontan~es (poussant en l'absence d'adjonction d'~rythropoiG tine). Le traitement repose sur les saignEes initiales et les thErapeutiques mEylosuppressives : Hydr~a ou Vercyte, en rEservant le Phosphore 32 aux patients ~g~s. Les complications hEmorragiques et thrombotiques sont observ~es chez les patients insuffisamment trait~s ou mal surveill~s. Les complications h~matologiques sont domin~es par l'~volution vers la my~lofibrose et/ou la leuc~mie aigu~.
Polycythemia vera is defined as a primitive and acquired polycythemia. It results from the transformation of a multipotent hematopoietic stem cell which becomes predominant and generates increased number of red blood cells. The nature of the molecular defect responsible for this disease remains unknown. The onset is generally insidious and the polycythemia is often discovered on a routine blood count. Isotopic measurement of red cell mass is most often necessary to confirm that the polycythemia is real with an increased red cell mass. Polycythemia vera is diagnosed on negative data (lack of clinical of biological symptoms of secondary polycythemia) and positive arguments : splenomegaly, hyperleucocytosis, thrornbocytosis, low serum erythropoietin level and, especially, in vitro spontaneous growth of marrow erythropoietic progenitors independently of added erythropoietin. Polycythemia vera treatment is based on phlebotomy (when a rapid reduction of red cell mass is required) and on myelosuppressive agents (Hydrea or Vercyte and 3ep for elderly patients). The most common complications were bleeding and thrombosis which should be now prevented by an appropriate treatment and survey. Evolution towards myelofibrosis and~or leukemia is possible.
MOTS-CLf:S
KEY-WORDS
polyglobulie - maladie de Vaquez - Erythropoi~tine culture de progEniteurs.
polycythemia - polycythemia vera - erythropoietin growth of erythroid progenitors.
Introduction La polyglobulie vraie est d~finie par l'augmentation du volume globulaire total (mesur~ par m~thode isotopique). La polyglobulie est dite fausse ou relative lorsque, malgr~ une augmentation du nombre d'h~maties par microlitre, le volume globulaire total (VGT) est dans les limites de la normale. On distingue plusieurs vari~t~s de polyglobulies vraies. • Les polyglobulies secondaires sont la consequence d'une augmentation de I'activit~ ~rythropo'i~tique du s~rum. Cette augmentation peut ~tre appropri~e, consequence d'une hypoxie tissulaire, ou inappropri~e, le plus souvent d'origine tumorale. • Les p o l y g l o b u l i e s p r i m i t i v e s sont la consequence d'une proliferation ~rythroblastique non contr61~e par I'~rythropo'i~tine (EPO) ; cette proliferation qui Revue franqaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
touche aussi les lign~es granuleuses et m~gacaryocytaires est la consequence d'une anomalie touchant une cellule souche : - la p o l y g l o b u l i e de Vaquez est une polyglobulie primitive et acquise ; - d e s p o l y g l o b u l i e s primitives f a m i l i a l e s , h~r~ditaires, ont ~t~ rapport~es. L'~tude de ces families, tr~s rares, a permis d'identifier r~cemment plusieurs vari~t~s de mutations du g~ne codant pour le r~cepteur de I'EPO (7, 22). Les consequences de ces mutations sur la fonction du r~cepteur ne sont pas encore parfaitement ~lucid~es (23). * TIRES A PART : M. le Pr M. TULLIEZ Service d'h~matologie biologique HSpital Hen ri-Mondor 51, av. du Mal-de-Lattre-de-Tassigny 94010 CRETEIL CEDEX
article requ le 30 ma|, accept~ le 15 juillet 1997. 21
t e r m e ~ r y t h r o c y t o s e p u r e est attribu~ ~ des polyglobulies vraies ne pr~sentant ni ies crit~res cliniques et biologiques de la maladie de Vaquez, ni une quelconque 6tiologie d~celable. Le diagnostic, le pronostic, le traitement et la surveillance des polyglobulies ont fait l'objet d'une conference de consensus r/~unie ~ Paris en 1 9 9 3 (21). • Le
1. Physiopathologie de la maladie de Vaquez La maladie de Vaquez est caract&ris~e par une prolif0ration non contrOl~e de l'ensemble des lign&es my&Idides. Elle fair partie du groupe d'affections d&sign~ sous le nom de syndromes my&Ioprolif&ratifs. Elle est la consequence d'une transformation, d'une mutation d'une cellule souche h~matopo~'& tique multipotente. Cette transformation a, dans la maladie de Vaquez, deux consequences : la cellule multipotente mut~e est l'origine d'une prolif~ration clonale qui aboutit & la production de ]a quasi-totalit~ des h~maties, polynucl~aires et plaquettes ; la diff~renciation de cette cellule multipotente est anormale, la proliferation des cellules circulantes n'est pas contrOl0e et concerne principalement les h~maties. Le caract&re clona] de la maladie de Vaquez a ~t~ d0montr~ en utilisant le polymorphisme li~ ~ l'inactivation du chromosome X. Cette d~monstration a ~t~ faite initialement chez de rares patientes porteuses d'une maladie de Vaquez et h~t~rozygotes pour l'enzyme G6PD (i). Elle a ensuite ~t~ confirm~e avec les techniques de biologie mol~culaire. Alors que chez le sujet normal les pr~curseurs de ]a ]ign&e ~rythroblastique ne forment de colonies en milieu semi-solide qu'en presence d'EPO dans le milieu de culture, chez les patients porteurs d'une maladie de Vaquez, les pr&curseurs ~rythro'fdes forment des colonies sans adjonction d'EPO (19). Cette "pousse spontan~e" est interpr~t~e diff~remment dans la litt~rature ; pour certains la croissance des pr~curseurs est r~ellement ind~pendante de I'EPO ; pour d'autres il s'agit d'une hypersensibilit~ des pr~curseurs aux traces d'EPO pr& sentes dans le s~rum du milieu de culture. Cette "pousse sportrange" constitue actuellement le meilleur test pour le diagnostic de maladie de Vaquez. La nature exacte de la mutation responsable de l'affection reste myst~rieuse. Des anomalies chromosomiques sont parfois observ~es dans la maladie de Vaquez (25 % des cas). Mais il n'y a pas d'anomalie sp~cifique ; une d~l~tion du bras long du chromosome 20 est constat~e dans 10 & 15 % des cas. La r&gion d~l&t~e est ]ongue, et l'identification d'un g~ne responTABLEAU ! Reconnaltre une polyglobulie vraie devant une augmentation de l'h~matocrite
I
Hdmatocrite : 50 ~ 60 % (H) 45~55%(F)
I
~ | ~-
H~mstocrite : • 60 % (H) >55%(F)
Masse sanguine *
I
VGT ~ormal
t
VP diminu~
t
VGT limite supdrieure VP ]imite infdrleure
VP : volume plasmatJque * Exameninut[leen presence d'uneh~moconcentrat/enclir~iquementevidente.
22
VGT > 36 ml/kg (H) > 32 ml/kg (F)
VGT ; volume globulaire total
1
sable est difficile (2). Les rares cas de polyglobulie primitive famJliale li~e & une mutation ponctuelle du g~ne du r~cepteur de I'EPO responsable d'une r~ponse exag~r~e & cette hormone a fait ~voquer le possible r61e d'une anomalie du r~cepteur de I'EPO dans la gen~se de la maladie de Vaquez (20). Une telle anomalie n'a pu actuellement ~tre d~montr~e (9, 13). Des travaux r~cents ont montr~ que les pr~curseurs ~rythro'fdes de la maladie de Vaquez ~taient hypersensibles d'autres facteurs de croissance, en particulier stem cell factor et insulin growth factor (IGF-1) (5). Ces derniers travaux incitent & proposer que la maladie de Vaquez pourrait ~tre la consequence d'une anomalie acquise d'un processus de transduction d'un signal donn~ par un facteur de croissance apr~s fixation sur son r~cepteur (8).
2. Diagnostic de la maladie de Vaquez Le diagnostic de'polyglobulie est &voqu& sur des arguments cliniques ou plus souvent sur les r~sultats d'un h~mogramme demand4 & titre syst~matique. Dans un premier temps la polyglobulie doit @ire affirm&e, ce qui permet d'~carter les fausses polyglobulies (tableau I). Dans un deuxi~me temps la maladie de Vaquez doit &tre reconnue, ce qui n4cessite : - d'&liminer ]es diverses polyglobulies secondaires, - de r~unir les arguments biologiques positifs en faveur du caract~re primitif de la polyglobulie (tableau II). Si ce bilan ne retrouve aucune ~tiologie de polyglobulie secondaire et ne permet pas d'affirmer la polyglobulie primitive, la polyglobulie sera &tiquet&e "~rythrocytose pure". 1. S u s p e c t e r u n e p o l y g l o b u l i e et reconna~tre u n e p o l y g l o b u l i e v r a i e
Le diagnostic de polyglobulie est tr~s souvent ~voqu~ devant le r6sultat d'un h~mogramme demand& a titre syst&matique ou l'occasion d'une affection intercurrente. Les signes cliniques les plus fr4quemment observes sont : - une ~rythrose cutan~e pr&dominant sur les r~gions d4coureties, une &rythrose des muqueuses ; - des troubles neurologiques li4s ~ l'hyperviscosit~ : c~phal~es, vertiges, paresth~sies, signes d~ficitaires parfois transitoires. Certains signes cliniques lorsqu'ils existent, associ4s & une suspicion de polyglobulie, font d'embl&e ~voquer la maladie de Vaquez : - un prurit d~clench4 par le contact avec l'eau chaude, parfois intense et tr~s g~nant ; - une spl~nom~galie (3). Le diagnostic de polyglobulie est suspect~ sur les donn~es Crythrocytaires de l'h0mogramme, devant un taux d'h~moglobine sup~rieur ~ 17 g/dl, un h~matocrite sup~rieur & 50 % chez l'homme, un taux d'h~moglobine sup~rieur & 16 g, un h~matocrite sup~rieur & 45 % chez la femme. Ces chiffres doivent ~tre interpr~t~s en tenant compte d'~ventuelles variations du volume plasmatique. La r~alit~ de la polyglobulie est d'autant plus probable que l'h0matocrite est plus ~lev& Ainsi la probabilit~ d'existence d'une polyglobulie vraie est de 99 % pour un h~matocrite & 60 % chez l'homme, 53 % chez la femme, alors qu'elle est de 30 % pour un h~matocrite ~ 52 % chez l'homme et 47 % chez la femme (21). Affirmer la polyglobulie n~cessite donc tr~s souvent la mesure isotopique du volume globulaire total (VGT). La polyglobulie vraie est habituellement d~finie par un VGT sup~rieur 36 ml/kg chez l'homme, 32 ml/kg chez ]a femme. Ces r~sultats peuvent aussi @tre exprim~s en les comparant ~ des valeurs th~oriques pour des sujets de re@rues poids et de re@me faille ; la polyglobulie vraie est alors affirm~e devant un VGT d~passant de plus de 20 % le VGT th~orique. Si [e diagnostic de polyglobulie est habituellement ~voqu~ devant une ~l~vation des taux d'h~moglobine et d'h~matocrite, des taux normaux peuvent cacher d'authentiques polyRevue fran~aise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
TABLEAU II Reconnattre une maladie de Vaquez devant une polyglobulie vraie
=~-Spldnomdgolie Abs, d'hypoxie GB > 12 x 109/I "~"PI. > 500 x 100/I Echo, normole Abs, d'hypoxie
t
Colonies spontan~es
D Clinique Hdmogramm~ Polyglobulie vrale ~
GB Normaux
-I~ et/ou PI.normeles
Echograph|e [=.. abdeminale I ~
==
Echo. rlormale Abs. d'hypoxie
Culture de prog~niteurs
Gaz du sengi Absence de colonie ~ spontan6e
2-3 DPG PSO
eso'~
~d.e:l',Hb pour ! ' 9 ~ J
~
2-3 DPG nl b~ PS0 nl
Absence de ~ spl6nomdgalle
: Polyg!6bulie :~t
Hypoxie
Ii
~'~ art&iello
Tumeur: -foie
Im
-rein
globulies, du fait d'une augmentation du volume plasmatique responsable d'une hemodilution. Une mesure isotopique de la masse sanguine et du volume globulaire total doit donc &ire demandee dans certaines circonstances telles qu'une thrombose des veines portes ou sus-h@atiques, en presence d'une augmentation inexpliquee des polynucleaires et/ou des plaquettes associee & une splenomegalie, mais aussi devant toute thrombocytose sans etiologie evidente, ]'augmentation du chiffre des plaquettes pouvant etre la premiere manifestation d'une authentique maladie de Vaquez. Une publication recente rapporte dans une serie de 103 maladies de Vaquez, 18 patients chez qui le diagnostic a ete affirm& malgre des taux d'hemoglobine et d'hematocrite strictement normaux (11) En presence d'une augmentation du nombre d'hematies, il est souvent facile d'ecarter l'hypoth~se d'une vraie polyglobulie en tenant compte de l'ensemble des donnees de l'hemogramme et du contexte clinique. La pseudopolyglobulie microcytaire est reconnue sur les seules donnees de Fhemogramme : n o m b r e augment& d'hematies, taux d'hemoglobine et d'hematocrite normaux ou abaisses, microcytose erythrocytaire. Deux examens permettent de pr&ciser le diagnostic : ferritine serique et electrophor&se de l'hemoglobine. - Un taux eleve d'hemoglobine A2 (> 3,5 %) permet de reconna~tre une beta thalassemie heterozygote. - Des taux normaux de ferritine et d'hemoglobine A2 font evoquer une alpha thalassemie heterozygote (dent le diagnostic peut etre affirme par une etude de la synthese des cha~nes de globine dans un laboratoire specialise). - Un taux de ferritine abaisse fait suspecter une polyglobulie vraie masquee par une carence martiale. La mesure isotopique du VGT ne pourra alors affirmer la polyglobulie qu'apres correction prudente de cette carence. La polyglobulie relative, consequence d'une hemoconcentration, est souvent evidente apres analyse du contexte clinique : deshydratation severe, brfllure etendue, traitement diuretique. L'etude isotopique peut etre utile, en l'absence d'arguments cliniques pour reconna~tre une hemoconcentration avec VGT normal et VP abaisse. Cette hemoconcentration peut expliquer certaines fausses polyglobulies associees une intoxication tabagique moderee. La polyglobulie apparente traduit la coexistence d'un VGT ~ la limite superieure de la normale et d'un VP ~ la limite -
-
-
Revue fran~aise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
se-ePndaire " l
inferieure de la normale. L'augmentation de l'hematocrite reste alors moderee. II s'agit le plus souvent d'hommes obeses, hypertendus et fumeurs. F
2. Eliminer une polyglobulie secondaire
Un interrogatoire, un examen clinique soigneux et quelques examens simples permettent d'ecarter les principales affections responsables de polyglobulies secondaires.
2.1. Polyglobulie par hypoxie tissulaire Elle est le plus souvent la consequence d'une hypoxie arterielle aisement evoquee cliniquement et confirmee par la mesure des gaz du sang. Le diagnostic de polyglobulie par desaturation arterielle en oxygene est habituellement envisage Iorsque la PaO2 est inferieure & 65 m m de mercure ou Iorsque la saturation en oxygene est inferieure & 92 %. Les principales etiologies des hypoxies arterielles peuvent &tre le plus souvent depistees par l'interrogatoire et l'examen clinique : sejour proionge en haute altitude, insuffisance respiratoire secondaire une broncho-pneumopathie chronique obstructive, hypoventilation alveolaire du syndrome de Pickwick, apnee du sommeil, cardiopathie cyanog&ne congenitale avec shunt droit gauche, tabagisme intense (25). Une mutation de l'heme ou un deficit e n 2 - 3 DPG peuvent &tre responsables d'une hyperaffinite de l'hemoglobine pour l'oxyg&ne et donc d'une polyglobulie par hypoxie tissulaire sans desaturation arterielle en oxygene. La recherche de ces etiologies exceptionnelles ne sera envisagee qu'au terme d'un bilan complet negatif, c'est-&-dire ne revelant ni une des etioIogies habituelles des polyglobulies secondaires, ni les crit~res de la maladie de Vaquez. Le diagnostic pourra etre evoque devant le caractere familial de la polyglobulie et confirme par le dosage du 2-3 DPG et la mesure de la P50 (pression partielle d'oxygene pour laquelle, dans des conditions physiologiques, l'hemoglobine contenue dans les hematies est & misaturation) (25).
2.2. Polygiobulie d'origine tumorale Le cancer du rein sera recherche par l'examen clinique et l'echographie abdominale systematique. 2 % environ des cancers du rein sent accompagnes par une polyglobulie qui pout &tre revelatrice. L'examen clinique, un bilan hepatique, l'&chographie abdominale et eventuellement l'etude des marqueurs tumoraux per23
TABLEAU 111 Crit~res de diagnostic de la maladie de Vaquez 1. D~rnonstration de la polyglobulie vraie - VGT > 36 ml/kg (ou h~matocrite > 60 %) chez l'homme - VGT > 32 ml/kg (ou h~matocrite > 54 %) chez la femme 2. Critares majeurs - Spl~nom~galie - SaO~ > 92 %
- Presence de colonies ~rythro'fdes spontan~es 3. Crit&res mineurs - Leucocytes > 12.109/I - Plaquettes > 500.109/I -Taux s~rique de vitamine B12 : ~lev~ - Taux s~rique d'~rythropo'/~tine : abaiss~ mettront d'~carter l'hypoth~se d'un h~patome. Un examen neurologique soigneux suffira le plus souvent pour ~carter un exceptionnel h~mangioblastome du cervelet ; au moindre doute un scanner c~r~bral pourra ~tre demand&
3. R ~ u n i r les a r g u m e n t s en faveur de la maladie de Vaquez (tableau III) La maladie de Vaquez se d~veloppe le plus souvent apr~s 50 ans (&ge moyen de d~but 64 ans). C'est une affection peu fr~quente : 10 cas nouveaux par an et par million d'habitants.
3.1. Spl~nom~galie Pr~sente darts 70 % des cas, la spl~nom~galie constitue un argument essentiel en faveur du caract~re primitif de la polyglobulie. L'~chographie abdominale aura une double utilit~ : affirmer une spl~nom~galie cliniquement douteuse et s'assurer de l'absence de tumeur r~nale ou h~patique.
3.2. Hyperleucocytose et thrombocytose L'association ~ une polyglobulie d'une hyperleucocytose sup~rieure & 12 × 10~/I (chez un sujet non fumeur), et/ou d'une hyperplaquettose sup~rieure & 500 × 10~/l constitue un argument de grande valeur en faveur du caract~re primitif de la polyglobulie ~ condition toutefois de s'@tre assur~ de l'absence d'infection ou d'~tat inflammatoire. L'hyperleucocytose de la maladie de Vaquez traduit l'existence d'une polynucl~ose neutrophile, parfois associ~e & une discrete basophilie.
La tr~s rare constatation d'une translocation t(9;22) et/ou d'un transcrit chim6rique bcr-abl chez un patient polyglobulique permettrait d'identifier une leuc~mie my61o~'de chronique associ6e & un exc~s de production d'h6maties. Au cours de l'~volution de la maladie de Vaquez, des anomalies chromosomiques suppl6mentaires peuvent apparaitre, en particulier Iors de la transformation en leuc6mie aigu~.
3.6. Erythropoi'~tine Compte-tenu des connaissances actuelles sur la physiopathoIogie des polyglobulies primitives, ]a d~termination du taux s~rique de l'~rythropo'f~tine pourrait appara~tre comme l'examen ideal pour distinguer une polyglobulie primitive d'une polyglobulie secondaire, mais, en pratique, la valeur discriminative de cet examen appara~t tr~s modeste. Le taux d'EPO est dans la maladie de Vaquez typiquement abaiss~ mais parlois normal. II est variable dans les polyglobulies secondaires. Seul un taux tr~s ~lev~ constitue un solide ~l~ment en faveur d'une polyglobulie secondaire (4) en particulier & un cancer du rein.
3. 7. Croissance spontan~e des prog~niteurs ~rythroides en culture in vitro La croissance spontan~e (c'est-~-dire sans adjonction d'EPO) des prog6niteurs 6rythroYdes en culture in vitro constitue un stigmate biologique objectif de la polyglobulie primitive. L'augmentation du nombre de colonies 6rythro'ides observ6es, Iorsque la culture est r6alis#e en presence d'EPO, met en ~vidence la persistance d'une population normale de prog6niteurs ~rythro'fdes. La raise en 6vidence de la croissance spontan6e est nacessaire pour confirmer le diagnostic Iorsque certains critares font d6faut (14) ; elle permet agalement de reconna~tre une maladie de Vaquez devant un syndrome de Budd Chiari ou une thrombose de la veine porte (26) ; ainsi que devant une polyglobulie microcytaire hypochrome associ#e & une carence martiale. Une croissance spontan6e des pr6curseurs arythro'fdes est aussi observ6e dans certains cas de thrombocytamie essentielle. Seule la mesure isotopique du VGT permet de distinguer maladie de Vaquez et thrombocyt6mie essentielle devant une #16vation du taux des plaquettes associ#e & des taux d'h6matocrite et d'h~moglobine discratement augment6s (voire normaux).
3.3. Biopsie m~dullaire Cet examen n'est pas indispensable mais peut ~tre int~ressant pour affirmer le caract~re primitif de la polyglobulie. II peut mettre en ~vidence une hypercellularit~, de nombreux m~gacaryocytes parfois regroup~s et une diminution ou une absence d'h~mosid~rine dans les macrophages. La biopsie peut ~galement d~celer dans pros de 30 % des cas une augmentation de la r~ticuline (6).
3.4. Vitamine B 1 2 et transcobalamine Le taux s~rique de vitamine B12 est souvent augment~ dans la maladie de Vaquez comme dans les autres syndromes my~Ioprolif~ratifs. Une ~l~vation du taux des transcobalamines, particuli~rement de la transcobalamine III, est plus souvent retrouv~e (27).
3.5. Caryotype Non indispensable pour le diagnostic initial, le caryotype peut cependant fournir des informations tr~s utiles. La constatation d'une anomalie cytog~n~tique, une d~l~tion du bras long du chromosome 20, plus rarement une trisomie 8, une trisomie 9 ou une monosomie 5, constitue un argument solide en faveur du caract~re clonal de la proliferation et donc du caract~re primitif de la polyglobulie. En outre, Iorsqu'existe une hyperleucocytose associ~e, le caryotype permet de s'assurer de l'absence de translocation t(9;22) et d'~carter ainsi l'hypoth~se d'une leuc~mie mylo'ide chronique. Cette hypoth~se peut ~galement @tre ~cart~e en s'assurant de l'absence de transcrit chim~rique bcr/abl sur un pr~l~vement sanguin. 24
3. Traitement Le choix du traitement dolt tenir compte de deux objectifs : - r6duire la viscosit6 sanguine afin d'~viter les complications vasculaires, - limiter la fr6quence des modifications h~matologiques : my~lofibrose et leuc~mie aigu~.
1. Saign~es Elles permettent de r~duire tr~s rapidement le volume globulaire total et donc la viscositY, supprimant ainsi la cause principale des manifestations fonctionnelles et des complications vasculaires. Des saign~es de 300 ~ 400 ml, 2 ~ 3 fois par semaine, permettent de ramener rapidement l'h~matocrite 50 % chez l'homme et 45 % chez la femme. Chez les sujets &g6s, la perfusion d'un solut~ macromol~culaire pourra ~tre utile pour 6viter une mauvaise tol~rance li~e & la r6duction brutale du volume plasmatique. Les saign6es ne sont plus utilis~es comme traitement de fond. La carence en fer freinant l'~rythropo'i~se ne devait pas ~tre corrig6e sous peine d'inefficacit6 du traitement ; elle ~tait cependant le plus souvent assez bien tol6r6e. En revanche, un traitement prolong~ par saign6es favorisait l'augmentation de la thrombocytose ; de plus l'~volution vers la fibrose semblait appara~tre plus pr6cocement chez les patients trait6s par saign6es seules (18). Revue franqaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
Le traitement de fond repose donc sur l'utilisation de my~losuppresseurs.
2. Phosphore 3 2 Ce traitement est utilis~ depuis plus de 50 ans ; il est administr~ par voie veineuse ; une dose unique 0,1 mci/kg est habituellement suffisante pour obtenir en deux ~ trois mois une r~mission dont la dur~e d~passe 3 ans dans la moiti~ des cas (17). Cependant le risque leuc~mog~ne (10 & 15 % des patients survivant apr~s 10 ans d'~volution) a conduit & r~server ce traitement aux patients ages ou ne pouvant se plier une surveillance biologique r~guli~re. L'association P32Hydr~a permet de prolonger la dur~e de la r~mission induite par le P32 et, & long terme, de r~duire les doses totales de P32 administr~es. Mais cette association augmente la fr~quence des ~volutions leuc~miques (18 bis).
3. H y d r o x y u r ~ e (Hydr~a ®) C'est actuellement le traitement de fond le plus largement utilis~. La posologie initiale de 20 & 30 mg/kg/j est ensuite adapt~e ~ l'~volution h~matologique surveill~e par un h~mogramme mensuel. Ce traitement induit constamment une macrocytose ~rythrocytaire. La tol~rance est g~n~ralement bonne ; des retards de cicatrisation en particulier au niveau d'ulc~res de jambe peuvent cependant amener ~ renoncer ce traitement. Le rSle leuc~mog~ne ~ long terme est faible, mais non n~gligeable (10, 16).
4. P i p o b r o m a n (Vercyte ®) Ce traitement appara~t aussi efficace que l'Hydr~a. II est prescrit & la dose initiale de 1 mg/kg/j. La posologie minimum est ensuite prescrite pour maintenir le taux d'h~moglobine dans les limites de la normale. La tol~rance est bonne, hormis quelques troubles digestifs. L'effet leuc~mog~ne existe mais comme pour l'hydroxyur~e semble faible (16). L'~chec de ces traitements peut amener & utiliser le Busulfan ®, plus toxique et de maniement plus difficile. L'interf~ron alpha a ~t~ utilis~ avec succ~s, chez des sujets ~g~s de moins de 70 ans, apr~s ~chec ou intolerance des traitement par Hydr~a et Vercyte ® (24). L'interf~ron s'est ~galement r~v~l~ efficace dans certains cas de prurit rebelle (15). L'utilit~ d'une prescription d'acide ac~tylsalicylique & faible posologie antiagr~gante plaquettaire fait actuellement l'objet d'une d'~tude randomis~e.
5. T r a i t e m e n t antiagr~gant plaquettaire Afin de r~duire le risque thrombotique, certains pr~conisent d'associer au traitement my~Iosuppresseur (permettant de contr61er le chi!fre des plaquettes) un traitement antiagr~gant plaquettaire : I Aspirine ®. Les premieres tentatives, avec de fortes posologies, ont ~t~ rapidement interrompues du fait de la survenue d'h~morragies digestives. II est maintenant d~montr~ que de faibles posologies (50 100 mg) d'Aspirine ® ont la m~me efficacit~ antithrombotique que de fortes posologies sans en avoir la toxicit~ gastro-intestinale. De plus un exc~s de production de thromboxane A2 a ~t~ d~montr~ au niveau des plaquettes des patients porteurs d'une maladie de Vaquez (12). Cette hyperproduction est corrigeable par de faibles posologies d'Aspirine (50 mg par jour). La prescription d'Aspirine ® & faible posologie (50 mg par jour) appara~t donc raisonnable en sachant que ce traitement doit @ire interrompu en presence de signes h~morragiques.
4. Evolution, complications En l'absence de traitement, le pronostic de la polyglobulie primitive est tr~s sombre avec une survie inf~rieure & 2 ans et une mortalit~ principalement li~e aux thromboses. En Revue franqaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296
revanche, correctement trait~e, la survie moyenne est d'environ 15 ans. La survie & 5 ans est sup~rieure & 80 % et probablement peu diff~rente de celle de la population g~n~rale compte-tenu de l'age de ces patients. Les thromboses et les h~morragies sont les complications principales de la polyglobulie mal contrSl~e. Les thromboses sont favoris~es par l'hyperviscosit~. Elles sont plus fr~quentes chez les patients 8g~s de plus de 70 ans ou pr~sentant d'autres facteurs de risque vasculaire ainsi que chez les patients trait~s par saign~es seules. Ces thromboses peuvent ~tre art~rielles ou veineuses ; elles peuvent toucher tous les territoires. Les h~morragies sont favoris~es par les anomalies fonctionneUes plaquettaires et l'hyperviscosit~ sanguine. Des douleurs abdominales sont fr~quentes, elles peuvent ~tre r~v~latrices d'un ulc~re gastrique ou duodenal qui est observ~ au cours de l'~volution chez environ 10 % des patients. Les complications h~matologiques font actuellement toute la gravit~ de la maladie de Vaquez. Elles sont habituellement tardives. L'~volution vers une insuffisance m~dullaire avec my~Iofibrose s'observe dans 25 & 30 % des cas. Le diagnostic est suspect~ dans un premier temps devant la diminution des besoins th~rapeutiques, la r~apparition d'une spl~nom~galie, puis l'installation d'une an~mie avec d~formation des h~maties (h~maties en larmes) associ~e & une ~rythroblastose. La biopsie m~dullaire confirme le diagnostic mettant en ~vidence une my~Iofibrose ou plus tardivement une ost~omy~Ioscl~rose. La survie moyenne apr~s installation de la fibrose d~passe rarement trois ans et la mort survient dans un tableau d'insuffisance cardiaque (du fait de l'hypervol~mie induite par la spl~nom~galie) avec complications infectieuses ou h~morragiques li~es ~ l'insuffisance m~dullaire. L'~volution vers une leuc~mie aigu~ s'observe dans 10 & 15 % des cas. Annonc~e par l'installation d'une pancytop~nie plus ou moins s~v~re, elle est affirm~e par le my~Iogramme ou parfois la biopsie m~dullaire Iorsque la leuc~mie aigu~ est associ~e & une my~Iofibrose. II s'agit le plus souvent de leuc~mies aigu~s my~Io'ides (my~Ioblastiques, my~Iomonocytaires ou monoblastiques). Certaines proliferations leuc~miques impliquent plusieurs lign~es avec presence de pr~curseurs des lign~es plaquettaires et ~rythro'ides ; elles sont parfois assocites & une my~Iofibrose. Les leuc~mies aigu~s lymphoblastiques sont exceptionnelles. Le pronostic de ces leuc~mies aigu~s est tr~s sombre. Les chimioth~rapies n'entra~nent que rarement une r~mission qui est souvent incompl~te et toujours de courte dur~e.
Conclusion La maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive acquise est un syndrome my~loprolif~ratif rare mais souvent ~voqu~ sur des donn~es cliniques et biologiques simples. Son diagnostic repose sur un faisceau d'arguments permettant d'~carter les principales polyglobulies secondaires et d'~voquer la proliferation m~dullaire. L'utilisation de th~rapeutiques my~losuppressives impose des crit~res diagnostiques tr~s rigoureux. Lorsque manquent les crit~res principaux du diagnostic, celui-ci repose sur la mise en ~vidence, par culture de prog~niteurs, de colonies ~rythro'ides ind~pendantes de l'~rythropo'i~tine. Les accidents thrombotiques frequents autrefois, parfois r~v~lao teurs de la maladie, sont devenus rares chez les patients trait~s par my~losuppresseurs et acceptant une surveillance r~guli~re. Si l'~volution vers une my~lofibrose ou une leuc~mie aigu~ pouvait ~tre observ~e autrefois sous traitemerit par saign~es seules, le rSle leuc~mog~ne du P32 mais aussi de l'Hydr~a et du Vercyte ® est indiscutable, invitant ~ poursuivre les recherches th~rapeutiques. 25
1. A D A M S O N J.W., FIALKOW P.J., M U R P H Y S., P R C H A L J.F, S T E I N M A N L. - Polycythemia vera ; stem cell and probable clonal origin of the disease. N. Engl. J. Med., 1976, 2 9 5 : 913916. 2. A S I M A T O P O U L O S F.A,, WHITE N., C A C H E V A E., GREEN A.R. - Molecular analysis of chromosome 20 deletions associated with myeloproliferative disorders and myeloproli/erative syndromes. Blood, 1994, 8 4 : 3086-3094. 3. BEUTLER E., L I C H T M A N M.A., COLLER B.S., KIPPS T.J. Polycythemia vera. In : Williams Hematology, Mc Graw Hill Ed., New-York, 1995, 324-330. 4. C A S A D E V A L L N., LACOMBE C., V A R E T B. -Erythroid cultures and erythropoietin assay. Clinical and diagnostic value. Nouv, Rev. Fr. Hematol., 1990, ,:32 : 77-81. 5. CORREA P.M., ESKINAZI D., A X E L R A D A. -Circulating erythroid progenitors in polycythemia vera are hypersensitive to insulin like growth factor-1 in vitro : studies in an improved serum free medium. Blood, 1994, 8 3 : 99-112. 6. ELLIS J. T., P E T E R S O N P., CELLER S.A., R A P P A P O R T H. Studies of the bone marrow in polycythemia vera and the evolution of myelofibrosis and second hematologic malignancies. Semin. Hematol., 1986, 2;9 : 144-155. 7. E M M A N U E L P.D, E A V E S C., B R O U D Y V.C., P A P A Y A N N O P O U L O U T., MOORE M.M., D ' A N D R E A A.D., P R C H A L J.F., E A V E S A.C., P R C H A L J.F. -Familial and congenital polycythemia in three unrelated families. Blood, 1992, 7 9 : 30193030. 8. GREEN A.R. - Pathogenesis of polycythaemia vera. Lancet, 1996, ,:747 : 844-845. 9. H E S S G., ROSE P., GAMM H., PAPADILERIS S., HUBER C., SELIGER B . - Molecular analysis of the erythropoietin receptor system in patients with polycythaemia vera. Br. J. Haematol., 1994, 8 8 : 794-802. 10. K A P L A N M.E., M A C K K., GOLDBERG J.D. et al. - Longterm management of polycythemia vera with hydroxyurea: a progress report. Semin. Hematol., 1986, 2 3 : 167-171 11. L A M Y T., DEVILLERS A., B E R N A R D M., MOISAN A., GRULOIS I., DRENOU B., AMIOT L., FAUCHET R., LE PRISE P.Y. -Inapparent polycythemia vera : an unrecognized diagnosis. Am. d. Med., 1997, 1 0 2 : 14-20. 12. LANDOLFI R., CIABATTONI G., PATRIGNANI P., CAST E L L A N A M.A.L., POGLIANI E., BIZZI B., P A T R O N O C. Increased thromboxane biosynthesis in patients with polycythemia vera : evidence for aspirin - suppressible platelet activation in vivo. Blood, 1992, 8 0 : 1965-1971. 13. LE COUEDIC J . - P . , MITJAVILA M.T., VILLEVAL J.L., FEGER F., GOBERT S., M A Y E U X P., CASADEVALL, VAINCHENKER W , - Missense mutation of the erythropoietin receptor is a rare event in human erythroid malignancies. Blood, 1996, 8 7 : 1502-1511. 14. LEMOINE F., N A J M A N A., BAILLOU C., S T A C H O W I A K J., BOFFA G., A E G E R T E R Ph., D O U A Y L., L A P O R T E J.P., GORIN N . C . , D U H A M E L G. - A prospective study of the value
26
of bone marrow erythroid progenitor cultures in polycythemia. Blood, 1986, 6 8 : 996-1002. 15. MULLER E.W., DE W O L F J. T.M., EGGER R., WIJERMANS P.N., HUIGGENS P.C., HALIE M.R., VALLENGA E. - Long term treatment with Interferon a2b for severe pruritus in patients with polycythaemia vera. Br. J. Haematol., 1995, 8 9 : 313-318. 16. N A J E A N Y. - Traitement des polyglobulies par Hydroxyurge ou Pipobroman. Presse M~d., 1992, 21 : 1753-1757. 17, N A J E A N Y., RAIN J.D., TOUBERT M,E. - Traitement des polyglobulies primitives par 32P avec ou sans traitement par hydroxyur~e. Presse M~d,, 1993, 2 2 : 1951-1956. 18. N A J E A N Y., D R E S C H C., RAIN J.D. - The very long term course of polycythaemia : a complement to the previously published data of the polycythemia vera study group. Br. J. Haematol., 1994, 8 6 : 2 3 3 - 2 3 5 . 18 his. N A J E A N Y., R A I N J.D. - Treatment of polycythemia vera : use of 32P alone or in combination with maintenance therapy using hydroxyurea in 461 patients greater than 65 years of age. Blood, 1997, 8 9 : 2319-2327. 19. PRCHAL J.F., A X E L R A D A.A. - B o n e marrow responses in polycythemia vera. N. Engl. J. Med., 1974, 2 9 0 : 1382. 20. P R C H A L J.T. - Primary polycythemias. Cur, Opinion Hematol., 1995, 2 : 146-152. 21. SOCIE, TE FRAN(~AISE D'HE, MATOLOGIE E T COLLE, GE DES HEMATOLOGISTES FRANC~AIS - Conference de consens u s : diagnostic, pronostic, traitement et surveillance d e s polyglobulies. Rev. M6d., 1993, 1 9 : 563-572. 22. SOKOL L., P R C H A L J.F., D'ANDREA A., RADO T.A., P R C H A L J . T . - Mutation in the negative regulatory element of the erythropoietin receptor gene in a case of sporadic primary polycythemia. Exp. Hematol., 1994, 2 2 : 447-453. 23. SOKOL L., L U H O V Y M., G U A N Y., P R C H A L J.F., SEMENZA G.L., P R C H A L J.T. - Primary familial polycythemia : a frameshift mutation in the erythropoietin receptor gene and increased sensitivity of erythroid progenitors to erythropoietin. Blood, 1995, 8 6 : 15-22. 24. T A Y L O R P.C., D O L A N G., Ng J.P., PAUL B., COLLIN R., REILL Y J. T. -Efficacy of recombinant interferon alpha in polycythaemia vera : a study of 17 patients and an analysis of published data. Br. J. Haematol., 1996, 9 2 : 55-59. 25. TULLIEZ M., G A L A C T E R O S F. - Polyglobulies. In L'h~matologie de B. DREYFUS, M~decine-Sciences Flammarion Ed., 1992, 681-702, 26. V A L L A D., C A S A D E V A L L N., HUISSE M.G., TULLIEZ M., GRANDE J.D., MULLER 0., BINDA T., V A R E T B., RUEFF B., B E N H A M O U J . P , - E t i o l o g y of portal vein thrombosis in adults. A prospective evaluation of primary myeloproliferative disorders. Gastroenterology, 1988, 9 4 : 1063-1069. 27, ZITTOUN J., ZITTOUN R., M A R Q U E T J. - The three transcobalamins in myeloproliferative disorders and acute leukemia. Br. d. Haematol., 1975, 31 : 287-298.
Revue frangaise des laboratoires, octobre 1997, N ° 296