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Stratégies thérapeutiques dans le rhumatisme psoriasique
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ARTICLE IN PRESS Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Stratégies thérapeutiques dans le rhumatisme psoriasique夽 Julien Schemoul a , Cécile Poulain a , Pascal Claudepierre a,∗,b a b
Service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, boulevard du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France EA 7379, Epiderm E, université Paris Est Créteil, 94010 Créteil, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 14 septembre 2017 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Rhumatisme psoriasique Spondyloarthrite Biomédicament
r é s u m é La prise en charge thérapeutique du rhumatisme psoriasique a connu de nombreuses évolutions ces dernières années comme en témoignent les mises à jour récentes des recommandations internationales du GRAPPA et de l’EULAR. Cette évolution dans les stratégies de prise en charge du rhumatisme psoriasique tient compte des études récentes qui mettent en avant l’importance d’une prise en charge précoce et du contrôle rapproché de l’activité de la maladie. Ces nouvelles données nous imposent de repenser le concept de prise en charge du rhumatisme psoriasique. Cette mise au point développe ces concepts récents, expose et analyse les nouvelles classes médicamenteuses dont les cliniciens disposent depuis peu, et tente, lorsque cela est possible, de définir la place des unes par rapport aux autres, en tenant compte du phénotype de l’atteinte rhumatologique et des atteintes extra-articulaires éventuellement associées. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. © 2017 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ
1. Introduction Le rhumatisme psoriasique (RP) est un rhumatisme inflammatoire de la famille des spondyloarthrites pour lequel les avancés thérapeutiques récentes sont nombreuses avec une mise à jour récente des recommandations internationales de l’EULAR [1] et du GRAPPA [2]. Les données des études prospectives américaine [3] irlandaise [4], espagnole [5] et suédoise [6] ont souligné l’importance des comorbidités notamment cardiovasculaires chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et l’intérêt d’une prise en charge rapide avec un objectif de type « treat to target » (T2T) à l’instar de ce qui est connu dans la polyarthrite rhumatoïde. Parallèlement, un des enjeux des nouvelles stratégies thérapeutiques est de trouver quelle sera la place à accorder aux nouveaux traitements du RP que sont le sécukinumab, l’ustékinumab et l’aprémilast qui utilisent de nouveaux modes d’action : anticorps anti-IL17A, anticorps anti-IL12/23 et inhibiteur de la phosphodiesterase 4 (iPDE4) respectivement. Nous verrons dans un premier temps les nouveaux concepts de prise en charge du RP dans ses formes articulaires périphériques essentiellement, puis nous ferons un tour d’horizon des médicaments et approches non médicamenteuses disponibles pour
le RP, avant de conclure sur la stratégie globale de prise en charge du RP. 2. Les nouveaux concepts de prise en charge du RP 2.1. La prise en charge précoce La prise en charge précoce fait partie des nouveaux concepts de prise en charge du RP. Le pronostic du RP est dépendant de la rapidité de sa prise en charge initiale [7,8], car un retard de traitement de seulement 6 mois aggrave le pronostic fonctionnel et structural de la maladie [9,10]. Ainsi, les médecins de premiers recours (donc souvent les médecins généralistes) et les dermatologues ont un rôle important dans cette prise en charge puisque de leur capacité à dépister une atteinte rhumatologique chez les patients ayant un psoriasis découle la précocité de prise en charge spécifique par le rhumatologue et donc le pronostic de la maladie. Ainsi, il est important pour le rhumatologue de collaborer au mieux avec ces spécialistes ; des questionnaires sont proposés, et encore en cours de validation pour aider au dépistage fiable et à l’aiguillage des patients vers le rhumatologue [11]. 2.2. L’approche « Treat To Target » (T2T)
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2017.11.001. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Claudepierre).
L’approche T2T a été évaluée de fac¸on dédiée par l’étude TICOPA [12]. Cette étude, basée sur l’étude TICORA dans la polyarthrite rhumatoïde a inclus 206 patients ayant un RP répondant aux critères de CASPAR avec des symptômes évoluant depuis moins de deux ans et
https://doi.org/10.1016/j.rhum.2017.09.013 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. 1169-8330/© 2017 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ
REVRHU-4907; No. of Pages 8
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naïfs de traitements de fond. La randomisation a porté sur le mode de suivi et la prise en charge sur 48 semaines, avec dans le bras T2T une visite toutes les 4 semaines avec intensification du traitement suivant un schéma préétabli tant que l’état de Minimal Disease Activity (MDA) [13] n’était pas obtenu puis maintenu, tandis que dans le bras prise en charge « classique » le suivi se faisait lors d’une visite généralement au moins trimestrielle auprès du rhumatologue traitant qui décidait seul des modalités de traitement. À la semaine 48, le pourcentage de répondeurs ACR20, critère principal, était de 62 % dans le groupe T2T versus 44 % (p = 0,019) dans le groupe « prise en charge classique » [14]. Les différences étaient encore plus nettes avec des critères de réponse plus stringents : 51 % des patients remplissaient les critères ACR50 à S48 dans le groupe T2T versus 25 % dans le groupe « contrôle classique » (p = 0,0004), ces pourcentages passant respectivement de 38 et 20,5 pour l’ACR70 (p = 0,0026). Les résultats structuraux étaient plus en retrait, n’atteignant pas la significativité statistique, mais sur des populations ayant une très faible progression radiographique. Cette étude a donc bien illustré l’intérêt, au moins à un an et pour obtenir le contrôle clinicobiologique de la maladie, de cette stratégie de contrôle étroit avec un objectif thérapeutique exigeant fixé dès la mise sous traitement. 2.3. Les comorbidités et la nécessité d’une prise en charge globale En dehors des pathologies associées de la sphère de la spondyloarthrite, certaines comorbidités ont été montrées comme étant indépendamment associées au RP, en particulier les affections cardiovasculaires ou le syndrome dysmétabolique [15], mais aussi les comorbidités associées au psoriasis cutané telles que : l’obésité [16] le diabète [16,17], la stéatose hépatique [18] et la dépression [16]. Le clinicien doit être conscient de l’association de ces comorbidités au RP, et il doit intégrer leur prise en charge dans une approche multidisciplinaire. 3. Thérapeutiques médicamenteuses 3.1. Les traitements symptomatiques 3.1.1. Antalgiques et AINS En l’absence de contre-indication les AINS sont généralement le traitement de première intention du RP du fait de leur action rapide sur les symptômes. Ils peuvent parfois être suffisants pour contrôler les symptômes de la maladie. Cependant, leur efficacité doit être rapide et leur utilisation en monothérapie ne peut dépasser 3 mois chez des patients présentant une forme active définie ainsi : patients atteints d’arthrite, et en particulier chez ceux présentant de nombreuses synovites, une atteinte structurale, un syndrome inflammatoire biologique ou des manifestations extraarticulaires cliniquement significatives. Dans ce cas, un csDMARD doit être instauré rapidement comme nous le verrons plus loin [1]. Les AINS doivent être utilisés à dose minimale efficace pour diminuer le risque de survenue d’effets secondaires [19,20]. Tous peuvent être utilisés mais deux d’entre eux pourraient avoir une place particulière : le naproxène, car il s’accompagne d’un risque cardiovasculaire inférieur à celui des autres AINS, et les coxibs qui provoquent moins de complications digestives hautes graves [20]. Lorsque les symptômes prédominent très nettement la nuit et au réveil, il est pertinent de recourir à une forme d’action longue ou à libération prolongée. La grande variabilité interindividuelle de sensibilité à ces molécules doit amener le médecin à changer plusieurs fois d’AINS en cas d’échec. 3.1.2. Infiltrations de dérivés cortisoniques Les infiltrations de dérivés cortisoniques peuvent être un traitement ponctuel d’une ou quelques arthrites ou de certaines enthésites persistantes sous AINS ou malgré un traitement de
fond bien conduit [1]. Leur nombre doit être limité pour éviter les complications liées au passage systémique des corticoïdes. La nécessité de répéter les infiltrations traduit en général l’insuffisance du traitement et la nécessité d’ajouter un traitement de fond synthétique ou biologique suivant les cas. 3.1.3. Corticothérapie per os La corticothérapie orale doit être utilisée avec prudence, à la posologie minimale efficace lorsqu’elle est nécessaire, par exemple à visée symptomatique transitoire en attendant l’efficacité d’un traitement de fond chez un patient ayant une forme très active [1]. En effet la corticothérapie expose à de nombreuses complications, d’autant plus si elle est prolongée, ainsi qu’à un éventuel rebond du psoriasis à l’arrêt, même si la réalité de cet effet reste discutée. 3.2. Les traitements de fond 3.2.1. Traitements de fond synthétiques (csDMARDS) 3.2.1.1. Le méthotrexate (MTX). Il n’existe que trois études randomisées évaluant l’efficacité du MTX contre placebo, toutes ayant retrouvé une absence de supériorité du MTX sur le placebo [21–23]. Cependant, 2 de ces études sont anciennes [21,22] et comprennent des limites méthodologiques importantes, avec notamment des effectifs très réduits : 37 patients [21], 21 patients [22]. Quant à l’étude MIPA[23], qui a inclus 221 patients, elle n’a pas montré d’amélioration significative du critère de jugement principal (réponse PsARC) chez des patients recevant jusqu’à 15 mg de MTX par semaine (39 %) comparativement au placebo (27 % ; p = 0,063). Cette étude ne peut cependant pas faire conclure définitivement à une absence d’efficacité du MTX car il existe certains biais potentiels comme la faible posologie du MTX administré (14 mg/semaine versus 20–25 mg dans la vraie vie), une durée de 8 semaines de titration du MTX et l’activité modérée de la maladie à l’inclusion diminuant la possibilité d’observer un effet franc. À l’inverse, des études non randomisées, de type « vraie vie », sont en faveur d’une efficacité symptomatique du MTX [24,25]. Il est également apparu dans le registre norvégien NOR-DMARD que le maintien thérapeutique du MTX à 2 ans était de 65 % [26]. Plus récemment encore, des données issues de TICOPA montrent qu’à 3 mois de traitement par le MTX en monothérapie, 40,8 % des patients étaient répondeurs ACR20 et 22 % avaient atteint l’état de MDA [27]. De plus le MTX a une efficacité sur le psoriasis cutané bien établie [28]. Au total, le MTX est le traitement de fond de première intention chez les patients atteints de RP avec un psoriasis cutané. Celui-ci doit être institué rapidement en cas d’atteinte articulaire multiple, de lésion radiographique, de syndrome inflammatoire biologique ou d’atteinte de type dactylite [1]. En termes de posologie maximale, il est souvent évoqué la dose de 0,3 mg/kg par semaine, sans que ceci n’ait jamais été étudié. Retenons que la posologie initiale est souvent de 15 mg/semaine, cette posologie devant être adaptée en fonction de la tolérance et de l’efficacité jusqu’à une dose maximum de 25 mg/semaine. La voie parentérale, en général sous cutanée, a une meilleure biodisponibilité et peut être préférée où succéder à la forme per os [1]. La tolérance, les précautions d’usage, la surveillance biologique de ce traitement sont les mêmes que celles bien connues dans la polyarthrite rhumatoïde. 3.2.1.2. Le léflunomide. Le léflunomide a démontré son efficacité clinique sur l’atteinte articulaire du RP grâce à l’étude TOPAS [29], randomisée contre placebo, qui montrait un taux de réponse PsARC de 58,9 % sous léflunomide contre 29,7 % sous placebo (p < 0,0001). Dans une large étude prospective de la « vraie vie » [29], 380 patients sur 440 répondaient au critère principal qui était une réponse PsARC à 24 semaines de l’introduction d’un traitement par léflunomide. Son effet sur la dermatose apparaît cependant marginal [30].
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Notons que la tolérance de ce médicament, en particulier digestive ou en termes de risque de survenue ou de déséquilibre d’une hypertension artérielle, peut être un frein à sa poursuite. 3.2.1.3. La sulfasalazine. Plusieurs études randomisées ont montré une efficacité clinique de la sulfasalazine supérieure à celle d’un placebo dans le RP articulaire périphérique [31,32]. Ainsi, la sulfasalazine est elle aussi un csDMARD indiqué dans le RP, après avoir éliminé un déficit en G6PD dans les populations à risque [1]. 3.2.1.4. La ciclosporine. La ciclosporine n’a pas été étudiée en monothérapie contre placebo. Son efficacité, bien établie dans le psoriasis lui-même, a été suggérée dans le RP par des études ouvertes [33,34] et une étude en double aveugle contre placebo en association au MTX chez des patients résistants au MTX seul [33]. Ses effets secondaires ont limité son utilisation et développement. 3.2.2. Les traitements de fond biologiques (bDMARDs) 3.2.2.1. Anti-TNF˛. Les anti-TNF␣ sont utilisés maintenant depuis le début des années 2000 dans le RP. Ils ont tous (adalimumab, certolizumab pegol, étanercept, golimumab et infliximab) une efficacité reconnue sur l’atteinte articulaire du RP (arthrites périphériques, enthésites, dactylites), sur l’inflammation biologique éventuelle, mais aussi sur une éventuelle atteinte axiale associée ainsi que sur les manifestations extra-articulaires (psoriasis, uvéites, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin — sauf pour l’étanercept dans ce dernier cas —) [35]. Ils ont de plus une action de ralentissement des dommages structuraux articulaires [36]. Tout ceci se traduit par une amélioration de la qualité de vie et de la fonction [37]. Il n’y a jamais eu d’étude comparative entre ces molécules, il n’est donc pas possible de recommander une molécule plutôt qu’une autre pour son efficacité. En revanche le choix du traitement sera discuté avec le patient prenant en prenant en compte le mode et le rythme d’administration de chaque produit mais également la présence d’atteintes extra-articulaires et certaines particularités de la vie du patient. Ainsi, l’existence d’une MICI active ou d’uvéites répétées fera préférer un anticorps monoclonal [38]. Enfin, les biosimilaires semblent avoir le même profil de tolérance et d’efficacité que les traitements de référence pour un prix inférieur [39]. Malgré leur efficacité importante, les anti-TNF␣ connaissent des échecs d’emblée chez environ 1/4 à 1/3 des patients, mais également des échecs secondaires ou échappements ; certains de ces échappements paraissent attribuables à des phénomènes d’immunisation, mais d’autres restent mal expliqués. Les dosages des anticorps anti-médicament et du taux de médicament dans le sang peuvent aider le clinicien à gérer au mieux certaines situations de réponse incomplète ou d’échappement. Cependant, il n’est pas encore établi que leur usage systématique améliore la prise en charge des patients, et le coût de cette prise en charge, comparativement à une attitude plus empirique de « rotation » de biomédicament (au sein des anti-TNF␣ ou pour une autre classe de biomédicament). 3.2.2.2. Les autres bDMARDs utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde. Une étude randomisée contre placebo portant sur l’abatacept a montré une augmentation significative du nombre de patients (42 %) versus placebo (19 % ; p = 0,022) répondant au critère ACR20 à 6 mois, chez 170 patients ayant un RP actif [40]. D’autres études sont en cours avec ce biomédicament. Les autres biomédicaments utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde, telles que le tocilizumab [41] ou le rituximab [42], n’ont fait l’objet que d’études ouvertes de petite taille ou de cas isolés et n’ont donc pas de place aujourd’hui dans le traitement du RP.
3
3.3. Les nouvelles thérapeutiques bDMARDS et petites molécules Les posologies, modes d’administration, d’administration sont exposés dans le Tableau 1.
et
fréquence
3.3.1. L’ustékinumab L’ustékinumab est un anticorps monoclonal bloquant la sousunité p40 commune à l’IL-12 et l’IL-23. La démonstration de l’efficacité clinique de l’ustékinumab dans le RP articulaire périphérique repose sur 2 études de phase 3 (Psummit 1 et 2) [43,44] (Tableau 2), aussi bien chez les patients naïfs d’anti-TNF␣ que chez ceux en échec de ce traitement. Les résultats des 2 études poolées ont de plus établi l’efficacité structurale du produit [45]. L’efficacité clinique rhumatologique porte non seulement sur les symptômes et signes articulaires mais également sur les enthésites et dactylites. Elle a été constatée aussi bien en monothérapie qu’en association au MTX. De plus, une analyse post-hoc des études de phase 3 poolées suggère fortement une activité également sur les symptômes axiaux éventuellement associés [46]. Enfin, l’efficacité nette du produit sur le psoriasis a été bien établie par plusieurs essais thérapeutiques préalables [47,48]. Le profil de tolérance a été bon, et il n’y a pas eu de complications majeures sous ustékinumab. 3.3.2. Le sécukinumab Le sécukinumab est le premier agent anti-IL17 disponible dans le RP articulaire périphérique mais également dans la SA. Il agit en tant qu’anticorps monoclonal anti-IL-17A. Son développement clinique l’a tout d’abord imposé comme un traitement très efficace du psoriasis [49]. La démonstration de l’efficacité clinique du sécukinumab dans le RP articulaire périphérique repose sur les études FUTURE 1 et 2 [50,51] (Tableau 1), chez les patients naïfs d’antiTNF␣ et chez les patients ayant déjà rec¸u des anti-TNF␣ par le passé. Le critère de jugement principal était là encore l’amélioration du critère ACR20 à la 24eme semaine. Une réponse structurale a également été observée chez ces patients. La tolérance s’est avérée tout à fait satisfaisante même si l’on note une augmentation des infections candidosiques muqueuses bénignes régressant sous traitement oral. Sur l’ensemble des études dans la SA et le RP ont été rapportés quelques cas d’exacerbations ou d’apparition de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), affections dans lesquelles le développement de la molécule a d’ailleurs été interrompu pour inefficacité. Une revue poolant les études de développement en dermatologie et rhumatologie, rapportée à l’EULAR 2016 [52] s’avère très rassurante quant au risque de MICI de novo mais il conviendra bien sûr de bien suivre cet aspect dans l’utilisation large en pratique quotidienne. 3.3.3. Aprémilast L’aprémilast est une petite molécule de synthèse ou tsDMARDS, inhibiteur de la phosphodiesterase 4 (PDE4), qui module l’expression du TNF␣, de l’IL 17, et de l’IL10 par le biais de l’AMPc. L’efficacité de l’aprémilast a été mise en évidence dans les études PALACE 1 à [53–56] (Tableau 2), la publication de PALACE 4 étant encore attendue. L’étude PALACE 3 est la plus large d’entre elles, développée chez des patients ayant rec¸u majoritairement auparavant un ou plusieurs csDMARDs (76 %) voire des biomédicaments (22 %), en association (65 %) ou non (35 %) à un autre csDMARD. Elle a confirmé l’efficacité symptomatique de l’aprémilast en montrant à la 16e semaine 39 % de répondeurs ACR20 (critère de jugement principal) avec l’aprémilast 30 mg × 2/j, et 31,3 % pour 20 mg × 2/j contre 18,9 % pour le placebo, (p < 0,05 % pour les 2 doses aprémilast versus placebo). L’étude PALACE 4, semblable à PALACE 3 chez des patients naïfs de csDMARDs, rapporte une efficacité plus modeste de l’aprémilast chez ces patients (Tableau 2) [56]. L’efficacité de l’aprémilast se maintient dans le temps, à 52 semaines le nombre
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Tableau 1 Mode d’administration et posologie des biologiques indiqués dans le rhumatisme psoriasique. DCI
Posologie
Mode d’administration
Fréquence
Etanercept Adalimumab Infliximab Golimumab Certolizumab Pegol
50 mg 25 mg 40 mg 5 mg/kg 50 mg 200 mg
sc sc sc iv sc sc
Sécukinumab
150 mg
sc
Ustékinumab
45 mg 90 mg
sc sc
1 par semaine 2 par semaine 1 toutes les 2 semaines S0, S2, S6 puis toutes les 8 semaines 1 toutes les 4 semaines S0, S2, S4 = 2 × 200 mg, puis 200 mg toutes les 2 semaines ou 200 mg × 2 toutes les 4 semaines Si psoriasis modéré à sévère ou échec préalable des anti-TNF : S0, S1, S2, S3 : 2 × 150 mg puis 150 mg toutes les 4 semaines Sinon : S0, S1, S2, S3 : 150 mg, puis 150 mg toutes les 4 semaines S0, S4 puis toutes les 12 semaines Pour les patients de moins de 100 kg S0, S4 puis toutes les 12 semaines Pour les patients de plus de 100 kg
sc : sous cutanée ; iv : intraveineuse ; po : per os ; S : semaine.
Tableau 2 Principaux résultats d’efficacité des essais thérapeutiques récents dans le rhumatisme psoriasique (RPso), randomisés contre placebo. Nom de l’étude Molécule et dosage(s) étudiés
Nombre de patients
Ancienneté du RPso à l’inclusion (années)
CRP des patients à l’inclusion (mg/L)
DAS28-CRP des patients à l’inclusion (moyenne)
Résultats du CJP (% patients ACR20) versus placebo (PCB)
Terme d’évaluation du CJP (semaines)
PALACE 1 Apremilast
150
7,5
9,5
4,8
16
PALACE 2 Aprémilast
484
7,4
NC
4,6
PALACE 3 Aprémilast
505
7,3
10,3
4,6
PALACE 4 Aprémilast
527
NC
NC
NC
Future 1 Sécukinumaba
606
NC
NC
4,9
Future 2 Sécukinumabb
397
NC
NC
4,5
Psummit 1 Ustékinumabc
615
5,10
13,7
NC
Psummit 2 Ustékinumabc
312
5,01
10,5
5,4
30 mg × 2/j : 39,8 % 20 mg × 2/j : 31,3 % PCB : 19,4 % 30 mg × 2/j : 32,1 % 20 mg × 2/j : 37,4 % PCB : 18,9 % 30 mg × 2/j : 41 % 20 mg × 2/j : 28 % PCB : 18 % 30 mg × 2/j : 32,3 % 20 mg × 2/j : 29,2 % PCB : 16,9 % 150 mg : 50 % 75 mg : 50,5 % PCB : 17,3 % 300 mg : 54 % 150 mg : 51 % 75 mg : 29 % PCB : 15% 90 mg : 49,5 % 45 mg : 42,4 % PCB : 46 % 90 g : 43,8 % 45 mg : 43,7 % PCB ; 20,8 %
16
16
16
24
24
24
24
CJP : critère de jugement principal ; PCB : placebo ; NC : non communiqué. Toutes les différences entre les molécules étudiées et le CJP sont significatives. a Les patients des groupes sécukinumab recevaient une dose initiale en IV de 10 mg/kg puis également aux semaines 2 et 4 ensuite recevaient des doses sous cutanées de 75 ou 150 mg de sécukinumab b Les patients des groupes sécukinumab recevaient une dose SC de sécukinumab de 75, 150 ou 300 mg par semaine pendant 4 semaines puis une dose par mois à la même posologie selon leur groupe. c Les patients des groupes ustékinumab recevaient une dose SC initiale de 45 ou 90 mg puis une dose à la semaine 4 puis une dose toutes les 12 semaines.
de patient atteignant le critère principal (ACR 20) est de 54,6 % (PALACE 1), de 52,6 % (PALACE 2) et de 63 % (PALACE 3) [54,55,57]. La tolérance de l’aprémilast est apparue très satisfaisante dans ces études, les effets secondaires les plus souvent rencontrés ayant été des diarrhées, des nausées, des céphalées, et des infections respiratoires hautes. Une augmentation progressive de la posologie est préconisée pour diminuer l’apparition des effets secondaires, avant tout diarrhée, sous traitement. La prescription d’aprémilast chez les patients avec des antécédents de dépression est à évaluer avec précaution car 1 % des patients (vs. 0,8 % sous placebo) ont présenté un syndrome dépressif, 0,3 % une dépression sévère, une interruption de traitement pour dépression chez 0,2 % (vs. 0 % sous placebo) des patients [58].
3.4. Les traitements en développement D’autres « petites molécules » sont en développement très prometteur, telles que le tofacitinib. Au sein des bDMARDS, le sécukinumab est le premier agent anti-IL17A disponible mais d’autres sont déjà en phase de développement avancé tels que l’ixékizumab, autre anticorps anti-IL17A dont l’efficacité et la tolérance ont été récemment rapportées [59] ou le brodalumab, anticorps anti-récepteur de l’IL17 [60] ; l’ixékizumab est déjà commercialisé en France (Taltz*) dans l’indication psoriasis. Des anticorps dirigés contre l’IL23 via sa sous unité p19, tels que le guselkumab, sont également en développement.
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3.5. Les stratégies thérapeutiques de prise en charge du RP La stratégie de prise en charge du RP est en pleine évolution depuis quelques années. Cette évolution est possible grâce d’une part à de nouveaux concepts (prise en charge précoce, treat to target, contrôle rapproché) et l’apparition de nouveaux traitements. Cela s’est traduit par l’actualisation très récente des recommandations à la fois du GRAPPA (Fig. 1) et de l’EULAR (Fig. 2) et la décision de l’actualisation à venir des recommandations de la SFR. 3.5.1. Traitement en fonction du phénotype de l’atteinte rhumatologique Dans tous les cas peuvent être proposés des traitements médicamenteux comprenant en première ligne des antiinflammatoires non stéroïdiens, éventuellement suivis ou accompagnés d’infiltrations de corticoïdes, et des traitements non médicamenteux, comme la kinésithérapie. Devant une atteinte articulaire périphérique prédominante, le traitement de première intention reste les AINS éventuellement associés aux injections locales. En cas d’échec (patient n’atteignant pas la rémission ou au moins la faible activité de la maladie) ou d’emblée devant une atteinte sévère (nombreuses synovites, présence d’un syndrome inflammatoire biologique, atteinte structurale) peuvent être proposés un csDMARD (MTX, sulfasalazine ou léflunomide). Le csDMARD de référence est le MTX, tout particulièrement quand coexiste une atteinte cutanée ou unguéale. Pour l’EULAR, en cas d’échec à 3–6 mois d’un premier csDMARD et en l’absence de facteur de mauvais pronostic (moins de 5 articulations douloureuses ou gonflées, atteinte non érosive, absence de syndrome inflammatoire biologique, absence de signe extraarticulaire notamment de dactylite), un deuxième csDMARD voire
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une association de csDMARDs peut être proposée pour une durée de 3 à 6 mois. Si la « low ou minimal disease activity » n’est pas obtenue avec ce(s)csDMARD, l’instauration d’un biomédicament doit être discutée. Exceptionnellement, devant une forme d’emblée très sévère, destructrice, le biomédicament, seul ou en association pourra être envisagé d’emblée. Comme rapporté plus haut, les bDMARDs qui ont fait la preuve de leur efficacité dans cette indication sont les anti-TNF␣, un antiIL17 et un anti-IL12/23. Le recul est moindre avec ces deux derniers types de molécules, ce qui explique qu’en règle générale le premier bDMARD sera actuellement un anti-TNF␣ [1], bien que dans les recommandations du GRAPPA ces trois molécules sont proposées de fac¸on équivalente [2]. En cas d’échec de ce premier bDMARD, se discute de passer à un deuxième anti-TNF␣ ou de changer de mécanisme d’action pour un anti-IL17 ou anti-IL12/23. L’intérêt de la bithérapie csDMARD (en particulier MTX) plus bDMARD par rapport à la monothérapie bDMARD reste débattu : certains registres tendent à démontrer l’intérêt de l’association MTX-anti-TNF␣ sur le maintien thérapeutique, alors que d’autres non. L’intérêt semble surtout exister avec l’infliximab, voire l’adalimumab, et ceci pourrait passer par une diminution de la fréquence d’immunisation (anticorps anti-TNF␣) [61,62]. En revanche il n’a pas été démontré d’amélioration plus importante des symptômes avec la bithérapie [63]. La place de l’aprémilast est moins bien définie. En France, l’HAS place l’aprémilast dans le traitement du RP actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur, en association avec un csDMARD, lorsqu’une biothérapie n’est pas envisagée. Compte tenu de l’absence d’étude sur l’effet structural de l’aprémilast, il paraît en effet préférable devant une forme érosive ou en cas de facteur
Fig. 1. Schéma de traitement pour le rhumatisme psoriasique actif par le groupe de recherche et d’évaluation des traitements du psoriasis et du rhumatisme psoriasique (GRAPPA) (d’après [2], avec l’autorisation de l’éditeur).
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Fig. 2. Recommandations EULAR 2015 de prise en charge du rhumatisme psoriasique.
de mauvais pronostic, de faire appel aux bDMARDS dont l’effet structural a été établi. Des études comparatives entre ces nouvelles molécules, ainsi que des études de stratégie thérapeutiques sont nécéssaires pour définir la stratégie thérapeutique optimale. Dans les formes à prédominance axiales, la stratégie de traitement se rapproche de celle des spondyloarthrites axiales, à la différence près qu’il faut bien entendu tenir compte de l’activité de la dermatose dans les choix thérapeutiques, et que celle-ci peut amener à aller rapidement au-delà des AINS. Comme les csDMARDs ne sont pas connus comme actifs sur les formes axiales, on recourrera plus rapidement à un bDMARD, le plus souvent un anti-TNF␣ encore aujourd’hui, puis si besoin un deuxième antiTNF ou un anti-IL17 (voire anti-IL12/23 en fonction des résultats en attente). Notons une différence entre les recommandations EULAR
et GRAPPA à ce sujet, pour l’EULAR les anti-TNF alfa sont proposés en première intention après échec des AINS, alors que pour le GRAPPA sont proposées sur la même ligne anti-TNF, anti-IL17 et anti-IL12/23. Dans les formes enthésitiques isolées, les AINS sont le traitement de première intention. Les anti-TNF␣ sont les seuls biomédicaments à avoir démontré leur efficacité au cours d’une étude randomisée dans cette indication [64]. La sulfasalazine ne semble pas être efficace dans cette indication [2]. En cas d’atteinte enthésitique non plus isolée mais associée, le sécukinumab, l’ustékinumab et l’aprémilast semblent avoir aussi un intérêt puisqu’ils ont montré une diminution significative des enthésites, en critère secondaire, dans chacune des études pivots respectives [46,65,66].
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En cas de dactylite isolée, les traitements proposés peuvent être les csDMARDs ou les infiltrations locales de corticoïdes en première intention. Même s’il n’existe pas d’étude dédiée aux dactylites rebelles avec les bDMARDs, ces traitements peuvent être envisagés dans ces situations, attitude soutenue par les critères secondaires des études pivots. Les bons résultats de l’aprémilast dans les formes avec dactylites (étude PALACE 4 non publiée) pourraient également permettre de proposer ce traitement avant d’avoir recours aux bDMARD [67]. 3.5.2. Traitement en fonction des pathologies associées 3.5.2.1. En cas d’atteinte cutanée associée. Le MTX peut être envisagé d’emblée sur les RP avec atteinte cutanée associée si celle-ci est invalidante ou étendue étant donné l’efficacité du MTX sur le psoriasis cutané. En cas d’échec du MTX peuvent être envisagés : en général un anti-TNF␣, voire l’aprémilast, les antiIL17 ou antiIL12/23. 3.5.2.2. En cas de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique associée. En cas de MICI associée, les AINS sont en général contreindiqués, ou ne peuvent pas constituer le « projet thérapeutique » du RP. Pour contrôler le RP périphérique, on aura donc souvent et rapidement recours à un csDMARD ou un bDMARD. Le csDMARD « de référence » dans les MICI est l’azathioprine, mais cette molécule ne peut être considérée à ce jour comme efficace dans le RP. Le rhumatologue se tournera donc vers : • si l’activité du RP et de la MICI est encore modérée, le MTX ou la SZP ; la SZP a une AMM dans certaines formes de MICI, mais est considérée comme d’efficacité modeste, le MTX n’a pas d’AMM dans les MICI mais un certain niveau de preuve ; • si l’activité du RP ou de la MICI est franche, vers un anti-TNF␣ ; le choix ira alors plutôt vers un anticorps monoclonal surtout si la MICI est active puisque l’étanercept n’est pas efficace dans les MICI. 3.5.2.3. En cas d’uvéites associées. Des recommandations américaines quant à l’utilisation des anti-TNF␣ dans les uvéites ont été publiées en 2014, (le golimumab et le certolizumab, ne sont pas inclus dans ces recommandations en raison du manque de recul sur ces deux traitements à ce moment-là) [68]. Les antiTNF␣ semblant le plus efficace sont l’infliximab et l’adalimumab, qui peuvent être considérés comme des traitements de seconde intention des uvéites sévères et rebelles ou des uvéites à répétition nécessitant régulièrement le recours à une corticothérapie orale. 4. Conclusion Les modalités thérapeutiques du rhumatisme psoriasique sont en constante évolution du fait d’une meilleure connaissance de l’évolution naturelle de la maladie et des avancées thérapeutiques récentes notamment dans le domaine des biomédicaments. De nouvelles études sont nécéssaires pour préciser la place de ces médicaments dans l’arsenal thérapeutique actuel. Déclaration de liens d’intérêts JS et CP déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. PC a rec¸u des honoraires de consultation d’Abbvie, Pfizer, Roche-Chugai BristolMyers Squibb, MSD, UCB, Novartis, Janssen (moins de 10 000 $ chacun), et a été investigateur pour Roche Chugai, Sanofi Aventis, Celgene, Pfizer, MSD et BMS.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Stratégies thérapeutiques dans le rhumatisme psoriasique夽 Julien Schemoul a , Cécile Poulain a , Pascal Claudepierre a,∗,b a b
Service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, boulevard du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France EA 7379, Epiderm E, université Paris Est Créteil, 94010 Créteil, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 14 septembre 2017 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Rhumatisme psoriasique Spondyloarthrite Biomédicament
r é s u m é La prise en charge thérapeutique du rhumatisme psoriasique a connu de nombreuses évolutions ces dernières années comme en témoignent les mises à jour récentes des recommandations internationales du GRAPPA et de l’EULAR. Cette évolution dans les stratégies de prise en charge du rhumatisme psoriasique tient compte des études récentes qui mettent en avant l’importance d’une prise en charge précoce et du contrôle rapproché de l’activité de la maladie. Ces nouvelles données nous imposent de repenser le concept de prise en charge du rhumatisme psoriasique. Cette mise au point développe ces concepts récents, expose et analyse les nouvelles classes médicamenteuses dont les cliniciens disposent depuis peu, et tente, lorsque cela est possible, de définir la place des unes par rapport aux autres, en tenant compte du phénotype de l’atteinte rhumatologique et des atteintes extra-articulaires éventuellement associées. ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. © 2017 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ
1. Introduction Le rhumatisme psoriasique (RP) est un rhumatisme inflammatoire de la famille des spondyloarthrites pour lequel les avancés thérapeutiques récentes sont nombreuses avec une mise à jour récente des recommandations internationales de l’EULAR [1] et du GRAPPA [2]. Les données des études prospectives américaine [3] irlandaise [4], espagnole [5] et suédoise [6] ont souligné l’importance des comorbidités notamment cardiovasculaires chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et l’intérêt d’une prise en charge rapide avec un objectif de type « treat to target » (T2T) à l’instar de ce qui est connu dans la polyarthrite rhumatoïde. Parallèlement, un des enjeux des nouvelles stratégies thérapeutiques est de trouver quelle sera la place à accorder aux nouveaux traitements du RP que sont le sécukinumab, l’ustékinumab et l’aprémilast qui utilisent de nouveaux modes d’action : anticorps anti-IL17A, anticorps anti-IL12/23 et inhibiteur de la phosphodiesterase 4 (iPDE4) respectivement. Nous verrons dans un premier temps les nouveaux concepts de prise en charge du RP dans ses formes articulaires périphériques essentiellement, puis nous ferons un tour d’horizon des médicaments et approches non médicamenteuses disponibles pour
le RP, avant de conclure sur la stratégie globale de prise en charge du RP. 2. Les nouveaux concepts de prise en charge du RP 2.1. La prise en charge précoce La prise en charge précoce fait partie des nouveaux concepts de prise en charge du RP. Le pronostic du RP est dépendant de la rapidité de sa prise en charge initiale [7,8], car un retard de traitement de seulement 6 mois aggrave le pronostic fonctionnel et structural de la maladie [9,10]. Ainsi, les médecins de premiers recours (donc souvent les médecins généralistes) et les dermatologues ont un rôle important dans cette prise en charge puisque de leur capacité à dépister une atteinte rhumatologique chez les patients ayant un psoriasis découle la précocité de prise en charge spécifique par le rhumatologue et donc le pronostic de la maladie. Ainsi, il est important pour le rhumatologue de collaborer au mieux avec ces spécialistes ; des questionnaires sont proposés, et encore en cours de validation pour aider au dépistage fiable et à l’aiguillage des patients vers le rhumatologue [11]. 2.2. L’approche « Treat To Target » (T2T)
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2017.11.001. 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Claudepierre).
L’approche T2T a été évaluée de fac¸on dédiée par l’étude TICOPA [12]. Cette étude, basée sur l’étude TICORA dans la polyarthrite rhumatoïde a inclus 206 patients ayant un RP répondant aux critères de CASPAR avec des symptômes évoluant depuis moins de deux ans et
https://doi.org/10.1016/j.rhum.2017.09.013 ´ e´ Franc¸aise de Rhumatologie. 1169-8330/© 2017 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ
REVRHU-4907; No. of Pages 8
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naïfs de traitements de fond. La randomisation a porté sur le mode de suivi et la prise en charge sur 48 semaines, avec dans le bras T2T une visite toutes les 4 semaines avec intensification du traitement suivant un schéma préétabli tant que l’état de Minimal Disease Activity (MDA) [13] n’était pas obtenu puis maintenu, tandis que dans le bras prise en charge « classique » le suivi se faisait lors d’une visite généralement au moins trimestrielle auprès du rhumatologue traitant qui décidait seul des modalités de traitement. À la semaine 48, le pourcentage de répondeurs ACR20, critère principal, était de 62 % dans le groupe T2T versus 44 % (p = 0,019) dans le groupe « prise en charge classique » [14]. Les différences étaient encore plus nettes avec des critères de réponse plus stringents : 51 % des patients remplissaient les critères ACR50 à S48 dans le groupe T2T versus 25 % dans le groupe « contrôle classique » (p = 0,0004), ces pourcentages passant respectivement de 38 et 20,5 pour l’ACR70 (p = 0,0026). Les résultats structuraux étaient plus en retrait, n’atteignant pas la significativité statistique, mais sur des populations ayant une très faible progression radiographique. Cette étude a donc bien illustré l’intérêt, au moins à un an et pour obtenir le contrôle clinicobiologique de la maladie, de cette stratégie de contrôle étroit avec un objectif thérapeutique exigeant fixé dès la mise sous traitement. 2.3. Les comorbidités et la nécessité d’une prise en charge globale En dehors des pathologies associées de la sphère de la spondyloarthrite, certaines comorbidités ont été montrées comme étant indépendamment associées au RP, en particulier les affections cardiovasculaires ou le syndrome dysmétabolique [15], mais aussi les comorbidités associées au psoriasis cutané telles que : l’obésité [16] le diabète [16,17], la stéatose hépatique [18] et la dépression [16]. Le clinicien doit être conscient de l’association de ces comorbidités au RP, et il doit intégrer leur prise en charge dans une approche multidisciplinaire. 3. Thérapeutiques médicamenteuses 3.1. Les traitements symptomatiques 3.1.1. Antalgiques et AINS En l’absence de contre-indication les AINS sont généralement le traitement de première intention du RP du fait de leur action rapide sur les symptômes. Ils peuvent parfois être suffisants pour contrôler les symptômes de la maladie. Cependant, leur efficacité doit être rapide et leur utilisation en monothérapie ne peut dépasser 3 mois chez des patients présentant une forme active définie ainsi : patients atteints d’arthrite, et en particulier chez ceux présentant de nombreuses synovites, une atteinte structurale, un syndrome inflammatoire biologique ou des manifestations extraarticulaires cliniquement significatives. Dans ce cas, un csDMARD doit être instauré rapidement comme nous le verrons plus loin [1]. Les AINS doivent être utilisés à dose minimale efficace pour diminuer le risque de survenue d’effets secondaires [19,20]. Tous peuvent être utilisés mais deux d’entre eux pourraient avoir une place particulière : le naproxène, car il s’accompagne d’un risque cardiovasculaire inférieur à celui des autres AINS, et les coxibs qui provoquent moins de complications digestives hautes graves [20]. Lorsque les symptômes prédominent très nettement la nuit et au réveil, il est pertinent de recourir à une forme d’action longue ou à libération prolongée. La grande variabilité interindividuelle de sensibilité à ces molécules doit amener le médecin à changer plusieurs fois d’AINS en cas d’échec. 3.1.2. Infiltrations de dérivés cortisoniques Les infiltrations de dérivés cortisoniques peuvent être un traitement ponctuel d’une ou quelques arthrites ou de certaines enthésites persistantes sous AINS ou malgré un traitement de
fond bien conduit [1]. Leur nombre doit être limité pour éviter les complications liées au passage systémique des corticoïdes. La nécessité de répéter les infiltrations traduit en général l’insuffisance du traitement et la nécessité d’ajouter un traitement de fond synthétique ou biologique suivant les cas. 3.1.3. Corticothérapie per os La corticothérapie orale doit être utilisée avec prudence, à la posologie minimale efficace lorsqu’elle est nécessaire, par exemple à visée symptomatique transitoire en attendant l’efficacité d’un traitement de fond chez un patient ayant une forme très active [1]. En effet la corticothérapie expose à de nombreuses complications, d’autant plus si elle est prolongée, ainsi qu’à un éventuel rebond du psoriasis à l’arrêt, même si la réalité de cet effet reste discutée. 3.2. Les traitements de fond 3.2.1. Traitements de fond synthétiques (csDMARDS) 3.2.1.1. Le méthotrexate (MTX). Il n’existe que trois études randomisées évaluant l’efficacité du MTX contre placebo, toutes ayant retrouvé une absence de supériorité du MTX sur le placebo [21–23]. Cependant, 2 de ces études sont anciennes [21,22] et comprennent des limites méthodologiques importantes, avec notamment des effectifs très réduits : 37 patients [21], 21 patients [22]. Quant à l’étude MIPA[23], qui a inclus 221 patients, elle n’a pas montré d’amélioration significative du critère de jugement principal (réponse PsARC) chez des patients recevant jusqu’à 15 mg de MTX par semaine (39 %) comparativement au placebo (27 % ; p = 0,063). Cette étude ne peut cependant pas faire conclure définitivement à une absence d’efficacité du MTX car il existe certains biais potentiels comme la faible posologie du MTX administré (14 mg/semaine versus 20–25 mg dans la vraie vie), une durée de 8 semaines de titration du MTX et l’activité modérée de la maladie à l’inclusion diminuant la possibilité d’observer un effet franc. À l’inverse, des études non randomisées, de type « vraie vie », sont en faveur d’une efficacité symptomatique du MTX [24,25]. Il est également apparu dans le registre norvégien NOR-DMARD que le maintien thérapeutique du MTX à 2 ans était de 65 % [26]. Plus récemment encore, des données issues de TICOPA montrent qu’à 3 mois de traitement par le MTX en monothérapie, 40,8 % des patients étaient répondeurs ACR20 et 22 % avaient atteint l’état de MDA [27]. De plus le MTX a une efficacité sur le psoriasis cutané bien établie [28]. Au total, le MTX est le traitement de fond de première intention chez les patients atteints de RP avec un psoriasis cutané. Celui-ci doit être institué rapidement en cas d’atteinte articulaire multiple, de lésion radiographique, de syndrome inflammatoire biologique ou d’atteinte de type dactylite [1]. En termes de posologie maximale, il est souvent évoqué la dose de 0,3 mg/kg par semaine, sans que ceci n’ait jamais été étudié. Retenons que la posologie initiale est souvent de 15 mg/semaine, cette posologie devant être adaptée en fonction de la tolérance et de l’efficacité jusqu’à une dose maximum de 25 mg/semaine. La voie parentérale, en général sous cutanée, a une meilleure biodisponibilité et peut être préférée où succéder à la forme per os [1]. La tolérance, les précautions d’usage, la surveillance biologique de ce traitement sont les mêmes que celles bien connues dans la polyarthrite rhumatoïde. 3.2.1.2. Le léflunomide. Le léflunomide a démontré son efficacité clinique sur l’atteinte articulaire du RP grâce à l’étude TOPAS [29], randomisée contre placebo, qui montrait un taux de réponse PsARC de 58,9 % sous léflunomide contre 29,7 % sous placebo (p < 0,0001). Dans une large étude prospective de la « vraie vie » [29], 380 patients sur 440 répondaient au critère principal qui était une réponse PsARC à 24 semaines de l’introduction d’un traitement par léflunomide. Son effet sur la dermatose apparaît cependant marginal [30].
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Notons que la tolérance de ce médicament, en particulier digestive ou en termes de risque de survenue ou de déséquilibre d’une hypertension artérielle, peut être un frein à sa poursuite. 3.2.1.3. La sulfasalazine. Plusieurs études randomisées ont montré une efficacité clinique de la sulfasalazine supérieure à celle d’un placebo dans le RP articulaire périphérique [31,32]. Ainsi, la sulfasalazine est elle aussi un csDMARD indiqué dans le RP, après avoir éliminé un déficit en G6PD dans les populations à risque [1]. 3.2.1.4. La ciclosporine. La ciclosporine n’a pas été étudiée en monothérapie contre placebo. Son efficacité, bien établie dans le psoriasis lui-même, a été suggérée dans le RP par des études ouvertes [33,34] et une étude en double aveugle contre placebo en association au MTX chez des patients résistants au MTX seul [33]. Ses effets secondaires ont limité son utilisation et développement. 3.2.2. Les traitements de fond biologiques (bDMARDs) 3.2.2.1. Anti-TNF˛. Les anti-TNF␣ sont utilisés maintenant depuis le début des années 2000 dans le RP. Ils ont tous (adalimumab, certolizumab pegol, étanercept, golimumab et infliximab) une efficacité reconnue sur l’atteinte articulaire du RP (arthrites périphériques, enthésites, dactylites), sur l’inflammation biologique éventuelle, mais aussi sur une éventuelle atteinte axiale associée ainsi que sur les manifestations extra-articulaires (psoriasis, uvéites, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin — sauf pour l’étanercept dans ce dernier cas —) [35]. Ils ont de plus une action de ralentissement des dommages structuraux articulaires [36]. Tout ceci se traduit par une amélioration de la qualité de vie et de la fonction [37]. Il n’y a jamais eu d’étude comparative entre ces molécules, il n’est donc pas possible de recommander une molécule plutôt qu’une autre pour son efficacité. En revanche le choix du traitement sera discuté avec le patient prenant en prenant en compte le mode et le rythme d’administration de chaque produit mais également la présence d’atteintes extra-articulaires et certaines particularités de la vie du patient. Ainsi, l’existence d’une MICI active ou d’uvéites répétées fera préférer un anticorps monoclonal [38]. Enfin, les biosimilaires semblent avoir le même profil de tolérance et d’efficacité que les traitements de référence pour un prix inférieur [39]. Malgré leur efficacité importante, les anti-TNF␣ connaissent des échecs d’emblée chez environ 1/4 à 1/3 des patients, mais également des échecs secondaires ou échappements ; certains de ces échappements paraissent attribuables à des phénomènes d’immunisation, mais d’autres restent mal expliqués. Les dosages des anticorps anti-médicament et du taux de médicament dans le sang peuvent aider le clinicien à gérer au mieux certaines situations de réponse incomplète ou d’échappement. Cependant, il n’est pas encore établi que leur usage systématique améliore la prise en charge des patients, et le coût de cette prise en charge, comparativement à une attitude plus empirique de « rotation » de biomédicament (au sein des anti-TNF␣ ou pour une autre classe de biomédicament). 3.2.2.2. Les autres bDMARDs utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde. Une étude randomisée contre placebo portant sur l’abatacept a montré une augmentation significative du nombre de patients (42 %) versus placebo (19 % ; p = 0,022) répondant au critère ACR20 à 6 mois, chez 170 patients ayant un RP actif [40]. D’autres études sont en cours avec ce biomédicament. Les autres biomédicaments utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde, telles que le tocilizumab [41] ou le rituximab [42], n’ont fait l’objet que d’études ouvertes de petite taille ou de cas isolés et n’ont donc pas de place aujourd’hui dans le traitement du RP.
3
3.3. Les nouvelles thérapeutiques bDMARDS et petites molécules Les posologies, modes d’administration, d’administration sont exposés dans le Tableau 1.
et
fréquence
3.3.1. L’ustékinumab L’ustékinumab est un anticorps monoclonal bloquant la sousunité p40 commune à l’IL-12 et l’IL-23. La démonstration de l’efficacité clinique de l’ustékinumab dans le RP articulaire périphérique repose sur 2 études de phase 3 (Psummit 1 et 2) [43,44] (Tableau 2), aussi bien chez les patients naïfs d’anti-TNF␣ que chez ceux en échec de ce traitement. Les résultats des 2 études poolées ont de plus établi l’efficacité structurale du produit [45]. L’efficacité clinique rhumatologique porte non seulement sur les symptômes et signes articulaires mais également sur les enthésites et dactylites. Elle a été constatée aussi bien en monothérapie qu’en association au MTX. De plus, une analyse post-hoc des études de phase 3 poolées suggère fortement une activité également sur les symptômes axiaux éventuellement associés [46]. Enfin, l’efficacité nette du produit sur le psoriasis a été bien établie par plusieurs essais thérapeutiques préalables [47,48]. Le profil de tolérance a été bon, et il n’y a pas eu de complications majeures sous ustékinumab. 3.3.2. Le sécukinumab Le sécukinumab est le premier agent anti-IL17 disponible dans le RP articulaire périphérique mais également dans la SA. Il agit en tant qu’anticorps monoclonal anti-IL-17A. Son développement clinique l’a tout d’abord imposé comme un traitement très efficace du psoriasis [49]. La démonstration de l’efficacité clinique du sécukinumab dans le RP articulaire périphérique repose sur les études FUTURE 1 et 2 [50,51] (Tableau 1), chez les patients naïfs d’antiTNF␣ et chez les patients ayant déjà rec¸u des anti-TNF␣ par le passé. Le critère de jugement principal était là encore l’amélioration du critère ACR20 à la 24eme semaine. Une réponse structurale a également été observée chez ces patients. La tolérance s’est avérée tout à fait satisfaisante même si l’on note une augmentation des infections candidosiques muqueuses bénignes régressant sous traitement oral. Sur l’ensemble des études dans la SA et le RP ont été rapportés quelques cas d’exacerbations ou d’apparition de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), affections dans lesquelles le développement de la molécule a d’ailleurs été interrompu pour inefficacité. Une revue poolant les études de développement en dermatologie et rhumatologie, rapportée à l’EULAR 2016 [52] s’avère très rassurante quant au risque de MICI de novo mais il conviendra bien sûr de bien suivre cet aspect dans l’utilisation large en pratique quotidienne. 3.3.3. Aprémilast L’aprémilast est une petite molécule de synthèse ou tsDMARDS, inhibiteur de la phosphodiesterase 4 (PDE4), qui module l’expression du TNF␣, de l’IL 17, et de l’IL10 par le biais de l’AMPc. L’efficacité de l’aprémilast a été mise en évidence dans les études PALACE 1 à [53–56] (Tableau 2), la publication de PALACE 4 étant encore attendue. L’étude PALACE 3 est la plus large d’entre elles, développée chez des patients ayant rec¸u majoritairement auparavant un ou plusieurs csDMARDs (76 %) voire des biomédicaments (22 %), en association (65 %) ou non (35 %) à un autre csDMARD. Elle a confirmé l’efficacité symptomatique de l’aprémilast en montrant à la 16e semaine 39 % de répondeurs ACR20 (critère de jugement principal) avec l’aprémilast 30 mg × 2/j, et 31,3 % pour 20 mg × 2/j contre 18,9 % pour le placebo, (p < 0,05 % pour les 2 doses aprémilast versus placebo). L’étude PALACE 4, semblable à PALACE 3 chez des patients naïfs de csDMARDs, rapporte une efficacité plus modeste de l’aprémilast chez ces patients (Tableau 2) [56]. L’efficacité de l’aprémilast se maintient dans le temps, à 52 semaines le nombre
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Tableau 1 Mode d’administration et posologie des biologiques indiqués dans le rhumatisme psoriasique. DCI
Posologie
Mode d’administration
Fréquence
Etanercept Adalimumab Infliximab Golimumab Certolizumab Pegol
50 mg 25 mg 40 mg 5 mg/kg 50 mg 200 mg
sc sc sc iv sc sc
Sécukinumab
150 mg
sc
Ustékinumab
45 mg 90 mg
sc sc
1 par semaine 2 par semaine 1 toutes les 2 semaines S0, S2, S6 puis toutes les 8 semaines 1 toutes les 4 semaines S0, S2, S4 = 2 × 200 mg, puis 200 mg toutes les 2 semaines ou 200 mg × 2 toutes les 4 semaines Si psoriasis modéré à sévère ou échec préalable des anti-TNF : S0, S1, S2, S3 : 2 × 150 mg puis 150 mg toutes les 4 semaines Sinon : S0, S1, S2, S3 : 150 mg, puis 150 mg toutes les 4 semaines S0, S4 puis toutes les 12 semaines Pour les patients de moins de 100 kg S0, S4 puis toutes les 12 semaines Pour les patients de plus de 100 kg
sc : sous cutanée ; iv : intraveineuse ; po : per os ; S : semaine.
Tableau 2 Principaux résultats d’efficacité des essais thérapeutiques récents dans le rhumatisme psoriasique (RPso), randomisés contre placebo. Nom de l’étude Molécule et dosage(s) étudiés
Nombre de patients
Ancienneté du RPso à l’inclusion (années)
CRP des patients à l’inclusion (mg/L)
DAS28-CRP des patients à l’inclusion (moyenne)
Résultats du CJP (% patients ACR20) versus placebo (PCB)
Terme d’évaluation du CJP (semaines)
PALACE 1 Apremilast
150
7,5
9,5
4,8
16
PALACE 2 Aprémilast
484
7,4
NC
4,6
PALACE 3 Aprémilast
505
7,3
10,3
4,6
PALACE 4 Aprémilast
527
NC
NC
NC
Future 1 Sécukinumaba
606
NC
NC
4,9
Future 2 Sécukinumabb
397
NC
NC
4,5
Psummit 1 Ustékinumabc
615
5,10
13,7
NC
Psummit 2 Ustékinumabc
312
5,01
10,5
5,4
30 mg × 2/j : 39,8 % 20 mg × 2/j : 31,3 % PCB : 19,4 % 30 mg × 2/j : 32,1 % 20 mg × 2/j : 37,4 % PCB : 18,9 % 30 mg × 2/j : 41 % 20 mg × 2/j : 28 % PCB : 18 % 30 mg × 2/j : 32,3 % 20 mg × 2/j : 29,2 % PCB : 16,9 % 150 mg : 50 % 75 mg : 50,5 % PCB : 17,3 % 300 mg : 54 % 150 mg : 51 % 75 mg : 29 % PCB : 15% 90 mg : 49,5 % 45 mg : 42,4 % PCB : 46 % 90 g : 43,8 % 45 mg : 43,7 % PCB ; 20,8 %
16
16
16
24
24
24
24
CJP : critère de jugement principal ; PCB : placebo ; NC : non communiqué. Toutes les différences entre les molécules étudiées et le CJP sont significatives. a Les patients des groupes sécukinumab recevaient une dose initiale en IV de 10 mg/kg puis également aux semaines 2 et 4 ensuite recevaient des doses sous cutanées de 75 ou 150 mg de sécukinumab b Les patients des groupes sécukinumab recevaient une dose SC de sécukinumab de 75, 150 ou 300 mg par semaine pendant 4 semaines puis une dose par mois à la même posologie selon leur groupe. c Les patients des groupes ustékinumab recevaient une dose SC initiale de 45 ou 90 mg puis une dose à la semaine 4 puis une dose toutes les 12 semaines.
de patient atteignant le critère principal (ACR 20) est de 54,6 % (PALACE 1), de 52,6 % (PALACE 2) et de 63 % (PALACE 3) [54,55,57]. La tolérance de l’aprémilast est apparue très satisfaisante dans ces études, les effets secondaires les plus souvent rencontrés ayant été des diarrhées, des nausées, des céphalées, et des infections respiratoires hautes. Une augmentation progressive de la posologie est préconisée pour diminuer l’apparition des effets secondaires, avant tout diarrhée, sous traitement. La prescription d’aprémilast chez les patients avec des antécédents de dépression est à évaluer avec précaution car 1 % des patients (vs. 0,8 % sous placebo) ont présenté un syndrome dépressif, 0,3 % une dépression sévère, une interruption de traitement pour dépression chez 0,2 % (vs. 0 % sous placebo) des patients [58].
3.4. Les traitements en développement D’autres « petites molécules » sont en développement très prometteur, telles que le tofacitinib. Au sein des bDMARDS, le sécukinumab est le premier agent anti-IL17A disponible mais d’autres sont déjà en phase de développement avancé tels que l’ixékizumab, autre anticorps anti-IL17A dont l’efficacité et la tolérance ont été récemment rapportées [59] ou le brodalumab, anticorps anti-récepteur de l’IL17 [60] ; l’ixékizumab est déjà commercialisé en France (Taltz*) dans l’indication psoriasis. Des anticorps dirigés contre l’IL23 via sa sous unité p19, tels que le guselkumab, sont également en développement.
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3.5. Les stratégies thérapeutiques de prise en charge du RP La stratégie de prise en charge du RP est en pleine évolution depuis quelques années. Cette évolution est possible grâce d’une part à de nouveaux concepts (prise en charge précoce, treat to target, contrôle rapproché) et l’apparition de nouveaux traitements. Cela s’est traduit par l’actualisation très récente des recommandations à la fois du GRAPPA (Fig. 1) et de l’EULAR (Fig. 2) et la décision de l’actualisation à venir des recommandations de la SFR. 3.5.1. Traitement en fonction du phénotype de l’atteinte rhumatologique Dans tous les cas peuvent être proposés des traitements médicamenteux comprenant en première ligne des antiinflammatoires non stéroïdiens, éventuellement suivis ou accompagnés d’infiltrations de corticoïdes, et des traitements non médicamenteux, comme la kinésithérapie. Devant une atteinte articulaire périphérique prédominante, le traitement de première intention reste les AINS éventuellement associés aux injections locales. En cas d’échec (patient n’atteignant pas la rémission ou au moins la faible activité de la maladie) ou d’emblée devant une atteinte sévère (nombreuses synovites, présence d’un syndrome inflammatoire biologique, atteinte structurale) peuvent être proposés un csDMARD (MTX, sulfasalazine ou léflunomide). Le csDMARD de référence est le MTX, tout particulièrement quand coexiste une atteinte cutanée ou unguéale. Pour l’EULAR, en cas d’échec à 3–6 mois d’un premier csDMARD et en l’absence de facteur de mauvais pronostic (moins de 5 articulations douloureuses ou gonflées, atteinte non érosive, absence de syndrome inflammatoire biologique, absence de signe extraarticulaire notamment de dactylite), un deuxième csDMARD voire
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une association de csDMARDs peut être proposée pour une durée de 3 à 6 mois. Si la « low ou minimal disease activity » n’est pas obtenue avec ce(s)csDMARD, l’instauration d’un biomédicament doit être discutée. Exceptionnellement, devant une forme d’emblée très sévère, destructrice, le biomédicament, seul ou en association pourra être envisagé d’emblée. Comme rapporté plus haut, les bDMARDs qui ont fait la preuve de leur efficacité dans cette indication sont les anti-TNF␣, un antiIL17 et un anti-IL12/23. Le recul est moindre avec ces deux derniers types de molécules, ce qui explique qu’en règle générale le premier bDMARD sera actuellement un anti-TNF␣ [1], bien que dans les recommandations du GRAPPA ces trois molécules sont proposées de fac¸on équivalente [2]. En cas d’échec de ce premier bDMARD, se discute de passer à un deuxième anti-TNF␣ ou de changer de mécanisme d’action pour un anti-IL17 ou anti-IL12/23. L’intérêt de la bithérapie csDMARD (en particulier MTX) plus bDMARD par rapport à la monothérapie bDMARD reste débattu : certains registres tendent à démontrer l’intérêt de l’association MTX-anti-TNF␣ sur le maintien thérapeutique, alors que d’autres non. L’intérêt semble surtout exister avec l’infliximab, voire l’adalimumab, et ceci pourrait passer par une diminution de la fréquence d’immunisation (anticorps anti-TNF␣) [61,62]. En revanche il n’a pas été démontré d’amélioration plus importante des symptômes avec la bithérapie [63]. La place de l’aprémilast est moins bien définie. En France, l’HAS place l’aprémilast dans le traitement du RP actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur, en association avec un csDMARD, lorsqu’une biothérapie n’est pas envisagée. Compte tenu de l’absence d’étude sur l’effet structural de l’aprémilast, il paraît en effet préférable devant une forme érosive ou en cas de facteur
Fig. 1. Schéma de traitement pour le rhumatisme psoriasique actif par le groupe de recherche et d’évaluation des traitements du psoriasis et du rhumatisme psoriasique (GRAPPA) (d’après [2], avec l’autorisation de l’éditeur).
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Fig. 2. Recommandations EULAR 2015 de prise en charge du rhumatisme psoriasique.
de mauvais pronostic, de faire appel aux bDMARDS dont l’effet structural a été établi. Des études comparatives entre ces nouvelles molécules, ainsi que des études de stratégie thérapeutiques sont nécéssaires pour définir la stratégie thérapeutique optimale. Dans les formes à prédominance axiales, la stratégie de traitement se rapproche de celle des spondyloarthrites axiales, à la différence près qu’il faut bien entendu tenir compte de l’activité de la dermatose dans les choix thérapeutiques, et que celle-ci peut amener à aller rapidement au-delà des AINS. Comme les csDMARDs ne sont pas connus comme actifs sur les formes axiales, on recourrera plus rapidement à un bDMARD, le plus souvent un anti-TNF␣ encore aujourd’hui, puis si besoin un deuxième antiTNF ou un anti-IL17 (voire anti-IL12/23 en fonction des résultats en attente). Notons une différence entre les recommandations EULAR
et GRAPPA à ce sujet, pour l’EULAR les anti-TNF alfa sont proposés en première intention après échec des AINS, alors que pour le GRAPPA sont proposées sur la même ligne anti-TNF, anti-IL17 et anti-IL12/23. Dans les formes enthésitiques isolées, les AINS sont le traitement de première intention. Les anti-TNF␣ sont les seuls biomédicaments à avoir démontré leur efficacité au cours d’une étude randomisée dans cette indication [64]. La sulfasalazine ne semble pas être efficace dans cette indication [2]. En cas d’atteinte enthésitique non plus isolée mais associée, le sécukinumab, l’ustékinumab et l’aprémilast semblent avoir aussi un intérêt puisqu’ils ont montré une diminution significative des enthésites, en critère secondaire, dans chacune des études pivots respectives [46,65,66].
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En cas de dactylite isolée, les traitements proposés peuvent être les csDMARDs ou les infiltrations locales de corticoïdes en première intention. Même s’il n’existe pas d’étude dédiée aux dactylites rebelles avec les bDMARDs, ces traitements peuvent être envisagés dans ces situations, attitude soutenue par les critères secondaires des études pivots. Les bons résultats de l’aprémilast dans les formes avec dactylites (étude PALACE 4 non publiée) pourraient également permettre de proposer ce traitement avant d’avoir recours aux bDMARD [67]. 3.5.2. Traitement en fonction des pathologies associées 3.5.2.1. En cas d’atteinte cutanée associée. Le MTX peut être envisagé d’emblée sur les RP avec atteinte cutanée associée si celle-ci est invalidante ou étendue étant donné l’efficacité du MTX sur le psoriasis cutané. En cas d’échec du MTX peuvent être envisagés : en général un anti-TNF␣, voire l’aprémilast, les antiIL17 ou antiIL12/23. 3.5.2.2. En cas de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique associée. En cas de MICI associée, les AINS sont en général contreindiqués, ou ne peuvent pas constituer le « projet thérapeutique » du RP. Pour contrôler le RP périphérique, on aura donc souvent et rapidement recours à un csDMARD ou un bDMARD. Le csDMARD « de référence » dans les MICI est l’azathioprine, mais cette molécule ne peut être considérée à ce jour comme efficace dans le RP. Le rhumatologue se tournera donc vers : • si l’activité du RP et de la MICI est encore modérée, le MTX ou la SZP ; la SZP a une AMM dans certaines formes de MICI, mais est considérée comme d’efficacité modeste, le MTX n’a pas d’AMM dans les MICI mais un certain niveau de preuve ; • si l’activité du RP ou de la MICI est franche, vers un anti-TNF␣ ; le choix ira alors plutôt vers un anticorps monoclonal surtout si la MICI est active puisque l’étanercept n’est pas efficace dans les MICI. 3.5.2.3. En cas d’uvéites associées. Des recommandations américaines quant à l’utilisation des anti-TNF␣ dans les uvéites ont été publiées en 2014, (le golimumab et le certolizumab, ne sont pas inclus dans ces recommandations en raison du manque de recul sur ces deux traitements à ce moment-là) [68]. Les antiTNF␣ semblant le plus efficace sont l’infliximab et l’adalimumab, qui peuvent être considérés comme des traitements de seconde intention des uvéites sévères et rebelles ou des uvéites à répétition nécessitant régulièrement le recours à une corticothérapie orale. 4. Conclusion Les modalités thérapeutiques du rhumatisme psoriasique sont en constante évolution du fait d’une meilleure connaissance de l’évolution naturelle de la maladie et des avancées thérapeutiques récentes notamment dans le domaine des biomédicaments. De nouvelles études sont nécéssaires pour préciser la place de ces médicaments dans l’arsenal thérapeutique actuel. Déclaration de liens d’intérêts JS et CP déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. PC a rec¸u des honoraires de consultation d’Abbvie, Pfizer, Roche-Chugai BristolMyers Squibb, MSD, UCB, Novartis, Janssen (moins de 10 000 $ chacun), et a été investigateur pour Roche Chugai, Sanofi Aventis, Celgene, Pfizer, MSD et BMS.
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