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La maladie de Castleman, une cause rare d’amylose AA : à propos de 53 cas séronégatifs, incluant la revue de la littérature et 2 cas français
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75e Congrès franc¸ais de médecine interne – Brest, 14, 15 et 16 juin 2017 / La Revue de médecine interne 38S (2017) A49–A109
M doivent être considérés de la même fac¸on que ceux d’isotype G, dans la discussion diagnostique et thérapeutique, en particulier en l’absence d’anticoagulant circulant. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.052 CO035
Intérêt de la biopsie cutanée en peu saine dans le diagnostic des amyloses étude prospective de 26 patients dans un centre de référence
cutanée abdominale, il convient de biopsier en premier les glandes salivaires accessoires et le cas échéant d’aller biopsier l’organe qui semble atteint (reins et tube digestif notamment). Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Rubinow. Ann Intern Med 1978;88(6):781. [2] Ding-Dar. Am J Dermatopathol 1988. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.053 CO036
La maladie de Castleman, une cause rare d’amylose AA : à propos de 53 cas séronégatifs, incluant la revue de la littérature et 2 cas franc¸ais
A. Lecadet 1 , C. Bachmeyer 1 , D. Buob 2 , A. Cez 3 , J.J. Boffa 3 , L. Mesnard 4 , K. Stankovic 1 , G. Urbanski 5 , G. Grateau 1 , S. Georgin-Lavialle 1,∗ 1 Médecine interne et centre national de référence des amyloses inflammatoires, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 2 Anatomie pathologique, hôpital Tenon, Paris, France 3 Service de néphrologie et dialyse, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 4 Service de néphrologie, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 5 Médecine interne et maladies vasculaires, CHU d’Angers, Angers, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Georgin-Lavialle)
A. Fayand 1 , J.E. Kahn 2 , J.J. Boffa 3 , A. Cez 3 , D. Buob 4 , G. Grateau 1 , S. Georgin-Lavialle 1,∗ 1 Médecine interne et centre national de référence des amyloses inflammatoires, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 2 Médecine interne, hôpital Foch, 40, rue Worth, Suresnes, France 3 Service de néphrologie et dialyse, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 4 Anatomie pathologique, hôpital Tenon, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Georgin-Lavialle)
Introduction Des travaux publiés en 1978 et en 1998 [1,2] ont montré que les biopsies cutanées étaient rentables pour le diagnostic positif des amyloses y compris des biopsies en peau saine avec selon les séries de 55 à 97 % de positivité. Ces études concernaient essentiellement des formes d’amylose AL. La biopsie cutanée au punch est un examen simple, peu invasif, réalisable rapidement au lit du malade, peu coûteux et responsable de peu d’effets indésirables notamment peu de saignements. L’objectif de cette étude était de tester la valeur diagnostique de la biopsie cutanée pour les amyloses dans une population comportant des amyloses AA et AL et voir si elle pourrait remplacer la biopsie d’un autre organe comme les glandes salivaires accessoires ou la biopsie rénale. Patients et méthodes Une étude prospective a été réalisée sur une année à l’hôpital Tenon, centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire en médecine interne et en néphrologie. Tous les patients inclus étaient des adultes avec un diagnostic histologique d’amylose prouvé sur un organe. Ils avaient tous signé un consentement et avaient en parallèle une biopsie d’un autre organe (glandes salivaires ou rein ou tube digestif). La biopsie cutanée était faite en peau saine sur l’abdomen inférieur, après examen dermatologique par un dermatologue expert des amyloses. Un point de suture était réalisé après chaque biopsie. Résultats Vingt-six patients ont été identifiés (sex-ratio = 1), L’âge médian à l’inclusion dans l’étude était de 68 ans (30–89). L’atteinte rénale était constante. Il s’agissait d’amyloses systémique (n = 22) ou localisées (n = 4) à la vessie, à la langue, au tube digestif et aux poumons. Parmi les patients avec amylose systémique, les variétés d’amylose étaient : AA (n = 12) ; AL (n = 9), non typée (n = 5). Seules 4 biopsies cutanées étaient positives (présence d’amylose) dans 2 formes AL et 2 formes AA. Aucune amylose localisée n’avait de biopsie cutanée positive. À l’inverse, 13 biopsies des glandes salivaires étaient positives. Conclusion La rentabilité de la biopsie cutanée au punch en peau saine pour le diagnostic positif d’amylose était faible (15 %) par rapport à celle de la biopsie des glandes salivaires accessoires (50 %). Cet examen ne nous semble pas être utile au diagnostic positif, mais pourrait être utile lorsqu’il est positif pour le suivi sous traitement (par exemple biothérapie dans les amyloses AA ou chimiothérapie dans les amyloses AL). En France chez des praticiens non formés aux techniques plus spécialisées comme l’aspiration de graisse sous-
Introduction La maladie de Castleman est une maladie lymphoproliférative inflammatoire bénigne. Deux formes de maladie de Castleman s’opposent : une forme localisée (UCD), le plus souvent abdominale ou thoracique, d’évolution en règle favorable après exérèse chirurgicale ; et une forme systémique (MCD) de pronostic plus réservé. Bien que classiquement associée à une infection par le VIH et par le HHV8, on observe d’authentiques maladies de Castleman séronégatives dont la cause demeure inconnue. La conception physiopathologique actuelle propose un rôle central de deux médiateurs inflammatoires : l’interleukine 6 (IL-6) et le vascular endothelial growth factor (VEGF). Ce caractère inflammatoire en fait une cause classique bien qu’exceptionnelle d’amylose AA. Nous rapportons ici deux cas franc¸ais d’amyloses AA associées à des maladies de Castleman séronégatives, puis nous effectuons une revue de littérature. Patients et méthodes Les cas rapportés ici étaient issus de deux services franciliens de médecine interne, colligés grâce au centre national de référence franc¸ais de l’amylose AA. Les caractéristiques des patients étaient recueillies par retour aux dossiers médicaux. Nous avons recherché dans les bases de données PubMed et Web of Science tous les cas de maladie de Castleman associée à une amylose AA en utilisant les mots clés suivants : Castleman disease, giant lymph node hyperplasia, amyloidosis, kidney diseases, nephrotic syndrome. Étaient exclus les cas associés au VIH et/ou au HHV8. Résultats La littérature regroupe 43 articles rapportant 51 patients atteints de maladie de Castleman séronégative associée à une amylose AA. Deux patients franc¸ais, un homme et une femme, ont été ajoutés à ces cas de littérature. Dans 61,5 % des cas (n = 32) la maladie de Castleman était diagnostiquée suite à la découverte de l’amylose AA, chez des patients de 41 ans en moyenne (extrêmes : 17–70) avec une CRP élevée. Des symptômes et/ou un syndrome inflammatoire au long cours évoluaient depuis alors en moyenne 5 ans. Soixante-trois pour cent (n = 32) étaient des UCD, dont la majorité (69 %) étaient de localisation thoracique. Vingt-sept pour cent (n = 19) des MCD. Le type histologique était le plus souvent lympho-plasmocytaire (37 patients). Les organes les plus fréquemment atteints par l’amylose étaient le rein, le tube digestif et le foie chez respectivement 78 % (n = 39), 32 % (n = 16) et 26 % (n = 13) des patients. Cinq patients avaient une atteinte cardiaque et 2 une atteinte neurologique périphérique. Dans 21 % des cas l’atteinte rénale évoluait vers une insuffisance rénale terminale. Une exérèse
75e Congrès franc¸ais de médecine interne – Brest, 14, 15 et 16 juin 2017 / La Revue de médecine interne 38S (2017) A49–A109
carcinologique était proposée pour la plupart des UCD permettant la rémission dans 77 % des cas (n = 20/26 patients opérés). Dans les MCD la corticothérapie était le traitement le plus employé avec une efficacité dans seulement 28 % des cas (n = 5/18 traités). Le traitement par anticorps monoclonal anti-récepteur à l’IL6 a été utilisé chez 6 patients, avec une rémission chez 5 d’entre eux et un arrêt de la progression chez le dernier. La mortalité était de 17 % (5 UCD et 4 MCD). Parmi les sujets décédés 3 présentaient une amylose digestive, dont 2 étaient décédé d’hémorragie digestive, et 2 avaient une amylose cardiaque. Conclusion Bien qu’il s’agisse d’une entité rare il faut savoir évoquer une maladie de Castleman devant une amylose AA sans cause évidente : en effet, près de deux tiers des patients de cette étude se présentaient de cette manière. Les formes localisées constituent une cause d’amylose qui peut être guérie par une prise en charge chirurgicale seule. À l’inverse la prise en charge des formes multicentriques est plus difficile avec une efficacité inconstante des corticoïdes ou des immunosuppresseurs. Un traitement prometteur dans cette indication semble être un anticorps monoclonal anti-récepteur de l’IL6, le tocilizumab. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.054
Médecine interne et recherche translationnelle CO037
Signature et conséquences des anomalies de méthylation de l’ADN au cours du syndrome sec de Gougerot–Sjögren A. Charras 1 , C. Le Dantec 1 , O.D. Konsta 2 , C. Bagacean 3 , J.O. Pers 1 , E.K. Kapsogeorgou 2 , A. Tzioufas 2 , A. Bordron 1 , Y. Renaudineau 3,∗ 1 Inserm U1227 lymphocytes b et auto-immunité, université de Brest, Brest, France 2 Department of pathophysiology, université d’Athènes, Athènes, Grèce 3 Laboratoire d’immunologie et immunothérapie, hôpital Morvan, CHRU de Brest, Brest cedex, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Renaudineau) Introduction Le processus physiopathologique du syndrome sec de Gougerot–Sjögren (SGS), également décrit comme épithélite auto-immune, est incomplètement élucidé et comporte une forte composante épigénétique [1]. En effet, tant au niveau des cellules épithéliales que des lymphocytes B des malades, d’importantes perturbations du processus de méthylation de l’ADN sont observées. Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle ces modifications pourraient contribuer au développement de la maladie et aider à définir de nouveaux outils pour une médecine de précision. Patients et méthodes À partir des glandes salivaires mineures de patients SGS, nous avons réalisé une étude histologique (Ac anti5meCyt, Ac anti-SSB/La) ainsi qu’une mise en culture des cellules épithéliales pour une étude de type epigenome-wide association study (EWAS) sur la puce « human methylation 450k » d’Illumina avant confirmation par séquenc¸age après traitement par le bisulfite de sodium. Ensuite, les différentes hypothèses formulées ont été testées sur la lignée cellulaire human salivary gland (HSG) traitée avec des doses croissantes de l’inhibiteur de la méthylation de l’ADN, le 5-Aza-2 -deoxycytidine. Résultats L’analyse des motifs CpG différentiellement méthylés (MDM) entre les témoins et les malades a permis de révéler, d’une
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part, une sur-représentation des MDM au niveau de plusieurs autoantigènes dont SSB/La et ICA1. Ces modifications s’accompagnent d’une sur-expression des auto-antigènes ainsi que de la production d’auto-anticorps anti-SSB/La par les patients. De fac¸on intéressante il a également été observé que ce processus était spécifique puisqu’il ne touchait pas tous les auto-antigènes dont SSA/Ro52/TRIM21 et SSA/Ro60/TROVE2 dont l’expression est également dérégulée dans le SGS. Par ailleurs, il est apparu qu’un enrichissement des MDM appartenant à différents partenaires de la voie calcique en charge du flux salivaire était présent. Enfin, pour les gènes différentiellement méthylés, on note un lien avec la voie interféron ainsi qu’un enrichissement de plusieurs facteurs de risques associés au SGS. Conclusion Nos travaux basés sur l’analyse des MDM par une étude de type EWAS révèlent un rôle central des processus épigénétique au cours du SGS. De plus, ce processus est réversible ce qui ouvre d’importantes perspectives thérapeutiques et permet d’expliquer qu’une dépletion lymphocytaire B par traitement antiCD20 est capable de restaurer la méthylation de l’ADN dans les glandes salivaires et par conséquent de restaurer le flux salivaire chez les patients [2,3]. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Renaudineau Y, Ballestar E, Epigenetics. DNA methylation signatures in Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol 2016;12(10):565–6. [2] Thabet Y, Le Dantec C, Ghedira I, Devauchelle V, Cornec D, Pers JO, et al. Epigenetic dysregulation in salivary glands from patients with primary Sjögren’s syndrome may be ascribed to infiltrating B cells. J Autoimmun 2013;41:175–81. [3] Jousse-Joulin S, Devauchelle-Pensec V, Morvan J, Guias B, Pennec Y, Pers JO, et al. Ultrasound assessment of salivary glands in patients with primary Sjögren’s syndrome treated with rituximab: quantitative and Doppler waveform analysis. Biologics 2007;1(3):311–9. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.055 CO038
Les anticorps anti-agalsidase inhibent l’enzymothérapie substitutive et sont associés à une maladie rénale plus sévère W. Mauhin 1,∗ , O. Lidove 2 , C. Caillaud 3 , F. Lamari 4 , E. Hachulla 5 , C. Douillard 6 , A. Masseau 7 , B. Dussol 8 , C. Lavigne 9 , E. Noel 10 , V. Leguy-Seguin 11 , O. Benveniste 1 , Groupe collaboratif FFABRY 1 Médecine interne et immunologie clinique, 1, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France 2 Médecine interne-rhumatologie, hôpital de la Croix-Saint-Simon, Paris, France 3 Laboratoire de génétique et biochimie métabolique, hôpital Necker, Paris, France 4 Laboratoire de biochimie métabolique, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France 5 Médecine interne, CHU de Lille, Lille, France 6 Endocrinologie, CHU de Lille, Lille, France 7 Médecine interne, CHU de Nantes, Nantes, France 8 Néphrologie, CHU de Conception, Marseille, France 9 Médecine interne et maladies vasculaires, CHU d’Angers, Angers, France 10 Médecine interne, CHUde Strasbourg, Strasbourg, France 11 Médecine interne et immunologie clinique, CHU de Dijon, Dijon, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (W. Mauhin) Introduction La maladie de Fabry est une maladie génétique liée à l’X à l’origine d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase
75e Congrès franc¸ais de médecine interne – Brest, 14, 15 et 16 juin 2017 / La Revue de médecine interne 38S (2017) A49–A109
M doivent être considérés de la même fac¸on que ceux d’isotype G, dans la discussion diagnostique et thérapeutique, en particulier en l’absence d’anticoagulant circulant. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.052 CO035
Intérêt de la biopsie cutanée en peu saine dans le diagnostic des amyloses étude prospective de 26 patients dans un centre de référence
cutanée abdominale, il convient de biopsier en premier les glandes salivaires accessoires et le cas échéant d’aller biopsier l’organe qui semble atteint (reins et tube digestif notamment). Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Rubinow. Ann Intern Med 1978;88(6):781. [2] Ding-Dar. Am J Dermatopathol 1988. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.053 CO036
La maladie de Castleman, une cause rare d’amylose AA : à propos de 53 cas séronégatifs, incluant la revue de la littérature et 2 cas franc¸ais
A. Lecadet 1 , C. Bachmeyer 1 , D. Buob 2 , A. Cez 3 , J.J. Boffa 3 , L. Mesnard 4 , K. Stankovic 1 , G. Urbanski 5 , G. Grateau 1 , S. Georgin-Lavialle 1,∗ 1 Médecine interne et centre national de référence des amyloses inflammatoires, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 2 Anatomie pathologique, hôpital Tenon, Paris, France 3 Service de néphrologie et dialyse, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 4 Service de néphrologie, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 5 Médecine interne et maladies vasculaires, CHU d’Angers, Angers, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Georgin-Lavialle)
A. Fayand 1 , J.E. Kahn 2 , J.J. Boffa 3 , A. Cez 3 , D. Buob 4 , G. Grateau 1 , S. Georgin-Lavialle 1,∗ 1 Médecine interne et centre national de référence des amyloses inflammatoires, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 2 Médecine interne, hôpital Foch, 40, rue Worth, Suresnes, France 3 Service de néphrologie et dialyse, hôpital Tenon, AP–HP, Paris, France 4 Anatomie pathologique, hôpital Tenon, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Georgin-Lavialle)
Introduction Des travaux publiés en 1978 et en 1998 [1,2] ont montré que les biopsies cutanées étaient rentables pour le diagnostic positif des amyloses y compris des biopsies en peau saine avec selon les séries de 55 à 97 % de positivité. Ces études concernaient essentiellement des formes d’amylose AL. La biopsie cutanée au punch est un examen simple, peu invasif, réalisable rapidement au lit du malade, peu coûteux et responsable de peu d’effets indésirables notamment peu de saignements. L’objectif de cette étude était de tester la valeur diagnostique de la biopsie cutanée pour les amyloses dans une population comportant des amyloses AA et AL et voir si elle pourrait remplacer la biopsie d’un autre organe comme les glandes salivaires accessoires ou la biopsie rénale. Patients et méthodes Une étude prospective a été réalisée sur une année à l’hôpital Tenon, centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire en médecine interne et en néphrologie. Tous les patients inclus étaient des adultes avec un diagnostic histologique d’amylose prouvé sur un organe. Ils avaient tous signé un consentement et avaient en parallèle une biopsie d’un autre organe (glandes salivaires ou rein ou tube digestif). La biopsie cutanée était faite en peau saine sur l’abdomen inférieur, après examen dermatologique par un dermatologue expert des amyloses. Un point de suture était réalisé après chaque biopsie. Résultats Vingt-six patients ont été identifiés (sex-ratio = 1), L’âge médian à l’inclusion dans l’étude était de 68 ans (30–89). L’atteinte rénale était constante. Il s’agissait d’amyloses systémique (n = 22) ou localisées (n = 4) à la vessie, à la langue, au tube digestif et aux poumons. Parmi les patients avec amylose systémique, les variétés d’amylose étaient : AA (n = 12) ; AL (n = 9), non typée (n = 5). Seules 4 biopsies cutanées étaient positives (présence d’amylose) dans 2 formes AL et 2 formes AA. Aucune amylose localisée n’avait de biopsie cutanée positive. À l’inverse, 13 biopsies des glandes salivaires étaient positives. Conclusion La rentabilité de la biopsie cutanée au punch en peau saine pour le diagnostic positif d’amylose était faible (15 %) par rapport à celle de la biopsie des glandes salivaires accessoires (50 %). Cet examen ne nous semble pas être utile au diagnostic positif, mais pourrait être utile lorsqu’il est positif pour le suivi sous traitement (par exemple biothérapie dans les amyloses AA ou chimiothérapie dans les amyloses AL). En France chez des praticiens non formés aux techniques plus spécialisées comme l’aspiration de graisse sous-
Introduction La maladie de Castleman est une maladie lymphoproliférative inflammatoire bénigne. Deux formes de maladie de Castleman s’opposent : une forme localisée (UCD), le plus souvent abdominale ou thoracique, d’évolution en règle favorable après exérèse chirurgicale ; et une forme systémique (MCD) de pronostic plus réservé. Bien que classiquement associée à une infection par le VIH et par le HHV8, on observe d’authentiques maladies de Castleman séronégatives dont la cause demeure inconnue. La conception physiopathologique actuelle propose un rôle central de deux médiateurs inflammatoires : l’interleukine 6 (IL-6) et le vascular endothelial growth factor (VEGF). Ce caractère inflammatoire en fait une cause classique bien qu’exceptionnelle d’amylose AA. Nous rapportons ici deux cas franc¸ais d’amyloses AA associées à des maladies de Castleman séronégatives, puis nous effectuons une revue de littérature. Patients et méthodes Les cas rapportés ici étaient issus de deux services franciliens de médecine interne, colligés grâce au centre national de référence franc¸ais de l’amylose AA. Les caractéristiques des patients étaient recueillies par retour aux dossiers médicaux. Nous avons recherché dans les bases de données PubMed et Web of Science tous les cas de maladie de Castleman associée à une amylose AA en utilisant les mots clés suivants : Castleman disease, giant lymph node hyperplasia, amyloidosis, kidney diseases, nephrotic syndrome. Étaient exclus les cas associés au VIH et/ou au HHV8. Résultats La littérature regroupe 43 articles rapportant 51 patients atteints de maladie de Castleman séronégative associée à une amylose AA. Deux patients franc¸ais, un homme et une femme, ont été ajoutés à ces cas de littérature. Dans 61,5 % des cas (n = 32) la maladie de Castleman était diagnostiquée suite à la découverte de l’amylose AA, chez des patients de 41 ans en moyenne (extrêmes : 17–70) avec une CRP élevée. Des symptômes et/ou un syndrome inflammatoire au long cours évoluaient depuis alors en moyenne 5 ans. Soixante-trois pour cent (n = 32) étaient des UCD, dont la majorité (69 %) étaient de localisation thoracique. Vingt-sept pour cent (n = 19) des MCD. Le type histologique était le plus souvent lympho-plasmocytaire (37 patients). Les organes les plus fréquemment atteints par l’amylose étaient le rein, le tube digestif et le foie chez respectivement 78 % (n = 39), 32 % (n = 16) et 26 % (n = 13) des patients. Cinq patients avaient une atteinte cardiaque et 2 une atteinte neurologique périphérique. Dans 21 % des cas l’atteinte rénale évoluait vers une insuffisance rénale terminale. Une exérèse
75e Congrès franc¸ais de médecine interne – Brest, 14, 15 et 16 juin 2017 / La Revue de médecine interne 38S (2017) A49–A109
carcinologique était proposée pour la plupart des UCD permettant la rémission dans 77 % des cas (n = 20/26 patients opérés). Dans les MCD la corticothérapie était le traitement le plus employé avec une efficacité dans seulement 28 % des cas (n = 5/18 traités). Le traitement par anticorps monoclonal anti-récepteur à l’IL6 a été utilisé chez 6 patients, avec une rémission chez 5 d’entre eux et un arrêt de la progression chez le dernier. La mortalité était de 17 % (5 UCD et 4 MCD). Parmi les sujets décédés 3 présentaient une amylose digestive, dont 2 étaient décédé d’hémorragie digestive, et 2 avaient une amylose cardiaque. Conclusion Bien qu’il s’agisse d’une entité rare il faut savoir évoquer une maladie de Castleman devant une amylose AA sans cause évidente : en effet, près de deux tiers des patients de cette étude se présentaient de cette manière. Les formes localisées constituent une cause d’amylose qui peut être guérie par une prise en charge chirurgicale seule. À l’inverse la prise en charge des formes multicentriques est plus difficile avec une efficacité inconstante des corticoïdes ou des immunosuppresseurs. Un traitement prometteur dans cette indication semble être un anticorps monoclonal anti-récepteur de l’IL6, le tocilizumab. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.054
Médecine interne et recherche translationnelle CO037
Signature et conséquences des anomalies de méthylation de l’ADN au cours du syndrome sec de Gougerot–Sjögren A. Charras 1 , C. Le Dantec 1 , O.D. Konsta 2 , C. Bagacean 3 , J.O. Pers 1 , E.K. Kapsogeorgou 2 , A. Tzioufas 2 , A. Bordron 1 , Y. Renaudineau 3,∗ 1 Inserm U1227 lymphocytes b et auto-immunité, université de Brest, Brest, France 2 Department of pathophysiology, université d’Athènes, Athènes, Grèce 3 Laboratoire d’immunologie et immunothérapie, hôpital Morvan, CHRU de Brest, Brest cedex, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Renaudineau) Introduction Le processus physiopathologique du syndrome sec de Gougerot–Sjögren (SGS), également décrit comme épithélite auto-immune, est incomplètement élucidé et comporte une forte composante épigénétique [1]. En effet, tant au niveau des cellules épithéliales que des lymphocytes B des malades, d’importantes perturbations du processus de méthylation de l’ADN sont observées. Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle ces modifications pourraient contribuer au développement de la maladie et aider à définir de nouveaux outils pour une médecine de précision. Patients et méthodes À partir des glandes salivaires mineures de patients SGS, nous avons réalisé une étude histologique (Ac anti5meCyt, Ac anti-SSB/La) ainsi qu’une mise en culture des cellules épithéliales pour une étude de type epigenome-wide association study (EWAS) sur la puce « human methylation 450k » d’Illumina avant confirmation par séquenc¸age après traitement par le bisulfite de sodium. Ensuite, les différentes hypothèses formulées ont été testées sur la lignée cellulaire human salivary gland (HSG) traitée avec des doses croissantes de l’inhibiteur de la méthylation de l’ADN, le 5-Aza-2 -deoxycytidine. Résultats L’analyse des motifs CpG différentiellement méthylés (MDM) entre les témoins et les malades a permis de révéler, d’une
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part, une sur-représentation des MDM au niveau de plusieurs autoantigènes dont SSB/La et ICA1. Ces modifications s’accompagnent d’une sur-expression des auto-antigènes ainsi que de la production d’auto-anticorps anti-SSB/La par les patients. De fac¸on intéressante il a également été observé que ce processus était spécifique puisqu’il ne touchait pas tous les auto-antigènes dont SSA/Ro52/TRIM21 et SSA/Ro60/TROVE2 dont l’expression est également dérégulée dans le SGS. Par ailleurs, il est apparu qu’un enrichissement des MDM appartenant à différents partenaires de la voie calcique en charge du flux salivaire était présent. Enfin, pour les gènes différentiellement méthylés, on note un lien avec la voie interféron ainsi qu’un enrichissement de plusieurs facteurs de risques associés au SGS. Conclusion Nos travaux basés sur l’analyse des MDM par une étude de type EWAS révèlent un rôle central des processus épigénétique au cours du SGS. De plus, ce processus est réversible ce qui ouvre d’importantes perspectives thérapeutiques et permet d’expliquer qu’une dépletion lymphocytaire B par traitement antiCD20 est capable de restaurer la méthylation de l’ADN dans les glandes salivaires et par conséquent de restaurer le flux salivaire chez les patients [2,3]. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Renaudineau Y, Ballestar E, Epigenetics. DNA methylation signatures in Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol 2016;12(10):565–6. [2] Thabet Y, Le Dantec C, Ghedira I, Devauchelle V, Cornec D, Pers JO, et al. Epigenetic dysregulation in salivary glands from patients with primary Sjögren’s syndrome may be ascribed to infiltrating B cells. J Autoimmun 2013;41:175–81. [3] Jousse-Joulin S, Devauchelle-Pensec V, Morvan J, Guias B, Pennec Y, Pers JO, et al. Ultrasound assessment of salivary glands in patients with primary Sjögren’s syndrome treated with rituximab: quantitative and Doppler waveform analysis. Biologics 2007;1(3):311–9. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.03.055 CO038
Les anticorps anti-agalsidase inhibent l’enzymothérapie substitutive et sont associés à une maladie rénale plus sévère W. Mauhin 1,∗ , O. Lidove 2 , C. Caillaud 3 , F. Lamari 4 , E. Hachulla 5 , C. Douillard 6 , A. Masseau 7 , B. Dussol 8 , C. Lavigne 9 , E. Noel 10 , V. Leguy-Seguin 11 , O. Benveniste 1 , Groupe collaboratif FFABRY 1 Médecine interne et immunologie clinique, 1, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France 2 Médecine interne-rhumatologie, hôpital de la Croix-Saint-Simon, Paris, France 3 Laboratoire de génétique et biochimie métabolique, hôpital Necker, Paris, France 4 Laboratoire de biochimie métabolique, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France 5 Médecine interne, CHU de Lille, Lille, France 6 Endocrinologie, CHU de Lille, Lille, France 7 Médecine interne, CHU de Nantes, Nantes, France 8 Néphrologie, CHU de Conception, Marseille, France 9 Médecine interne et maladies vasculaires, CHU d’Angers, Angers, France 10 Médecine interne, CHUde Strasbourg, Strasbourg, France 11 Médecine interne et immunologie clinique, CHU de Dijon, Dijon, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (W. Mauhin) Introduction La maladie de Fabry est une maladie génétique liée à l’X à l’origine d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase